Hol teltek el az időszakok? A funkcionális hipotalamusz amenorrhoea értékelése és kezelése

Marie Eve Sophie Gibson

1 Ottawai Egyetem, Kelet-Ontario Gyermekkórház, Nőgyógyászati Osztály, Ottawa, Kanada

Nathalie Fleming

1 Ottawai Egyetem, Kelet-Ontario Gyermekkórház, Nőgyógyászati Osztály, Ottawa, Kanada

Caroline Zuijdwijk

2 Ottawai Egyetem, Kelet-Ontario Gyermekkórház, Endokrinológiai és Metabolizmus Osztály, Ottawa, Kanada

Tania Dumont

1 Ottawai Egyetem, Kelet-Ontario Gyermekkórház, Nőgyógyászati Osztály, Ottawa, Kanada

Absztrakt

A funkcionális hipotalamusz amenorrhoea (FHA) az amenorrhoea gyakori oka serdülõ lányoknál. Gyakran tapasztalható stressz, fogyás vagy túlzott testmozgás hátterében. Az FHA a kirekesztés diagnózisa. Az elsődleges vagy másodlagos amenorrhea-ban szenvedő betegeket meg kell vizsgálni az amenorrhoea egyéb okai szempontjából, mielőtt az FHA diagnózisa felállítható. Az értékelés általában alapos kórelőzményből és fizikális vizsgálatból, valamint endokrinológiai és radiológiai vizsgálatokból áll. Az FHA, ha hosszan tartó, jelentős hatással lehet az anyagcsere, a csont, a szív- és érrendszeri, a mentális és a reproduktív egészségre. A menedzsment gyakran multidiszciplináris megközelítést foglal magában, amelynek középpontjában az életmód módosítása áll. A súlyosságtól függően a farmakológiai terápia is megfontolható. A cikk célja az FHA patofiziológiájának, klinikai eredményeinek, diagnózisának és kezelési megközelítésének áttekintése serdülő lányokban.

Bevezetés

Kórélettan

Az FHA-t a HPO tengelyének elnyomása okozza. Normális pubertásban a gonadotropin-felszabadító hormont (GnRH) a hipotalamusz lüktető módon szabadítja fel, és serkenti a luteinizáló hormon (LH) és a tüszőstimuláló hormon (FSH) szintézisét és szekrécióját az agyalapi mirigy elülső részéből (7). FHA-ban szenvedő betegeknél a vizsgálatok kimutatták, hogy a GnRH szekréció elnyomott, az LH pulzilitása károsodott (8,9,10,11), és az összes LH és FSH szint csökkent (11,12,13,14). Az FHA-t ezért a hipogonadotrop hipogonadizmus egyik formájába sorolják, amely hipoösztrogén állapotot eredményez (8,12,13,14). Az FHA-ban a HPO tengelyének elnyomását közös kiváltó okok okozzák, beleértve a pszichés stresszt, a rendezetlen étkezést, a fogyást és a túlzott testedzést (1,2,3).

Noha az amenorrhoea gyakran étkezési rendellenességekkel, például anorexia nervosa-val társul, gyakran kiderül, hogy az FHA a etiológiája azoknak az amenorrheás betegeknek, akik fenntartják ideális testsúlyuk (IBW) 90–110% -át, és akik nem felelnek meg az étkezési rendellenesség diagnosztikai kritériumainak. (15) Az IBW-t a Devine képlettel számolják [IBW (kg) = 45,5 kg + 2,3 kg minden hüvelyk felett, 5 láb felett] (16), vagy meghatározható szabványosított magasság- és súlytáblázatokkal, például a Metropolitan Life táblázatokkal (17). A rendezetlen étkezés meglehetősen gyakori a serdülőkorú lányoknál. A 10. osztályos lányok keresztmetszeti vizsgálatában a mintában szereplő lányok 4,1% -a megfelelt a másodlagos amenorrhoea kritériumainak, 23% pedig rendellenes étkezést tárt fel. Az amenorrhoában szenvedő lányok 40% -a számolt be koplalásról vagy öblítésről. Érdekes módon a testtömeg-index (BMI) (BMI; kg/m2) nem különbözött szignifikánsan azoktól, akik eumenorrheásak vagy amenorrheásak voltak (18). Tanulmányok kimutatták, hogy az FHA-ban szenvedő betegek több kognitív visszafogottságot mutatnak (19), hajlandóságot mutatnak a soványság (12,19,20,21) és az öblítő viselkedés iránt (21,22), mint az eumenorrheikus kontrollok.

A túlzott testmozgást összekapcsolják az FHA fejlődésével (23,24). Egy tanulmányban a másodlagos amenorrhoea gyakorisága háromszor magasabb volt a sportolóknál a kontrollokhoz képest, a legnagyobb arányt a hosszútávfutóknál tapasztalták (25). Az 1990-es évek eleje óta a női sportoló triádot (FAT) használják olyan sportolók leírására, akik rendellenes étkezéssel, csontritkulással és amenorrhoával is rendelkeznek (26). Az Amerikai Szülészek és Nőgyógyászok Főiskolája 2017-ben átfogóbbá tette a FAT meghatározását. A kritériumok ma a következők: alacsony energiaellátás rendellenes étkezéssel vagy anélkül, menstruációs diszfunkció és alacsony csontsűrűség (27). Bár a menstruációs diszfunkciót a FAT-ban feltételezzük hipotalamusz jellegűek, a FAT különbözik az FHA-tól, mivel a sportolóknak nem kell amenorrheának lenniük ahhoz, hogy megfeleljenek a FAT kritériumainak. Sőt, nem minden FHA-ban szenvedő beteg sportoló vagy megfelel a FAT kritériumainak.

Az amenorrhoea kialakulása a stressz hátterében is megfigyelhető (12,28,29,30). Az FHA-ban szenvedő serdülő lányok vizsgálatában az azonosított stresszorok közé tartoztak a gyakori életesemények, például az iskolaváltás, az újonnan szexuális tevékenység folytatása és a barátommal való szakítás. Egy családtag krónikus betegségét és egy barát halálát is megfigyelték. Végül a tanulmányban szereplő serdülők 50% -a leírta a családi konfliktust (12). Az FHA-ban szenvedő betegekről azt is kimutatták, hogy kevésbé bírják jól a stresszt, beleértve az autonóm reakcióikat is, összehasonlítva a PCOS-szal és az eumenorrheás kontrollokkal (31).

Végül az FHA kifejlődésének genetikai alapja is lehet. Egy tanulmány hat heterozigóta génmutációt azonosított FHA-ban szenvedő betegeknél, amelyek veleszületett (idiopátiás) hipogonadotrop hipogonadizmusban szenvedő betegek között oszlanak meg, ami a HPO-tengelyre gyakorolt stresszorok hatásaival szembeni lehetséges sérülékenységre utal. A talált mutációk a fibroblaszt növekedési faktor 1 receptor FGFR gént, a prokineticin receptor 2 gént PROKR2, a GnRH receptor gént GNRHR és a Kallmann szindróma 1 szekvencia gént tartalmazzák. Ilyen mutációkat nem találtunk egészséges kontrollokban (32).

Az FHA kiváltó tényezőjétől függetlenül általános hipotézis az, hogy a kortikotropin-felszabadító hormon (CRH) növekedése a stressz hatására elnyomja a GnRH pulzilitását (10). Az FHA-ban szenvedő betegeknél megemelkedett a kortizol szint (10,12,13,14,20,29,33), valamint tompán reagáltak a humán CRH (hCRH) injekciójára (13,29,33). Ezenkívül a ot-amino-vajsav neurotranszmitter a GnRH szuppressziójához is kapcsolódik (13). A pajzsmirigyhormon-változásokat az FHA-ban is észlelik. Az FHA-ban szenvedő betegeknél általában alacsonyabb az összes trijód-tironin (T3) és az összes tiroxin (T4) koncentrációja az eumenorrheás kontrollokhoz képest (11,34). A szabad T3 és T4 koncentrációik azonban érintetlenek maradhatnak a pajzsmirigy-kötő globulin alacsonyabb affinitása miatt (34). A pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) szintje általában normális marad (11,14,34), és a betegek klinikailag euthyroidosak (34). Anyagcserezavarok is megfigyelhetők, csökkent leptinszint (8,12,14,19,35,36), csökkent éhomi inzulin (12,14,35), csökkent inzulinszerű növekedési faktor-1 (IGF-1) (8, (12), megnövekedett éhomi peptid YY (19) és fokozott éhgyomri ghrelin az FHA-ban szenvedő betegeknél (19,22). Ezek a változások tükrözik az FHA-ban szenvedő betegek általános energiahiányát.

Az FHA diagnózisa

Az FHA diagnózisa nagy kihívást jelenthet serdülőknél, mivel ez általában a HPO tengelyének kialakulásának ideje. Az elsődleges amenorrhoát azonban mindig meg kell vizsgálni, mivel a lányok 98% -a 15 évesen éri el a menarchát (37). Ezenkívül a menstruációs ciklusok 90% -a 21–45 nap között mozog, még a menarcharchia utáni első években is (38), kiemelve a másodlagos amenorrhoea vizsgálatának fontosságát ebben a korcsoportban. Mivel az FHA az amenorrhoea nem szerves oka, gyakran a kirekesztés diagnózisának tekintik. Az 1. táblázat összefoglalja az amenorrhoea hatalmas differenciáldiagnózisait, amelyeket figyelembe kell venni.

Asztal 1

Endokrinológiai vizsgálatok: A kezdeti vérfeldolgozásnak tartalmaznia kell az emberi koriongonadotropin béta-alegységének mérését, a nyilvánosságra hozott szexuális történettől függetlenül, a terhesség kizárása érdekében. Az FSH, LH, ösztradiol, prolaktin és TSH koncentrációját szintén rutinszerűen meg kell mérni. Ha a hiperandrogenizmus jelei vannak a vizsgálat során, androgén panelt kell rendelni, beleértve a teljes és szabad tesztoszteront, az androszténdiont és a dehidroepiandroszteron-szulfátot, valamint a 17-hidroxi-progeszteron koncentrációt, lehetőleg kora reggel (1,3,41). A kortizol státusz értékelése szintén megfontolható, a jellemzők bemutatása alapján. Az FHA laboratóriumi eredményeinek összefoglalását lásd a 2. táblázatban.

2. táblázat

A diagnózis elősegítésére progeszteron megvonási kihívás adható. Öt-10 mg medroxiprogeszteron-acetátot adnak 5-10 napig, ezt követően a betegnek elvonási vérzést kell tapasztalnia (41). Pozitív tesztet mutat a hüvelyi vérzés a progesztin kúra befejezésétől számított két-hét napon belül (6). A negatív teszt vagy a vérzés hiánya a kiáramló traktus rendellenességére vagy hipoösztrogén állapotra utalhat, mivel az ösztrogén felelős az endometrium bélésének megvastagodásáért (43). A csekély elvonási vérzés vagy a foltozás az endogén ösztrogéntermelés marginális szintjére utal (6). Sajnos a szakértők óvatosságra intik a progeszteron megvonási kihívás rutinszerű használatát, mivel megbízhatatlan lehet az ösztrogénezés mértékének meghatározásában, mivel ez a teszt hamis negatív megvonásokkal jár (1,3,43,44).

Radiológiai vizsgálatok: A medence ultrahangja hasznos a méh és a petefészkek jelenlétének azonosításához, valamint az adnexális tömeg kizárásához. Mülleri anomália gyanúja esetén a medence mágneses rezonancia képalkotása (MRI) vagy 3D transzvaginális ultrahang, ha a beteg coitarchalis, jobban jellemezheti a specifikus rendellenességet (45,46,47). Számítógépes tomográfiával vagy MRI-vel végzett fejképalkotás általában nem szükséges, kivéve, ha a kamasz lány galaktorrhea (+/- hiperprolaktinémia), fejfájás vagy látászavar jelentkezik, ami egy lehetséges koponyaűri elváltozásra utal (1,41,48). Azt is jelezhetjük, ha negatív progeszteron megvonási kihívás van (4).

Egyéb vizsgálatok: Kariotípust kell végrehajtani, ha kromoszóma-rendellenesség, például Turner-szindróma gyanúja merül fel és/vagy ha a gonadotropinok szintje megemelkedik. Ha a gonadotropinok szintje megemelkedik és POI-t diagnosztizálnak, más vizsgálatokra lenne szükség, beleértve az autoimmun antitesteket és a Fragile X tesztet.

Menedzsment

A menstruációs ciklust fontos életfontosságú jelként ismerik fel a serdülőkorú lányoknál (55,56), és a menstruáció hiánya jelezheti az általános egészségi állapot károsodását. Mint ilyen, az FHA kezelésének fő célja a menstruáció újrakezdése.

Különösen az amenorrheás női sportolók esetében ajánlott egy multidiszciplináris megközelítés, amely magában foglalja a táplálkozási terápiát, a pszichológiai terápiát és a testmozgás módosítását (59,60).

Minden FHA-ban szenvedő beteg esetében, ha az életmód módosítása az elsődleges kezelési mód, két-három havonta nyomon kell követni annak megállapítását, hogy elérik-e a kívánt hatást (60).

A pszichoterápia egyéb formáit tanulmányozták. Egy kis prospektív vizsgálatban 12 20-33 éves, FHA-ban szenvedő beteg 45-70 perces hipnoterápiás kezelést kapott, majd 12 héten keresztül megfigyelték (63). Kilenc beteg (75%) folytatta a menstruációt, és egy beteg teherbe esett ez idő alatt. Valamennyi beteg beszámolt az általános közérzet fokozásáról és az önbizalom javulásáról is.

Bár az FHA pszichoterápiáját vizsgáló tanulmányok kicsiek voltak, a terápia hatása ígéretes és valószínűleg nem okoz kárt. Ezért a pszichológiai terápia az FHA-ban szenvedő betegek multidiszciplináris kezelésének részének tekinthető.

Farmakológiai terápia: A farmakológiai terápia fő szerepe az FHA-ban a csontok egészségének elősegítése és az oszteoporózis kialakulásának megakadályozása. Az ösztrogénhiány a premenopauzális években összefügg a csökkent BMD-vel. Ez olyan vizsgálatokon alapul, amelyek a premenopauzás nők kétoldalú oophorectomián átesett kimenetelét vizsgálják (64,65). Egy vizsgálatban a csigolya csontvesztése már a műtét után hat hónappal kimutatható volt (64). A sugár és a combnyak törékenységi töréseinek gyakoriságának növekedését is megfigyelték (65). Hasonlóképpen, FHA-ban szenvedő betegeknél a kapcsolódó hipoösztrogén állapot csökkent csontsűrűséget eredményezhet (15,50,51). 20 év alatti fiatal nőknél a menstruációs ciklusok akár 50% -ának hiánya a BMD jelentős csökkenését eredményezheti (52). Ezért a vizsgálatok a hormonpótló terápia BMD-re gyakorolt hatásait vizsgálták FHA-ban szenvedő betegeknél.

Amenorheás serdülőknél napi 1200-1500 mg kalciumpótlást (80), valamint 400-1000 NE D-vitamint (1) ajánlanak a csontok egészségének támogatására. Azonban más terápiák, például tesztoszteron vagy biszfoszfonátok jelenleg nem ajánlottak a BMD javítására FHA-ban szenvedő betegeknél (41,81), mivel a rendelkezésre álló szakirodalom főként anorexia nervosában szenvedő betegekre összpontosít, és a jelenlegi bizonyítékok korlátozottak.

Következtetés

Az FHA az elsődleges és a másodlagos amenorrhoea gyakori oka a serdülőkorú lányokban. A gyakori kiváltó tényezők közé tartozik a stressz, a fogyás és a túlzott testedzés. Mivel az FHA a kirekesztés diagnózisa, átfogó munkát kell végezni az amenorrhoea anatómiai és szerves okainak kizárására. A hosszan tartó FHA negatív következményekkel járhat a fiatal nők egészségének számos vonatkozásában, beleértve az anyagcserét, a csontot, a szív- és érrendszert, a mentális és a reproduktív következményeket. A fő cél ezeknél a betegeknél a menstruáció újrakezdése. Az életmódmódosítások az első sorban az FHA-val serdülő lányok számára, és multidiszciplináris megközelítés, beleértve a gyermek nőgyógyászt és/vagy endokrinológust, a gyermek sportpszichológust és a sportdietetikust. A farmakológiai terápia fontolóra vehető a csontok egészségének elősegítése érdekében, a transzdermális ösztrogén ígéretes lehetőség a betegek számára. Az új szerek, például a rekombináns humán leptin és a kisspeptin további kutatására van szükség, mielőtt fontolóra veszik azok rutinszerű alkalmazását FHA-ban szenvedő betegeknél.

Lábjegyzetek

Etika

Peer-review: Belső szakértői értékelés.