Gyulladás, érelmeszesedés és az inzulin működésének szempontjai

apo, apolipoprotein
CAC, koszorúér-kalcium
CETP, koleszterin-észter transzfer fehérje
CRP, C-reaktív fehérje
CVD, szív- és érrendszeri betegségek
FFA, szabad zsírsav
FH, familiáris kombinált hiperlipidémia
ICAM, intracelluláris adhéziós molekula
IκB, a κB inhibitora
IL, interleukin
NF-κB, nukleáris faktor-κB
PAI, plazminogén aktivátor inhibitor
SAA, szérum amiloid A
TNF, tumor nekrózis faktor
TZD, tiazolidindion
WBC, fehérvérsejtszám

C-reaktív protein

Az American Diabetes Association posztgraduális kurzusán, amelyet New Yorkban, 2005. február 5-én tartottak, Alan Chait (Seattle, WA) a C-reaktív fehérjéről (CRP) tárgyalt. Bár lehet, hogy a szív- és érrendszeri betegségeket (CVD) nem annyira prediktív módon jelzi, mint a koleszterinszint, a magas vérnyomás és a cigarettafogyasztás (1), a CRP tűnik az eddigi legerősebb „újszerű” kockázati tényezőnek, amely nagyobb prediktív erőt mutat, mint a homocisztein, az interleukin (IL) ) -6 (2), és más gyulladásos markerek, például a szérum amiloid A (SAA), amelynek keringési szintje párhuzamos a CRP-vel, és az intracelluláris adhéziós molekula (ICAM) -1. A CRP prognosztikai információkat ad a kockázat minden szintjén a Framingham-pontszám alapján (3).

A zsírgyulladás a gyulladás másik fontos eleme. A zsírszövet szekretálja a gyulladásos citokineket, például a TNF-a és az IL-6-ot, és a CRP szintje növekszik a súly növekedésével. Új koncepció az, hogy az elhízás a zsírszövetek makrofágokba való beszivárgásához vezet, talán maguk az adipociták által termelt tényezők hatására, a makrofágok helyett az adipociták termelik a tipikusan mért gyulladásos citokinek egy részét (19). Ebben a nézetben a makrofágok olyan faktorokat produkálhatnak, mint a TNF-α, inzulinrezisztenciát okozva, míg a makrofágok és az adipociták egyaránt olyan faktorokat, amelyek fokozzák a máj CRP szintézisét, például IL-6.

Az érelmeszesedést mind a citokinek endoteliális sejtekre gyakorolt hatása, mind közvetett módon a máj májra gyakorolt hatása felgyorsítja, fokozva a CRP termelését és a kapcsolódó tényezőket (20). A CRP indukálja az endothel sejtek adhéziós molekuláit és növeli az endothel sejtek monocitáinak kemoattraktáns fehérjét-1 (21), gátolja a nitrogén-oxid szintézist (22), növeli a plazminogén aktivátor inhibitor (PAI) -1 expresszióját (23) és endotheliális diszfunkcióhoz vezet (24), ateroszklerózisra hajlamos egereken, amelyek túl expresszálják a CRP-t, a fokozott ateroszklerózis bizonyítékai vannak (25). Hasonlóképpen vannak bizonyítékok arra, hogy az SAA az érelmeszesedés mediátora lehet. Az apolipoprotein (apo) A1 helyett SAA-t tartalmazó HDL részecskék tapadást mutatnak a vaszkuláris proteoglikánokhoz az SAA megkötő régióján keresztül, ami arra utal, hogy létezik „gyulladásos HDL” (26).

Nincs egyetértés a metabolikus szindróma „molekuláris szintű egyedülálló hibájának” létezésével kapcsolatban, Tarantino rámutat arra, hogy egyszerűen „epidemiológiai konstrukció” lehet, megnövekedett derékkörfogat és dyslipidaemia a fő alkotóelem. A zsigeri és a szubkután zsír a katekolaminokra adott lipolitikus válaszban különbözik, a zsigeri zsír megnövekedett adrenerg receptorokkal, alacsonyabb inzulinérzékenységgel és megváltozott adipokinekkel rendelkezik. A zsigeri zsírfelesleggel járó elhízás az adiponektinszint csökkenésével jár, míg a normális viscerális zsírtartalmú elhízott emberek normális adiponektinszinttel rendelkeznek, az alacsony adiponektinszint és a magas zsigeri zsír függetlenül összefügg az alacsony HDL-koleszterinnel (84). A HPFS-ben (Health Professionals Follow-up Study) az alacsony adiponektin megjósolta a myocardialis infarctus 6 éves kockázatának emelkedését, kontrollálva az életkorot, a testmozgást, a cigarettát, a CRP-t, a BMI-t, az A1C-t, a vérnyomást, az alkoholt és a cukorbetegséget, az összefüggéssel. adiponektin és HDL-koleszterin, ami az asszociáció egy részét magyarázza (85). Ezen megfontolások alapján döntő kérdés, hogy az adiponektin és a gyulladás közötti összefüggések jobb megértése vezet-e a metabolikus szindróma jobb megértéséhez és kezeléséhez.

Az inzulin (és a kapcsolódó) receptorok új koncepciói

A Metropolitan Diabetes Society (New York, New York, 2005. április 5.) ülésén Pierre Demeyts (Gentofte, Dánia) az inzulin működésének szempontjairól beszélt, az inzulin és az inzulinreceptor növekvő fiziológiai szerepének jelenlegi megértése alapján. Az inzulin A- és B-láncból áll, és az emberi genomban jelen lévő 10 peptid, az IGF-1 és -2, valamint a hét relaxinnal rokon peptid családjába tartozik. A hormonok utóbbi csoportjának G-kapcsolt receptorrendszere teljesen különbözik az inzulin és az IGF-1 és -2 tirozin-kináz receptoraitól. Inzulinszerű molekulák találhatók a gerinces és gerinctelen királyságban, a Bombyxin egy inzulinhoz kapcsolódó neuroszekretoros peptid, amely olyan gerinctelenekben van jelen, mint a silkmoth, Bombyx mori.

Jelenleg összesen 19 különböző emberi tirozin-kináz-receptort azonosítottak, amelyek mindegyike biológiai aktivitást mutat két aktivált receptor kölcsönhatásakor, bár csak az inzulinreceptor, az IGF-1R és az inzulinreceptorral kapcsolatos receptor létezik. inaktiválatlan állapotban dimerekként azonosítják. Az inzulinreceptoroknak A és B izoformái vannak; előbbi szerepet játszik az embriogenezisben és az onkogenezisben. Az A és B inzulinreceptor izoformák és az IGF-1R különféle sejteken léteznek, és vannak hibrid receptorok is, amelyek a három peptid közül kettő dimerjeit tartalmazzák. Az inzulinreceptort nem expresszáló egereknél súlyos hiperglikémia alakul ki ketoacidózissal, míg az IGF-1R hiányában szenvedők súlyos növekedési retardációval küzdenek (86). Fontos kérdés, amelyet az inzulin és az IGF-1 molekuláris konfigurációjának elemzésével lehet megválaszolni, hogy az IGF-1 miért nem kötődik erősen az inzulin receptorhoz.

Demeyts foglalkozott az inzulinhatás és az öregedés kapcsolatával. A halál a szisztémás molekuláris rendellenesség növekedésének következménye, amely eddig a pontig elkerülhetetlennek látszott. Fogalmilag ezt a folyamatot két génkészlet szabályozhatja, amelyek szabályozzák a DNS-helyreállítást és az antioxidáns védekezést, valamint káros gének, amelyek elősegítik a DNS károsodását és az oxidáns stresszt; evolúciós szempontból az utóbbiaknak már a korai életükben előnyösnek kellett lenniük, hogy általában jelen lehessenek, annak ellenére, hogy hajlamosak kárt okozni idősebb korban.

Az inzulinreceptor szintén ősi molekula, rokon receptorai megtalálhatók a koelenterátusokban, rovarokban, haslábúakban és prokordátokban (87). Egy gerinctelen inzulinreceptor, amely nagy érdeklődésnek örvend, a Caenorhabditis elegans fonálféregé, amelyet széles körben alkalmaztak biológiai, biokémiai és genetikai vizsgálatokban. A C. elegans ~ 1,5 mm hosszú, hat kromoszómán 20 000 gén található. Ebben a fajban az inzulin – IGF-1 rendszer szabályozza a hosszú élettartamot, amelyet két forma, a rövid életű felnőtt reproduktív forma és a hosszú életű dauer forma mutat meg. Az élelmiszerhiány környezeti viszonyai között az alacsony inzulinszerű jelátvitel az utóbbi lárvaforma kialakulását okozza, a táplálás leállításával és a vastag körüli kutikula kialakulásával (88).

A C. elegans 38 inzulinszerű peptidet tartalmaz, és egy daf-16 peptidet expresszál (89), hasonlóan az inzulinra reagáló gerinces peptid róka (villafej transzkripciós faktor) 01-hez. A C. elegans inzulinszerű ligandumait specifikus ízléssel választják ki. és olefaktoros neuronok, ami visszacsatolási folyamatot javasol e faj reproduktív és szenzoros rendszere között, talán elmagyarázza az gerincesek inzulinszignalizációjának szempontjait.

Demeyts feltételezte, hogy a gerincesek inzulinjelzése összefüggésben lehet antimikrobiális és antioxidáns faktorokkal. Rágcsálókon végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a csökkent IGF jelátvitel késleltetett öregedéssel jár (90). Emberekben a hosszú élet nagyobb inzulinérzékenységgel jár (91). Az inzulinrendszer egyéb funkciói az emberekben tartalmazzák az agyban kifejtett hatásait (92), bizonyítékokkal szolgálva a tanulással és a memóriával kapcsolatos szerepekről és ezen funkciók károsodásáról az Alzheimer-kórban (93), valamint a lehetséges új -gyulladásos és antiatherosclerotikus szerepek (94).

Így az inzulin működésének megértése egyre fontosabb lesz a különböző patofiziológiai állapotokban, beleértve a cukorbetegséget, az érelmeszesedést, az öregedést és az agyműködést.