Az emberi elhízás genetikai tényezői

Cambridge-i Egyetem, Cambridge-i Orvosi Kutató Intézet és Klinikai Biokémiai Tanszék, Cambridge, Egyesült Királyság

Cambridge-i Egyetem, Cambridge-i Orvosi Kutató Intézet és Klinikai Biokémiai Tanszék, Cambridge, Egyesült Királyság

Háttér

Az elhízás gyakoriságának közelmúltbeli növekedését a világ számos részén egyértelműen a környezeti tényezőknek való kitettség szekuláris változásai indokolják, ideértve az energiasűrűségű ételek fokozott rendelkezésre állását és alacsonyabb költségeit, valamint a fizikai aktivitás csökkenését a munka és a szabadidő során ( 1, 2).

Ennek az „elhízási járványnak” a bekövetkezési sebessége elterjedt tévhithez vezetett, miszerint az öröklődő tényezők jelentéktelen szerepet játszanak annak meghatározásában, hogy melyik ember válik elhízottvá. Valójában a zsírosság mértéke (más néven zsírbetegség) az emberi tulajdonságok közül a legörökölhetőbb (3). A családok, az örökbefogadottak, az ikrek és a legerőteljesebben az örökbefogadott ikrek (4, 5) többszörös vizsgálata megerősítette, hogy az öröklődő tényezők valószínűleg felelősek a testtömeg-index (az általánosan használt zsírosság mértéke) (3, 6-8). Ezek az öröklődő tényezők valószínűleg többszörösek, és valószínűleg a potenciális mechanizmusok teljes skáláján keresztül működnek, ideértve az energiafogyasztást, az energiafelhasználást és a tápanyagok zsír és sovány szövet közötti felosztását. Paradox módon fennáll annak a veszélye, hogy az ilyen örökletes hatások a testsúlyra kisebbek lesznek, amikor először kezdjük el megérteni a testtömeg szabályozásában részt vevő molekulákat és a genetikai variáció mikéntjét. bennük befolyásolhatja az emberi elhízást.

Miért kell keresni az emberi elhízás génjeit?

Az elhízás génjeinek felfedezése kétségtelenül egészségügyi előnyökhöz vezet. Ezek legalább háromféleképpen jönnek létre. Először is, egyes genetikai elhízási szindrómák nagyon súlyosak, fiatal korban jelentkeznek, és más fejlődési és klinikai megnyilvánulásokkal társulnak (9). Ezeknek a szindrómáknak a mögöttes genetikai hibájának ismerete nagyban segíti a genetikai tanácsadást. Amint azt a rekombináns leptin veleszületett leptinhiányban rejlő drámai előnyei szemléltetik (10), ezek a felfedezések a hatékony terápia mechanizmuson alapuló formáinak kifejlesztéséhez is vezethetnek ezekhez a nem gyakori rendellenességekhez. Másodszor, a genetikai vizsgálatok elősegíthetik az emberi energiamérleget szabályozó új molekuláris utak feltárását, és ezáltal tisztázhatják az ilyen utak jelentőségét, mint a farmakológiai beavatkozás célpontjai az elhízás gyakoribb formáiban (11, 12). Harmadszor, lehetséges, hogy az elhízásra hajlamosító közös genetikai variánsok felismerésével különböző mechanizmusok révén képesek vagyunk az elhízott személyeket olyan alcsoportokba sorolni, amelyeknek különösen előnyös reakciói lehetnek adott étrendre és/vagy testmozgási rendszerekre, gyógyszerekre vagy műtétekre.

Milyen előrelépést értünk el?

Monogén elhízás

A poligén hozzájárulása az elhízáshoz

Tekintettel az általános populáció elhízásra gyakorolt kétségtelen környezeti hatásaira, az adipozitást befolyásoló sokféle molekuláris mechanizmusra és az elhízás ismeretlen genetikai felépítésére, nem meglepő, hogy az elhízás általános formáira való hajlamot befolyásoló gének azonosításában lassabban haladtunk. Egyelőre nem világos, hogy a közönséges elhízás genetikai felépítése jobban megfelel-e a „közös variáns – közös betegség” modellnek, amelyben néhány viszonylag gyakori polimorfizmus szerény, de széles körű hatást gyakorol a kockázatra, vagy a „többszörös ritka variáns - gyakori betegség” modell, ahol több különböző ritka allél áll a genetikai érzékenység hátterében (17).

A jövőbeli fejlődés

Az emberi elhízás genetikájának tanulmányozása továbbra is számos módon elősegíti a tudományos megértést és elősegíti a klinikai fejlődést.

A genetika továbbra is új ismereteket nyújt az energiaegyensúly normál fiziológiájával kapcsolatban. Az emlősök energiamérlegének szabályozásával kapcsolatos ismeretek közelmúltbeli robbanását nagyrészt a rágcsálók és az emberek genetikája hajtotta (33). Valószínű, hogy az ok-okozati genetikai hibák további felfedezése emberekben és kísérleti állatokban továbbra is a testtömeg-kontroll útvonalának más molekuláris elemeit emeli ki. Így a genetika továbbra is megtanít bennünket arra, hogy az energiaegyensúlyt szabályozó normál rendszerek hogyan vannak bekötve és hogyan működnek.

A genetika egyre inkább elősegíti a gyógyszerfejlesztést és a gyógyszerek célzottabbá tételét az egyes betegek számára. A genetikán keresztül az energia homeosztázisban részt vevő molekulák azonnal terápiás célpontokká válnak, amelyek farmakológiai manipulációja hasznos lehet az elhízás kezelésében. Ily módon a genetika továbbra is terápiás célokat fog biztosítani a gyógyszeripar számára, és elősegíti új vegyületek kifejlesztését az elhízás kezelésére. A genetika segíthet az egyes betegek kábítószer-használatának, az úgynevezett „farmakogenomikának” az irányításában is, mivel a specifikus molekuláris defektusú egyének valószínűleg eltérő módon reagálnak a különböző gyógyszerekre. Tehát a genetika abban is segít, hogy jobban célozzuk a gyógyszeres terápiát.

A genetika javítani fogja az elhízás megelőzésére és kezelésére vonatkozó viselkedési/étrendi stratégiák célzását. Valószínű, hogy a közös genetikai változatok szelektíven befolyásolják az egyén reakcióját a környezeti ingerekre, és például egy adott genotípusúak kevésbé reagálnak az étrendi beavatkozás bizonyos altípusaira, mint mások. A metabolikus állapot meghatározásában már vannak példák a gének és az étrendi tényezők (34) közötti kölcsönhatásokra, és a gén-környezet kölcsönhatások ismerete egyre inkább szerepet játszik a viselkedési beavatkozások célzottabb célzásában az elhízás megelőzése érdekében.

Következtetés

Az elmúlt évtized figyelemre méltó időszak volt az emberi elhízás genetikai vizsgálatának. Láttuk az elhízáshoz vezető genetikai mutációk első végleges leírását az emberben, a genetikai elhízás egyik altípusának azonosítását, amely drámai módon reagál a mechanizmuson alapuló terápiára, az elhízás monogén formájának felfedezését, amely az egyik leggyakoribb egyszer az emberek génzavarai, és az első meggyőző jelentések az elhízásra hajlamosító általános genetikai változatok azonosításáról a szélesebb populációban. Megtudtuk, hogy a gének erőteljesen befolyásolhatják az emberi étkezési magatartást, és hogy az elhízás, legalábbis részben, az étvágygerjesztő viselkedés genetikailag meghatározott rendellenessége. A felfedezés üteme növekszik, és az emberi genetika kulcsfontosságú szerepet játszik az alapvető energiaszabályozás megértésének javításában, az új hatékony gyógyszerek felfedezésének elősegítésében és azok optimalizálásában, valamint a viselkedési stratégiák azok felé történő irányításában, akik a legtöbbet profitálják belőlük. Bármely tudományos stratégiának, amelyet az emberi elhízás megértésére és leküzdésére terveztek, alapjaiban szilárdan be kell építeni az emberi genetika mély megértését és az azzal való kapcsolattartást.