Gyógyszeres alkalmazás cukorbetegség kezelésére elhízott egyéneknél

John P. H. Wilding

Elhízás- és endokrinológiai kutatások, Öregedés és krónikus betegségek intézete, Klinikai Tudományok Központ, Liverpooli Egyetem, Longmoor Lane, Liverpool, L9 7AL UK

Absztrakt

Bevezetés

Glükóz-csökkentő cukorbetegség gyógyszerek és súlyváltozás

A 2-es típusú cukorbetegség kezelésére vonatkozó jelenlegi ADA/EASD iránymutatások [13] hangsúlyozzák az életmód által támogatott súlykezelés fontosságát az elhízott és túlsúlyos egyének számára, és támogatják a gyógyszerek egyéni választását a „testsúly semleges” vagy súlyt eredményező gyógyszerek előnyben részesítéséhez. veszteség azoknál az egyéneknél, akiknél a fogyást prioritásnak tekintik. Általában a nátrium – glükóz kotransporter 2 inhibitorok (SGLT2i) és a glukagon-szerű peptid (GLP) -1 receptor agonisták (GLP-1 RA-k) átlagosan 2-3 kg-os fogyást eredményeznek, ha a jóváhagyott dózisokban alkalmazzák őket, miközben a metformin, az alfa-glükozidáz-gátlók és a dipeptidil-peptidáz-4-gátlók (DPP-IVi) súlysemlegesek (bár egyes kísérletek kicsi, átlagosan 0,5–1 kg-os súlyvesztést jelentenek), a szulfonilureák, glinidek, tiazolidin-dionok és az inzulin súlygyarapodást eredményeznek [14 ], bár az egyes válaszok jelentősen eltérhetnek.

A 2-es típusú cukorbetegségben a glükózcsökkentő gyógyszerek súlyára gyakorolt hatás mechanizmusai

A magas vércukorszintű egyéneknél az inzulin (és valószínűleg az inzulin szekretagógok) alkalmazásával történő súlygyarapodáshoz vezető mechanizmusok közé tartozik a glikozuria által okozott energiaveszteség csökkenése, az inzulin anabolikus hatása és az ezzel járó táplálékbevitel növekedése [15]; Míg az inzulin anabolikus hatása előnyös azoknál az egyéneknél, akiknek viszonylag inzulinhiányosak és akiknél a katabolikus folyamatok nagyon aktívak, az elhízott egyének számára ez káros lehet, hozzájárulhat a súlygyarapodás körforgásához és romolhat az inzulinrezisztenciához [16]. Úgy tűnik, hogy a tiazolidindionhoz társuló súlygyarapodás összefügg a zsírszövet lerakódásának növekedésével a szubkután depókban [17], bár ez a gyógyszercsoport csökkentheti a zsigeri zsírlerakódást is [18]. Így lehetséges, hogy a tiazolidin-dion használatával járó súlygyarapodás kevésbé káros lehet, mint más gyógyszerosztályoké.

A súlycsökkenést eredményező glükózcsökkentő gyógyszerek ezt úgy teszik meg, hogy hozzájárulnak a negatív energiaegyensúlyhoz. Például az SGLT2i, amely gátolja a vese glükóz transzportját, körülbelül 75 g (kb. 1200 kJ [300 kcal]) glükóz veszteséget okoz a vizeletben. Az SGLT2i használatából adódó fogyás azonban a vártnál kisebb, valószínűleg az élelmiszer-bevitel kompenzatív növekedése miatt [19]. Például a GLP-1 RA-k csökkentik az étvágyat és ezáltal az étkezés mennyiségét, ha embernek adják be őket, és bár az émelygés és a késleltetett gyomorürülés káros hatásai ezeknek a gyógyszereknek, az étvágycsökkenés úgy tűnik, hogy ettől a mellékhatásoktól függetlenül következik be. Ehelyett valószínűleg egy központi mechanizmusból származik, mivel a GLP-1 receptorok az agytörzsben, a hipotalamuszban és más agyi régiókban vannak jelen, amelyek részt vesznek az energiaháztartás szabályozásában és a GLP-1 vagy analógjainak az érintett agyterületekbe történő beadása csökkenti az ételt rágcsálók bevitele [20, 21].

Az osztályon belüli különbség a kábítószer-csoportokon belül is fennállhat a súlycsökkenésre gyakorolt hatásuk tekintetében. Fontos példák a GLP-1 RA-k: fej-fej tanulmányok azt sugallják, hogy a liraglutid a legeredményesebb a fogyáshoz, míg a súlycsökkenés valamivel kisebb az albiglutidnál, talán azért, mert ennek a gyógyszernek az albumin-összetevője korlátozza annak képességét, hogy elérje a központi idegrendszer [22]. A különböző bazális inzulinok között is vannak finom különbségek, a detemir inzulin esetében az NPH inzulinhoz képest kisebb súlygyarapodásról számoltak be, de a hatás nagysága kicsi és klinikai jelentősége kétséges [23].

Kombinált terápia súlykezeléshez 2-es típusú cukorbetegségben

A cukorbetegek többségének kombinációra van szüksége az állapot előrehaladtával. Tekintettel arra, hogy a legtöbbet kezdetben a metforminnal kezdik, a duális terápia legalkalmasabb kombinációi, ahol a súlycsökkenés fontos, a metformin + SGLT2i és a metformin + GLP-1 RA. Ha hármas terápiára van szükség, akkor a metformin + SGLT2i + DPP-IVi kombináció alkalmasnak tűnik [13]. Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a metformin + SGLT2i + GLP-1 RA kombinációjáról, de a DURATION 8 vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a dapagliflozin (egy SGLT2i) napi egyszeri és az exenatid (a GLP-1 RA) kombinációja hetente egyszer a háttérben a metformin kezelés 2% -os HbA1c csökkenést és 3,4 kg súlyvesztést eredményezett 28 hetes beadás után; ami fontos, ezek a jótékony változások nagyobbak voltak a kombinált terápia után, mint amikor ezeket a gyógyszereket monoterápiában alkalmazták [24].

A súlygyarapodás jelentős problémát jelent sokak számára, akiket inzulinnal kezelnek. Mindazonáltal annak ellenére, hogy az SGLT2i és a GLP-1 RA-k is bizonyítottan csökkentik az inzulinszükségletet, javítják a glikémiás kontrollt és mérséklik a súlygyarapodást, ha inzulinkezelt egyének terápiájához adják, a jelenlegi ajánlások támogatják a metformin folytatását inzulinhasználattal, kivéve, ha ez ellenjavallt [13]. Gyakorlati szempontból logikusnak tűnik az SGLT2i és a GLP-1 RA folytatása azoknál a betegeknél is, akik már szedik ezeket a gyógyszereket és megkezdik az alap inzulin terápiát, bár korlátozott számú kísérleti adat támasztja alá ezt a megközelítést [25].

Az SGLT2i és a GLP-1 RA-knak más előnyei lehetnek, ha cukorbetegség kezelésében alkalmazzák őket; újabb bizonyítékok vannak arra, hogy csökkenthetik a zsigeri, különösen a máj zsírlerakódását [26]. A gyógyszerek mindkét csoportja súlyfüggő és súlyfüggetlen mechanizmusok révén is csökkenti a vérnyomást [27]. Bár a Lixisenatide értékelése az akut koszorúér szindrómában (ELIXA) vizsgálat semleges volt a kardiovaszkuláris kimenetelre gyakorolt hatás szempontjából, az Empagliflozin, a Cardiovascularis eredmények és a mortalitás a 2-es típusú cukorbetegségben (EMPA-REG) OUTCOME vizsgálat [28, 29], a Liraglutide Effect and Action in Diabetes: A kardiovaszkuláris kimenetel (LEADER) vizsgálatának értékelése [30], valamint a kardiovaszkuláris és egyéb hosszú távú kimenetelű szemaglutid értékelésének vizsgálata 2. típusú cukorbetegeknél (SUSTAIN 6) [31] javulást mutattak a kardiovaszkuláris és vese kimenetelben a szív- és érrendszeri betegségek magas kockázatával küzdő egyéneknél, akiket ezekkel a szerekkel kezeltek.

A glükózszint-csökkentő gyógyszerek hatása az 1-es típusú cukorbetegség súlyára

Tekintettel arra, hogy az intenzív inzulinkezeléssel járó súlygyarapodás problémája ismert, számos vizsgálatban megvizsgálták annak lehetőségét, hogy ezt a gyógyszereket milyen mértékben csökkenthetik az 1-es típusú cukorbetegség kezelési rendjéhez. Bizonyos bizonyítékok támasztják alá a metformin használatát az 1-es típusú cukorbetegség súlygyarapodásának mérséklésére, bár a metforminnal való súlyváltozást szerénynek találták [32]. Hasonlóképpen, az 1-es típusú diabéteszes kohorszokban a GLP-1 RA-val végzett kísérletek csalódást okoztak, és csak mérsékelt súlycsökkenést eredményeztek, amelynek elhanyagolható hatása volt a glükózra [33]. Jelentős érdeklődés mutatkozott az SGLT2i 1-es típusú cukorbetegségben történő alkalmazása iránt is, de a kezdeti lelkesedést csillapította az a felismerés, hogy ez a gyógyszercsoport összefüggésbe hozható a ketoacidosis kialakulásával fogékony egyéneknél [34]. Ezért érdeklődéssel várják az ezen a területen folyamatban lévő számos kísérlet eredményét.

Az elhízás és a cukorbetegség kezelésében jelenleg kapható gyógyszerek

Asztal 1

Elhízás elleni gyógyszerek és hatásaik 2-es típusú cukorbetegségben

Drog/
kombináció Hatásmechanizmus Adagolás/adagolás módja T2DM vizsgálatok placebo-karjának súlyváltozása 1 év alatt:
abszolút (kg) /%
5% súlycsökkenés Súlyváltozás a T2DM-ben 1 év alatt: abszolút (kg) /% 5% -os súlycsökkenéssel Hatások a HbA1c-re (%/mmol/mol) Hatások más egészségügyi kockázati tényezőkre Korlátozások/főbb káros hatások

Orlisztát [35]	Bél lipáz inhibitor	p.o. 120 mg t.d. (60 mg t.sz. OTC nélkül)	-1,4 kg/NR	–3,8 kg/23%	−0,69% 8 mmol/mol	Szisztolés BP: -1,8 Hgmm LDL-koleszterin: −1,8%	Olajos/zsíros széklet Anális szivárgás Zsírban oldódó vitaminok csökkentése
Liraglutid [36]	GLP-1 RA	s.c. titráljuk heti 0,6 mg-os lépésekben 3 mg naponta.	–2,2 kg/21,4%	−6,0 kg/54,3%	−1,3% 14 mmol/mol	Szisztolés BP: -1 Hgmm LDL-koleszterin: −3,1%	Hányinger/hányás Epekövek Hasnyálmirigy-gyulladás
Lorcaserin [37]	5-HT2C receptor agonista	p.o. 10 mg naponta.	-1,6 kg/16,1%	−5,0 kg/37,5%	−0,9% 10 mmol/mol	Szisztolés BP: –0,8 Hgmm (NS) LDL-koleszterin: +4,2 (NS)	Fejfájás Hátfájás Nasopharyngitis Lehetséges szív valvulopathia
Naltrexone / bupropion [38]	μ-opioid antagonista/dopamin és noradrenalin újrafelvétel gátló	8 mg/90 mg naponta, 2 hét alatt 16 mg/180 mg naponta növekszik.	-1,8 kg/18,9%	−5,0 kg/44,5%	−0,6% 7 mmol/mol	Szisztolés BP: +1 Hgmm LDL-koleszterin: nincs változás	Hányinger Székrekedés Hányás Szédülés Száraz száj Fokozott BP és pulzusszám
Phentermine / topiramát [39]	Középre ható szimpatomimetikus/görcsoldó	3,75 mg/23 mg naponta 14 napig, majd növelje 7,5 mg/46 mg; dózisa növelhető 15 mg/92 mg naponta ha 12% után nem ér el 3% -os fogyást	-2,6 kg/24%	–9,8 kg/70%	−0,4% 4 mmol/mol	Szisztolés BP: −3,2 Hgmm LDL-koleszterin: −2,8%	Fokozott pulzusszám Teratogén Hányinger Száraz száj Székrekedés Paresztézia

Ezek az adatok külön publikált vizsgálatokból származnak, és ezért nem az összehasonlító hatékonyságot hivatottak jelezni

Az orlisztát, a liraglutid és a naltrexon/bupropion az USA-ban és az Európai Unióban engedélyezett; A lorcaserin és a fentermin/topiramát csak az USA-ban engedélyezett

a A HbA1c változása a cukorbetegségben számos tényezőtől függ, beleértve a kiindulási HbA1c szintet, a betegség időtartamát és az életmódbeli beavatkozás intenzitását

naponta kétszer; NR, nem jelentett; NS, nem jelentős; o.d., naponta egyszer; OTC, a pultnál; p.o., orális; t.d.s., naponta háromszor

Fontos szempontok az elhízás kezelésére szolgáló gyógyszerek felírásakor 2-es típusú cukorbetegség esetén

Az elhízás kezelésére szolgáló gyógyszereket csak a többkomponensű életmódprogram kiegészítéseként szabad felajánlani. A pontos indikációk kissé eltérnek a testsúlycsökkentő gyógyszerek között, de általában elhízott egyéneknél (BMI> 30 kg/m 2), vagy azoknál, akiknél a BMI> 27 kg/m 2 és jelentős társbetegség, például típus 2 cukorbetegség. Hatásukat szorosan figyelemmel kell kísérni, és az összes jelenleg jóváhagyott szerre „leállítási szabályok” vonatkoznak, amelyek azt tanácsolják, hogy a gyógyszeres kezelést abba kell hagyni, ha a maximális tolerált dózis mellett 3 hónap elteltével nem érik el az 5% vagy annál nagyobb súlycsökkenést, vagy ha a kezelés alatt jelentős súlyvisszanyerés következik be. Az orlisztát kivételével korlátozott mennyiségű publikált adat áll rendelkezésre a fent említett elérhető testsúly-szabályozó gyógyszerekkel végzett kétéves kezelés után, és valamivel kevesebb adat áll fenn a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedőkről. Ezért további kutatásokra van szükség ezen a területen annak érdekében, hogy kiderüljön az optimális terápiás stratégia a súlykezeléshez a 2-es típusú cukorbetegségben.

Az elhízáshoz jelenleg elérhető gyógyszerek 1-es típusú cukorbetegeknél

Nincsenek magas színvonalú vizsgálatok az elhízás elleni gyógyszerekkel 1-es típusú cukorbetegségben. Ezért, bár ezeknek a gyógyszereknek az alkalmazása nem ellenjavallt az 1-es típusú cukorbetegségben, az ilyen betegségben szenvedő betegeknél a vényköteles kezelésnek a lehetséges kockázatok és előnyök körültekintő értékelésén és megvitatásán kell alapulnia. A testsúlycsökkentő szerekkel és a súlycsökkenést is okozó glükózcsökkentő gyógyszerekkel végzett kombinált terápia hatásainak vizsgálata potenciálisan érdekes lehet, de jelenleg csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre.

Kísérleti gyógyszerek elhízás/cukorbetegség ellen

Jelentős érdeklődés mutatkozik a súlykezelés támogatására szolgáló új kezelések kifejlesztése iránt, különösen a 2-es típusú cukorbetegségben, és egyes kísérleti kezelésekből származó adatok és a meglévő kezelés új kombinációi jelentős közelmúltbeli előrelépést mutatnak. A súlycsökkenést támogató terápiás megközelítések magukban foglalják az energiapazarlást okozó gyógyszerek alkalmazását, például zsír felszívódási zavarokat az orlisztáttal és a vizelet glükóz kiválasztását az SGLT2i alkalmazásával. Úgy tűnik azonban, hogy az e terápiákkal járó előnyöket korlátozza az élelmiszer-bevitel kompenzatív növekedése, ezért vizsgálják ezen gyógyszerek és anorektikus szerek kombinációit. Általánosságban elmondható, hogy az energiafogyasztást növelő gyógyszerek sikertelennek bizonyultak a fogyás kiváltásában vagy elfogadhatatlan káros hatásokkal járnak (ilyen történelmi gyógyszerek közé tartoznak a β3-adrenoreceptor agonisták, a pajzsmirigyhormonok és a mitokondriális szétkapcsolók, például a dinitrofenol). Így a jelenleg vizsgált újszerű megközelítések olyan gyógyszereket tartalmaznak, amelyek az élelmiszer-bevitel csökkentésével működnek, nem pedig az energiafelhasználás növelésével (a szövegdobozban vázoltakkal). Meg kell azonban jegyezni, hogy ezen gyógyszerek vagy gyógyszerkombinációk egyike sem engedélyezett a használatra, és korlátozott adatok állnak rendelkezésre a cukorbetegségben való alkalmazásuk alátámasztására.

Fentermin/kanagliflozin

Mint korábban tárgyaltuk, bár az SGLT2i csökkenti a testsúlyt, amikor a 2-es típusú cukorbetegség kezelésére használják, a fogyás a vártnál kisebb, főleg az élelmiszer-bevitel kompenzatív növekedése miatt. Ezért logikusnak tűnik az SGLT2i és az anorexigén gyógyszerek kombinálása. Mint fent említettük, metformin háttérrel alkalmazva a dapagliflozin és a módosított felszabadulású exenatid kombinációja nagyobb súlycsökkenést eredményezett, mint bármelyik szer önmagában [24]. Nemrégiben beszámoltak a cukorbetegségben nem szenvedő egyének 15 mg fentermin és 300 mg kanagliflozin kombinációjával végzett II. Fázisú vizsgálat eredményeiről; az eredmények nagyobb súlycsökkenést mutattak kombinációs terápiával, mint bármelyik szer önmagában történő alkalmazása esetén [40]. Érdekes lesz megnézni, hogy ez a kombinált terápiás megközelítés cukorbetegeknél is hatékony-e.

Melanokortin 4 receptor agonisták

A hipotalamusz melanokortin-4 receptor (MC4R) fontos szerepet játszik a táplálékbevitel szabályozásában, amint azt a korán kialakuló súlyos elhízás is mutatja, amelyet olyan embereknél tapasztaltak, akiknél örökletes funkcióvesztés mutációk vannak ebben a receptorban. Specifikus MC4R agonistákat fejlesztettek ki, amelyek hatékonyak az MC4R hibás egyéneknél [41]; még várat magára, hogy ezek a szerek hatékonyak lesznek-e az elhízás egyéb formáira is.

Metionil-amino-peptidáz-2 inhibitorok

A metionil-amino-peptidáz 2 (MetAP2) egy enzim, amely részt vesz az N-metionin-maradékok eltávolításában az újonnan szintetizált fehérjékből. A MetAP2 irreverzibilis inhibitorait, például a beloranibot eredetileg potenciális daganatellenes gyógyszerként fejlesztették ki, de később klinikai vizsgálatok során jelentős súlycsökkenést váltottak ki [42]. A beloranib kialakulását azonban a vénás tromboembólia fokozódása miatt leállították a Prader – Willi-szindrómában szenvedő egyének vizsgálata során. Így, bár ez még mindig ígéretes útnak tűnik, továbbra is meg kell vizsgálni, hogy elfogadható biztonsági és tolerálhatósági profillal rendelkező gyógyszer kifejleszthető-e az elhízás kezelésére.

Bélpeptidek

Összefoglalás, és következtetés

Tekintettel arra, hogy a legtöbb 2-es típusú cukorbetegség elhízással függ össze, célszerű a fogyást elősegítő kezelési stratégiákat előnyben részesíteni. Fontos megfontolni a speciális „elhízás elleni” kezelések alkalmazását az egyén életmódváltási törekvéseinek támogatására. A testsúlycsökkentő gyógyszerek és a glükózcsökkentő szerek kombinációi az elhízás/cukorbetegség kezelésére, valamint egyes gyógyszerek e kategóriák bármelyikében történő alkalmazása mindkét javallatra elhomályosítja az elhízás és a cukorbetegség kezelése közötti különbséget. Például az SGLT2i és a GLP-1 RA már elérhető glükózcsökkentő szer, amely elősegíti a mérsékelt súlycsökkenést, és valószínűleg a jövőben nagyobb szerepet játszik a cukorbetegség kezelésében, különös tekintettel a közelmúltban végzett kardiovaszkuláris eredménykísérletek. Másrészről, az új elhízás-specifikus kezelések ígéretesnek bizonyulnak a cukorbetegség kezelésében, és ezért felhasználásuk a cukorbetegség kezelésében valószínűleg idővel növekedni.

Köszönetnyilvánítás

J. Wilding a Liverpooli Egyetem munkatársa.