Az emberi elhízás genetikai és epigenetikai megközelítése

K. Rajender Rao

Országos Laboratóriumi Állattudományi Központ és Nemzeti Táplálkozástudományi Intézet (ICMR), Hyderabad, India

Nirupama Lal

Országos Laboratóriumi Állattudományi Központ és Nemzeti Táplálkozástudományi Intézet (ICMR), Hyderabad, India

N.V. Giridharan

Országos Laboratóriumi Állattudományi Központ és Nemzeti Táplálkozástudományi Intézet (ICMR), Hyderabad, India

Absztrakt

Bevezetés

Az elhízást metabolikus szindrómának tekintik, amely az energiafogyasztás és az energiaráfordítás krónikus egyensúlyhiányából adódik, ami a trigliceridek túlzott mennyiségének a zsírszövetben történő tárolásához vezet. Számos rendellenesség, mint például a 2-es típusú cukorbetegség, a rák, a zsíros májbetegség, a hormonális zavarok, a magas vérnyomás, a szív- és érrendszeri betegségek (CVD), a megnövekedett és morbiditási és mortalitási stb. 2, 3, 4, 5, 6 fő kockázati tényezője, 7. A jelenlegi becslések szerint 2015-re világszerte több mint 700 millió ember lesz elhízott 8. Az elhízás aránya a világ minden táján növekszik a gyermekek és serdülők körében, ami már kiskoruktól kezdve gyenge egészségre hajlamos 8, 9 .

A klinikai gyakorlatban a testtömeg-index (BMI) alapján mérik, amely az általános elhízás helyettesítő mértékét adja, és ennek megfelelően az Egészségügyi Világszervezet (WHO) egy olyan embert, akinek a BMI-je ≥ 25 kg/m 2, elhízottnak és a BMI ≥40 kg/m 2, mint rendkívül elhízott 8. Fontos megjegyezni, hogy a nem és az életkor összefügg az elhízás és a testösszetétel különbségeivel. Például a nők általában több zsírt szubkután tárolnak, nem pedig a zsigeri zsírszövetben. Tehát ugyanazon BMI mellett a nők általában több testzsírt hordoznak, mint a férfiak 9. Két általános zsíreloszlási mintát figyeltek meg, nevezetesen: android típusú vagy centrális elhízás (zsírlerakódás a hasi területen) gyakori férfiaknál és gynoid típusú (zsírszövet depózás a csípő körül) nőknél gyakori 10. Az Android/központi elhízás a CVD és a 2-es típusú cukorbetegség megállapított független kockázati tényezője, míg a gynoid mintázatról azt gondolják, hogy védő vagy fordítottan korrelál 11. A zsíreloszlás ezen különbségeinek figyelembevétele érdekében általában a derék-csípő arányt (WHR) használják, és a BMI és a WHR korrelálnak (r 2

A jelenlegi életmód az elhízás elterjedtségét járványos arányokra vezette, jelentős genetikai hozzájárulással, 40-70 százalékkal, körülbelül 13, 14. Mivel az emberi elhízás a mozgásszegény életmód következtében jelentkezik, az epigenetika (mitotikusan és meiotikusan örökletes változások a génexpresszióban a DNS-szekvencia megváltozása nélkül 15) szintén fontos szerepet játszik a kialakulásában. Az epigenetikai szabályozásban két fontos mechanizmus vesz részt: DNS citozin metilációja és hiszton módosításai 16. Megfigyelték azt is, hogy a mikroRNS-ek (miRNS-ek) kiterjesztették szerepüket az epigenetikus szabályozásra 17. Így a diétás metilcsoportok (kolin, metionin, genistein és folát) bevitele a fejlődési szakasz kritikus periódusaiban megváltoztathatja a promoter DNS-t és a hiszton-metilációt, ami a génexpresszió egész életen át tartó változásait eredményezheti, és ezáltal megváltoztathatja az epigenomot az elhízás felé 18, 19 .

Genetika

I. táblázat

A monogén elhízásért felelős gének felsorolása: Az elhízás autoszomális reccesszív formája

II. Táblázat

Szindrómás elhízás listája embernél: autoszomális vagy X-hez kötött

III. Táblázat

Azok a genetikai módosítások (SNP-k), amelyek poligén hatást mutatnak a testtömegre az emberek BMI-jében

Stratégiai megközelítések az elhízott gének kimutatására

Az emberi elhízás általában a több gén, a környezeti tényezők és a viselkedés közötti kölcsönhatások együttes hatásaiból adódik, és ez a komplex etiológia különösen kihívást jelent az emberi elhízás kezelésében és megelőzésében. Az elhízás genetikai alapja létezik, és rettenetes feladatnak bizonyult. A komplex tulajdonságok, például az elhízás génfelderítésének genetikai epidemiológiai módszerei két tág osztályba sorolhatók: hipotézisvezérelt (jelölt gén vagy biológiai út) és hipotézisektől mentes (a genom egészére kiterjedő kapcsolódás és a genom egészére kiterjedő társulás) megközelítések.

Jelölt gén egynukleotid polimorfizmus (SNP) elemzése: A hipotézisvezérelt megközelítéshez (jelölt gén vagy biológiai út elemzés) előzetes ismeretekre van szükség a vizsgált génben lévő genetikai polimorfizmusok okaira vagy okaira és azok hatására s) egy adott érdekes fenotípusra. Ezt a megközelítést hatékony stratégiának tekintik olyan genetikai variánsok azonosítására, amelyek kicsi vagy szerény hatással bírnak, amelyek a közös betegségekre, beleértve az elhízást is, hajlamosak. A jelölt gén (ek) kiválasztásakor ezért figyelembe kell venni mind a jelölt gén jelentőségét a kérdéses betegség patogenezisében, mind pedig egy adott polimorfizmus miatti funkcionális hatásait. Tehát a jelölt gén megközelítés megtervezése egyszerű; az alapvető követelmények egy olyan gén azonosítása, amely részt vesz a betegség fenotípusában, egy polimorf marker ebben a génben, és megfelelő alanyok csoportja az adott marker genotípusához. De a potenciális jelölt gén (ek) azonosítása a fő botlás.

Az ilyen vizsgálatokban általában két fő típusú jelölt gént vesznek figyelembe: funkcionális és helyzeti. Funkcionális jelöltek azok a termékek génjei, amelyek részt vesznek a betegség patogenezisében. Nyilvánvaló, hogy ez nagymértékben függ a betegséggel kapcsolatos jelenlegi ismeretek állapotától, és elhízás esetén az olyan jelátviteli molekulák felfedezése, mint a leptin és a pro-opiomelanocortin (POMC), nagy ingert adott a terepre. A pozíciójelöltek azok a gének, amelyek a genomi régiókban találhatók, amelyek genetikailag fontosnak bizonyultak az összekapcsolódási vagy asszociációs vizsgálatokban, vagy a gént megzavaró kromoszómális transzlokációk kimutatásával 71 .

Genomszintű megközelítések

Genomszéles asszociációs vizsgálatok (GWAS) révén akár 2 000 000 genetikai variáns elemezhető az adott fenotípussal való összefüggés szempontjából, és rendkívül sikeresnek bizonyultak a különféle fenotípusoknál 77. Ezt a megközelítést kétféle módon lehet követni: nevezetesen a genom egészére kiterjedő kapcsolatok vizsgálatával (GWLS) és a genom egészére kiterjedő asszociációs vizsgálatokkal (GWAS). A GWLS kapcsolási adatokon keresztül azonosítja azokat a kromoszomális régiókat, amelyeknek génje (i) relevánsak egy adott fenotípushoz. Az összekapcsolódási csúcsokat megalapozó régiókat finom leképezéssel szűkítjük, így folytatható a jelölt génelemzés. Az első jelölt gén az elhízás korai kialakulásához, amelyet a GWLS-en keresztül detektáltak, az ektonukleotid-pirofoszfatáz/foszfo-észteráz 1 (ENPP1) volt, és folyamatban vannak az asszociáció validálására irányuló kísérletek. Több mint 40 mikroszatellit-alapú GWLS-t hajtottak végre, és a detektált egyetlen jelölt egyetlen gént sem igazolták kifejezetten, ami azt is mutatja, hogy vagy az adipozitást befolyásoló gének hatásmérete kicsi, vagy a lényeges heterogenitás létezik, vagy mindkettő. Ezért az ilyen típusú bizonytalanság elkerülése érdekében a GWLS elemzéshez nagy mintaméret szükséges.

IV. Táblázat

A genom egészére kiterjedő asszociációs vizsgálatok (GWAS) összefoglalása vagy meta-analízis az emberek elhízására vonatkozóan

Epigenetikus módosítások

Mitokondriális hozzájárulás az elhízáshoz

Az elhízás üst - a jelenlegi hangsúly

Stratégiai megközelítés az emberek elhízásának elemzéséhez. SNP, egy nukleotid polimorfizmusok; GWLS, a genom egészére kiterjedő kapcsolatok vizsgálata; GWAS, a genom egészére kiterjedő asszociációs vizsgálatok.

A kisméretű génhatások detektálása és a genomiális célterület pontosabb leszűkítése érdekében a GWAS várhatóan erősebb lesz, hogy ezek elemezni tudják egy fix genomkészletet és megpróbálják rögzíteni a biomarkereket. Ilyen például a peroxiszóma proliferaterrel aktivált gamma receptor (PPARγ), amely elengedhetetlen az adipocita differenciálódáshoz 127. Itt egy cinkujj-tartalmú transzkripciós faktor, amelyet bőségesen expresszálnak a zsírszövetben, a Krox 20, az adipogenezis korai szakaszában expresszálódik, és megállapítható, hogy transzaktiválja a CCAAT/enhancer kötő fehérjék β (C/EBP) β 12 promotert. Másokról, mint a Kruphel-szerű faktor (KLF) 6 és a KLF 15, kimutatták, hogy elősegítik az adipogenezist, és észrevehetően a KLF15 szabályozza a GLUT 4 129, 130 expresszióját. A legújabb jelentések azt mutatták, hogy a KLF4 az adipocita differenciálódás azonnali korai szabályozójaként működik. Egy másik az adiponektin, amely az adipociták oxidatív szabályozója, amely modulálja az inzulinérzékenységet, és ezáltal szabályozza a glükóz és a lipid anyagcserét, és az elhízás energiaháztartásának csökkenéséhez vezet 131. A hidroxi-szteroid (11-β) dehidroxgeináz-1 túlexpresszió zsigeri elhízáshoz vezet a glükokortikoid hatás 132 szabályozásával. A listán találhatók még az MC4R mutációja, a leptin/leptin receptor, a prohormon konvertáz1 és a pro-opimelanokartin (POMC) 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 30, 31 .

Az emberi elhízás géntérképének tizenkettedik frissítése szerint 52 genomi régióban található QTL, amelyet két vagy több tanulmány támogat 74. Az állatmodellekből jelentett QTL-ek száma elérte a 408-at. Az emberi elhízás száma A genom-vizsgálatokból származó QTL-ek száma folyamatosan nő, és eddig 253, az egész genom egészére kiterjedő vizsgálatból 253 QTL-t jelentettek az elhízással kapcsolatos fenotípusok esetében. A specifikus gének DNS-szekvenciájának variációja (k) és az elhízási fenotípusok közötti asszociációs vizsgálatok szintén jelentősen megnőttek (426 pozitív asszociáció eredménye 127 jelölt génnel). Intézetünkben két mutáns, elhízott patkánytörzset, nevezetesen a WNIN/Ob (euglikémiával) és a WNIN/GR-Ob (csökkent glükóz toleranciával) kifejlesztésre került egy wistari beltenyésztett patkánytelepből 144, 145. Ezek a mutánsok hiperinszulinémiát, hipertrigliceridémiát és hiperkoleszterinémiát mutatnak, és számos elhízott tulajdonságuk is van, mint például polidipszia, poliuria és proteinuria. Az előzetes vizsgálatokból kiderült, hogy a mutáns WNIN/Ob nem mutat semmiféle hagyományos hibát sem a leptin, sem a leptin receptor lokuszában (nem publikált adatok), de a hibát a sz. Az 5. ábra a leptin receptor upstream régiójában található, és a vizsgálatok még folynak a lokusz azonosítására és szekvenálására.

Következtetések és a továbblépés

Az emberi genom megismerésének fejlődésével, az átfogó technológiák kifejlesztésével és az új analitikai megközelítéssel megvalósítható lesz a komplex tulajdonságok genetikai és környezeti jellemzőinek egyidejű kezelése. De a siker végül azoknak a nemzetközi konzorciumoknak köszönhető, amelyek szakértelmet és erőforrásokat egyesítenek az elhízás különböző típusainak hátterében álló különféle genetikai tényezők funkcionális szerepének leírására és értelmezésére. Kétségtelen, hogy a családi, iker- és örökbefogadási vizsgálatok elsősorban elegendő adatot szolgáltatnak a BMI közepes vagy magas öröklődéséhez, és a molekuláris kutatások középpontjában állnak, hogy DNS-szinten magyarázatot találjanak. Az epigenetikai kutatás új dimenzióval bővíti ezt azáltal, hogy megmagyarázza az egyénen belüli testtömeg-változást. Így a fejlett technológiák alkalmazásával a társuló elhízási gének epigenetikai profilja felismerhető, és alkalmazható egész genomra kiterjedő megközelítésben.