Az elhízás hogyan rontja a memóriát

A birminghami Alabamai Egyetem kutatói azt vizsgálják, hogy az elhízás miként ronthatja el a memóriát, és a mögöttes molekuláris mechanizmus, amely ezt a hanyatlást vezérli.

rontja

Megállapították, hogy az epigenetikai változások diszregulálják a memóriához kapcsolódó géneket, és a hippocampus agyi idegsejtjeiben egy adott enzim kapcsolatnak tűnik a krónikus elhízás és a kognitív hanyatlás között. Munkájukat a Journal of Neuroscience január 27-i számában teszik közzé.

Az elhízás a fejlett nemzeteket sújtja, és az elhízással járó számos negatív egészségügyi eredmény között szerepel a memóriazavar, amelyet középkorú és idősebb elhízottaknál tapasztalnak. Ennek a hanyatlásnak az oka? Elhízott rágcsálókkal végzett kísérletek nyomot adtak: megváltozott gén expresszió az agy hippocampus területén. Eddig nem ismertek a génexpresszió megváltozásának okai, valamint az elhízás kórokozó memóriazavarhoz vezető mechanizmusa.

Egy gyanús volt: epigenetikus diszreguláció a hippocampus idegsejtjeiben. Az elmúlt évtizedben végzett alapkísérletek a hosszú távú emlékek létrehozását összekapcsolják a DNS-metiláció és a hidroxi-metiláció változásával - a gének szintje felett ülő epigenetikai mechanizmusok okozta változásokkal.

Úgy tűnik, hogy a DNS ilyen tartós molekuláris változásai fontos szerepet játszanak a memória kialakulásának előmozdításában vagy elnyomásában azáltal, hogy képesek növelni vagy csökkenteni az agyi idegsejtek új szinaptikus kapcsolatait létrehozó gének expresszióját.

Az UAB kutatói most kimutatták, hogy az elhízott egerek hippokampuszán belül az epigenetikai változások valóban társulnak a memóriához kapcsolódó gének expressziójának változásaihoz, és ezek az epigenetikai változások korrelálnak az elhízott egerekben a tárgyak térbeli memóriájának csökkenésével. Az UAB kutatói egy bizonyos memóriához kapcsolódó géntermék - a SIRT1 - csökkentett mennyiségét is felvetették az elhízás okozta memóriazavar fő kórokozójának. Az agy hippocampus szubregionja fontos a hosszú távú memória megszilárdításához.

Levelező szerző: J. David Sweatt, Ph.D., első szerző: Frankie D. Heyward, Ph.D., és munkatársai az UAB Neurobiológiai Tanszékén, Evelyn F. McKnight Brain Institute, azt írják, hogy ezek az adatok "az első bizonyítékot szolgáltatják arra, hogy a magas zsírtartalmú étrend által kiváltott elhízás az aberrált epigenetikus módosítások időfüggő kialakulásához vezet a hippocampuson belül, valamint a memóriával kapcsolatos különféle gének expressziójának megfelelő csökkenéséhez vezet. "

Sweatt megjegyezte: "Úgy érezzük, hogy ez egy nagyon izgalmas megállapítás, amely új kapcsolatot mutat be az étrend, az epigenetika és a kognitív funkció között, különösen az egyre növekvő elhízási járvány fényében az Egyesült Államokban és másutt."

Ez a munka - írják - "újszerű működési modellt kínál, amely koncepcionális alapként szolgálhat az elhízás okozta memóriazavar terápiás beavatkozásainak kidolgozásához".

A megváltozott génexpresszió okáról az UAB kutatói azt találták, hogy:

• A 20. héten étrend által kiváltott elhízással küzdő egereknél az objektum-helymeghatározási memória tesztek teljesítménye romlott, hippocampusukban pedig a szinaptikus plaszticitás romlott, hosszú távú potencírozással mérve.

• Négy memóriához kapcsolódó gén - Ppargc1a, Ppp1cb, Reln és Sirt1 - szignifikánsan csökkent gén expressziót mutatott az étrend okozta elhízás 23. hete alatt, amint azt korábban láthattuk, és utóbbi három jelentősen fokozta a DNS metilációját a gén promoterében régiók. A fokozott metilációról ismert, hogy csökkenti a génexpressziót. Ezenkívül a Sirt1 promoter régióban is jelentősen csökkent a DNS hidroxi-metilációja. A génexpresszió növekszik vagy csökken, ahogy a DNS hidroxi-metilációja növekszik vagy csökken.

• Az elhízás okozta memóriazavar idővel kialakul. Az étrend által kiváltott elhízásnak mindössze 13 hete, a fenti kísérleteknél hét héttel korábban, az egereknek nem volt jelentős tárgyi memóriazavaruk, és a diéta által kiváltott 16 hetes elhízásnál, szintén hét héttel korábban, a fentieknél egyik gén sem mutatta ki a DNS-metiláció jelentős növekedése. Csak egy gén volt a 16. héten - a Ppargc1a - szignifikáns csökkenést mutatott a génexpresszióban és a DNS-hidroxi-metilezésben.

Az elhízás kórokozó memóriazavarhoz vezető mechanizmusának vizsgálata érdekében az UAB kutatói a Sirt1 génre összpontosítottak, amely egy enzimet termel, amely az idegsejtben aktív az energiafelhasználás és a zsírmobilizáció során. Úgy tűnik, hogy ez az enzim kimerült és diszfunkcionális az elhízásban, és a Sirt1 gén törlése az agyból röviddel a születés után ismerten károsítja a memóriát és az új idegi szinapszisok kialakulásának képességét. A SIRT1 génterméknek ezek a szerepei - mind a magas zsírtartalmú étrend okozta molekuláris patológiában, mind az emlékezetkárosodásban - arra utalnak, hogy kapcsolat lehet a krónikus elhízás és a kognitív hanyatlás között.

Heyward, Sweatt és munkatársai azt találták, hogy az elhízott egerek hippocampusában jelentősen csökkent a SIRT1 fehérje expressziója, és az acetilezett p53 enzim szubsztrátja jelentősen megnőtt, ami az enzimatikus aktivitás csökkenésére utal. Ezenkívül a Sirt1 célzott törlése az előagy régiójában, amely 8-12 hetes korban tartalmazza a hippocampust, a Sirt1 mRNS és fehérje csökkenését mutatta a hippocampusban, és ezek az egerek két hét múlva tesztelve károsodtak az objektum-hely memóriában.

Ezenkívül a SIRT1 kémiai aktiválása étrend által kiváltott elhízott egerekben resveratrol etetésével csökkent acetilezett p53 szintet mutatott, ami SIRT1 enzimatikus aktivitás növekedését sugallta, és a resveratrollal táplált elhízott egerek normális objektum-hely memóriával rendelkeztek, mint a kontroll elhízott egerek. A resveratrollal táplált elhízott egerek nem mutattak javult memóriát a normál egerekhez képest. Ez arra utal, hogy a resveratrol megőrizte hippocampus-függő térbeli memóriáját és a SIRT1 funkcióját a hippocampusban.

Heyward és Sweatt, a cikk társszerzői mellett: "Az elhízás a memóriát a Sirt1 neuroepigenetikus diszregulációját magában foglaló mechanizmus révén mérlegeli" Daniel Gilliam, Mark Coleman, Ph.D. Cristin Gavin, Jing Wang, Ph.D., Garrett Kaas, Ph.D., Richard Trieu, John Lewis és Jerome Moulden, az összes UAB Neurobiológiai Tanszék.

Heyward ma a Harvard Medical School, a Broad Institute és a Beth Israel Deaconess Medical Center posztdoktori munkatársa. Az UAB-ban Heywardot az UNCF/Merck tudományos kutatói disszertáció ösztöndíja támogatta, amely afro-amerikai biomedicina tudósok képzését és fejlesztését segíti.

Körülbelül 10 évvel ezelőtt Sweatt laboratóriuma azt az alapvető felfedezést fedezte fel, hogy a mindennapi tapasztalatok beépülnek az agy szubrégióinak epigenetikai mechanizmusaiba, és a DNS ebből eredő epigenetikai változásai kritikus fontosságúak a hosszú távú memória kialakulásában és a hosszú távú memória stabil tárolásában. Courtney Miller, Ph.D. és Sweatt 2007-es "A DNS kovalens módosítása szabályozza az emlékezetképződést" című Neuron-tanulmány elsőként mutatta meg, hogy a DNS kémiai szerkezetének aktív szabályozása részt vesz a tanulásban és a tapasztalatok által vezérelt változásokban. az agy.

Elhízás és kognitív hanyatlás

A kettő közötti kapcsolatra utaló bizonyítékok a következők:

• Az elhízott 40–45 éves embereknél 21 évvel később 74 százalékkal nőtt a demencia kockázata, a túlsúlyosaké pedig 35 százalékkal nagyobb. Ebben a vizsgálati kohorszban 10 276 férfi és nő volt. Whitmer, RA és munkatársai, BMJ 2005.

• 2223 egészséges munkavállalóval végzett tanulmány megállapította, hogy a magasabb testtömeg-index alacsonyabb kognitív pontszámokkal jár együtt, az életkor, a nem, az iskolai végzettség, a vérnyomás, a cukorbetegség és más társváltozók kiigazítása után. Ezenkívül a kiindulási értéknél magasabb BMI magasabb kognitív hanyatlással járt együtt öt évvel későbbi nyomon követés során. Cournot, M. és munkatársai, Neurology 2006.