Húsz éves apomorfinterápia - hogyan viszonyul a Levodopához?

Absztrakt:
Áttekintés
Kulcsszavak

Parkinson-kór (PD), motoros ingadozások, reggeli akinesia, gasztroparézis, levodopa, szubkután apomorfin

hasonlítható

Cikk:

Bevezetés az apomorfinba és annak szerepébe a Parkinson-kór kezelésében

Andrew Lees

Neurológia professzor, Országos Ideg- és Idegsebészeti Kórház, London.

Ez a műholdas szimpózium, amelyet a 18. Parkinson-kór és mozgászavarok nemzetközi kongresszusán tartottak, áttekintette a PD-betegek szubkután apomorfinnal kapcsolatos, az elmúlt 25 évben felhalmozott széleskörű klinikai tapasztalatait, és feltárta, miért játszik továbbra is ilyen értékes szerepet a ez a betegség.

Míg a PD kezelése elsősorban a motoros tünetek kezelésére összpontosít, a nem motorikus tünetek (NMS) széles skálája is létezik, amelyek veszélyeztetik az egészséggel összefüggő életminőséget (QoL) a PD betegeknél. 6–8. Előadásában K Ray Chaudhuri professzor összehasonlító adatokat tárt fel a hagyományos nem orális/transzdermális terápiák motoros és nem motoros hatásairól előrehaladott PD-ben, valamint a szubkután apomorfin e körülményekben kifejtett jótékony hatásairól, különösen annak vonatkozásában. mellékhatás profil más szerekhez képest.

A reggeli akinézia gyakori, de alul felismert tünet a PD betegeknél, amely az alanyok majdnem 60% -ában fordul elő 9, és a levodopa első napi dózisának ON-ig (TTO) történő késleltetéséből adódik. Stuart Isaacson professzor áttekintette a folyamatban lévő AM-IMPAKT vizsgálat időközi eredményeit, amelyek azt mutatják, hogy a szubkután apomorfin-injekció gyors és megbízható TTO-t eredményez ezeknél a betegeknél, a QoL jelentős javulásával.

Folyamatos infúzió alapú kábítószer-szállítási stratégiák - újdonságok az összehasonlító adatokban?

K Ray Chaudhuri

Nemzeti Parkinson Alapítvány Kiválósági Központ, Kings College, London

Az előrehaladott PD-ben szenvedő betegeknél, akiknek súlyos motoros szövődményei vannak, például a dózis végének elhasználódása, kiszámíthatatlan OFF vagy dyskinesiák, amelyeket már nem lehet ellenőrizni az orális gyógyszerek optimalizálásával, a betegség kezelése egyre nagyobb kihívást jelent. Ezek a legyengítő tünetek jelentős hatással lehetnek a beteg QoL-jére, ezért fontos, hogy hatékonyan kezeljék őket. 10 Chaudhuri professzor úgy vélte, hogy a legmegfelelőbb PD-terápia kiválasztása egy beteg számára ebben a szakaszban a terápiás előny klinikai bizonyítékain kell alapulnia.

Ezzel a klinikai képpel szemben a klinikus választhat infúziós terápiákat, nevezetesen az apomorfin folyamatos infúziót és az intrajejunal levodopa folyamatos infúziót. Egy másik lehetőség, amelyet előrehaladott betegségben szenvedő PD-betegeknél gyakran mérlegelnek, a subthalamusus mag kétoldalú stimulálása (STN-DBS). Azonban számos más vegyületet vizsgálnak preklinikai vagy egyes esetekben klinikai vizsgálatokban az előrehaladott betegség lehetőségeként, ideértve a levodopa metilészter infúziót, a heti egyszeri rotigotin adagoló rendszert, az intracerebroventrikuláris gliasejtből származó neurotróf faktort és az intracerebroventricularis rekombináns humán vérlemezkéből származó növekedési faktor.

Chaudhuri professzor áttekintést adott a közzétett adatok köréről, megerősítve az apomorfin infúzió előnyeit az előrehaladott PD kezelésében (összesen 24 vizsgálat, 552 beteg bevonásával), de megjegyezte, hogy sok esettanulmány vagy nyílt vizsgálat volt. Összességében a tanulmány eredményei azt mutatták, hogy az OFF idő átlagosan 59,3% -kal, a dyskinesiák pedig átlagosan 32,5% -kal csökkentek, ami kedvezően hasonlított össze mind az intrajejunális levodopa infúzióval, mind az STN-DBS-sel közölt eredményekkel. Azt tanácsolta, hogy a szubkután apomorfin infúzió és az egyéb nem orális/transzdermális terápiák fej-fej közötti összehasonlítása az előrehaladott PD esetében korlátozott, de áttekintette a jelenleg rendelkezésre álló adatokat.

Apomorfin infúzió versus placebó
Chaudhuri professzor megjegyezte, hogy jelenleg kevés adat áll rendelkezésre az apomorfin infúzió és a placebo összehasonlításához. Azt tanácsolta, hogy egy randomizált, kettős-vak vizsgálat, a TOLEDO-vizsgálat most zajlik, és hét ország 25 központját fogja bevonni. Elsődleges célja a szubkután apomorfin infúzió hatékonyságának vizsgálata a placebóval szemben olyan motoros ingadozásokkal rendelkező betegeknél, akiknek motoros ingadozásai nincsenek megfelelően kontrollálva orvosi kezeléssel. Remélhetőleg ez az első szintű bizonyítékot szolgáltatja az apomorfin hatékonyságára ebben a környezetben.

Apomorfin infúzió versus optimalizált konvencionális terápia
Az adatok az apomorfin infúzió (n = 17) és az optimalizált hagyományos (orális vagy transzdermális) terápia (n = 17) nyílt, megfigyelési összehasonlításából állnak rendelkezésre. 11 Ezt a vizsgálatot előrehaladott, súlyos szindrómával járó diszkinéziában szenvedő betegeknél és az orális terápiára refrakter refrakter ON-OFF ingadozásokkal végezték. 6 hónap elteltével az apomorfin infúzió nagyon jelentős javulást eredményezett a motoros pontszámokban (Unified Parkinson's Disease Rating Scale [UPDRS] 3 [p = 0,0003], UPDRS 4 [p = 0,0003]), QoL mérésekben (Parkinson-kór kérdőív 8 [PDQ-8 ]; p = 0,001]) és nem motoros tünetek (NMS) pontszámokban (a nem motorikus tünetek skálája [NMSS] összesen; p = 0,0003]) (lásd Asztal 1). Nevezetesen, jelentős javulás volt tapasztalható a specifikus NMS-ben, mint például a hiperhidrózis, a vizelet működése, a fáradtság, a hangulat és az alvás. Ezenkívül az apomorfint tolerálták vizuális hallucinációkkal, illúziókkal és paranoid gondolatokkal rendelkező betegeknél. A levodopa ekvivalens dózisa szintén szignifikánsan csökkent apomorfinnal kezelt betegeknél.

Chaudhuri professzor megjegyezte, hogy az apomorfin jelentős hatást gyakorolt ​​a vizelet tüneteire ebben a vizsgálatban, nevezetesen a vizelet sürgősségére, gyakoriságára és nokturiájára. Ezeket a megfigyeléseket alátámasztják az állatkísérletekben végzett előzetes vizsgálatok eredményei, amelyek arra utalnak, hogy a -8-dopamin receptor agonisták, különösen azok, amelyek mind D1, mind D2 hatással bírnak, például apomorfin, javíthatják a hólyag működését. 12,13 A klinikai körülmények között egy 10 PD-beteg vizsgálata is megerősítette, hogy az apomorfin hasznos gyógyszer lehet a vizelet tüneteinek kezelésében. A kutatók megállapították, hogy a szubkután apomorfininjekció után javult a ürítés hatékonysága, kilenc betegnél nőtt az átlagos és a maximális áramlási sebesség, hatnál pedig a vizeletürítés utáni maradék térfogat. 14 Ezek az előzetes eredmények megerősítést igényelnek nagyobb tanulmányokban.

Apomorfin infúzió kontra Intrajejunal Levodopa infúzió
Az apomorfin infúzióval és az orális levodopával végzett kezelést négy, motoros ingadozásokkal járó PD-beteg kicsi, anekdotikus vizsgálatában hasonlították össze az intrajejunal levodopa infúziós monoterápiával. 15 Bár nem igaz összehasonlító tanulmány, az eredmények arra engedtek következtetni, hogy a levodopa infúzió nagyobb motoros előnyöket tudott nyújtani, mint az apomorfin infúzió. A közelmúltban, a Mozgásszervi Társaság (MDS) Non-Motor Study Group részeként, az EuroInf tanulmány, egy nagyszabású, nyílt címkével ellátott, több központú, nemzetközi, valós életű tanulmány készült az apomorfin infúzió összehasonlítására (n = 43) intrajejunal levodopa infúzióval (n = 44) 12 központban szerte az Egyesült Királyságban, Olaszországban, Svédországban, Németországban, Szlovéniában, Ausztriában és Dániában. 16 A kiindulási értéknél nem volt szignifikáns különbség a két csoport között az életkor, a nem, a PD időtartama, a Hoehn és Yahr alapú súlyossági szint, az UPDRS III és IV szakasz, az NMSS domének és az összes pontszám, a PDQ-8 összefoglaló index és a levodopa ekvivalens dózis tekintetében.

Mindkét kezelés jelentős előnyöket mutatott az UPDRS III. És IV. Nevezetesen, szemben Nyholm és munkatársainak korábbi tanulmányával, 15 ez a tanulmány mindkét hatóanyagot egyenértékűnek mutatta motoros hatása szempontjából (lásd: 2. táblázat). Mindkét vegyület robusztus hatást gyakorolt ​​az NMSS összesített pontszámára és a QoL mérésekre (PDQ-8) is. Amikor elemeztük az egyedi NMS-t, úgy tűnt, hogy az alvás és a fáradtság nagyobb javulást mutat a levodopa infúzióval, míg a hangulat és az apátia nagyobb javulást mutat az apomorfin infúzióval.

Chaudhuri professzor arra a következtetésre jutott, hogy az apomorfin infúzió és a komplex PD egyéb terápiáival végzett korlátozott, nyílt összehasonlító vizsgálatok eredményei azt sugallják, hogy robusztus motoros hatása van, ami az OFF periódusok csökkenését eredményezi, hasonlóan az intrajejunal levodopa infúzióval vagy az STN- DBS. A legnagyobb, valós életben zajló, európai tanulmány, az EuroInf eredményei azt sugallják, hogy az apomorfin infúzió hasonló javulásokat eredményez az egészséggel kapcsolatos QoL-ben, mint az intrajejunal levodopa infúzió. Az apomorfin mellékhatásprofilja azonban jobb. Ezenkívül az apomorfin infúziónak bizonyítottan jótékony nem motorikus hatása van, ami javítja az olyan tüneteket, mint az alvás és a vizelet működése, miközben nincs negatív hatása a hallucinációkra vagy a kognícióra. Úgy vélte, hogy az apomorfinnal megfigyelt alacsony ICD arányok további vizsgálatokat indokolnak a prospektív klinikai vizsgálatokban, és hogy azok a betegek, akik kezelhető ICD-kkel rendelkeznek, alkalmas jelöltek lehetnek az apomorfin infúzióval történő kezelésre.

Késleltetett bekapcsolási idő, reggeli akinézia vagy adaghiány - orális levodopa válasz és gyomor-bél rendellenességek

Stuart H Isaacson

Parkinson-kór és mozgásszervi központ, Boca Raton, Florida

Isaacson professzor folytatta a reggeli levodopa adag késleltetett TTO-jának okait. Ismeretes, hogy a gyomor-bélrendszer (GI) rendszere diszfunkcionális a PD betegeknél, és hogy a GI tünetei még a PD klinikai diagnosztizálása előtt is jelentkezhetnek. A gasztroparézis (a gyomor késleltetett ürítése) gyakori GI-probléma a PD-ben szenvedő betegeknél a betegség korai és késői szakaszában, és a késleltetett TTO egyik kiváltó oka lehet. 27,28 A bél felszívódásának zavara szintén hozzájárulhat, mivel az étkezési fehérjékben lévő aminosavak versenyezhetnek a levodopával a bél felszívódásáért és a vér-agy gáton való transzportjáért, korlátozva ezzel annak hatékonyságát. 29 Mivel azonban az ébredéskor fehérje általában nincs jelen, a reggeli akinézia valószínűleg a gasztroparézisnek köszönhető, ami késlelteti a gyomor kiürülését a levodopa dózisában. A gasztroparézis klasszikus tünetei közé tartozik az émelygés, hányás, korai jóllakottság, étkezés utáni teltség és hasi kellemetlenség, de a késleltetett TTO jelenléte valószínűleg a gasztroparézis egyik fő jellemzője a PD-ben, ami a levodopa gyomorból a proximális ürítésének késedelméből adódik. vékonybél, ahol felszívódik.

A PD betegek ezen GI tényezőinek fényében Isaacson professzor úgy vélte, hogy alternatív készítményeket vagy beadási módokat kell fontolóra venni annak biztosítása érdekében, hogy a PD gyógyszer hatékonyan felszívódjon és képes legyen klinikai hatásának kifejtésére. Folyékony, diszpergálható, módosított vagy nagyobb dózisú levodopa alkalmazásával a levodopa proximális vékonybélbe juttatásának fokozását célzó stratégiákat alkalmaztak. A gasztroparézisben szenvedő PD-betegeknél azonban mind a szilárd, mind a folyadékok kiürülhetnek. 30

A legújabb tanulmányok rámutattak a farmakokinetikai tényezők figyelembe vételének fontosságára a késleltetett TTO elemzésekor. Gastroparesisben szenvedő betegeknél a plazma levodopa szintjének normális emelkedése orális beadás után késleltetettnek és alacsonyabb csúcsnak felel meg, meghosszabbítva a TTO-t. 31 A levodopa farmakokinetikáját 19, előrehaladott PD-ben szenvedő betegnél vizsgálták több mint 10 éven át, késő válasz nélkül és a reggeli első adagra. Szignifikáns különbséget találtak a késleltetett TTO-val és késleltetett betegek maximális koncentrációja (C MAX) értékei között, míg a többi farmakokinetikai paraméter egyike sem mutatott szignifikáns különbséget. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a plazma koncentrációjának különbsége a két csoport között valószínűleg késleltetett gyomorürülésnek tudható be.

A szubkután apomorfininjekció az egyik lehetőség, amely felhasználható az orális alkalmazás elkerüléséhez a gasztroparézisben szenvedő PD-betegeknél. Az apomorfininjekcióról korábban klinikai vizsgálatok során kimutatták, hogy az OFF-epizódok gyors, hatékony enyhítését nyújtják, az UPDRS motoros pontszámainak javulásával mérve 20, 40 és 90 percen belül, olyan fejlett PD-betegeknél, akik már optimalizált orális gyógyszert kapnak. Az apomorfin-injekció gyors megjelenését egyértelműen bizonyították egy prospektív, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportos tanulmányban, amelyet 26 amerikai központban végeztek. A vizsgálók lényegesen nagyobb javulást találtak az átlagos UPDRS motoros pontszámokban az apomorfin injekcióval kezelt PD betegeknél, szemben a placebóval 10 perccel a beadás után (lásd: 2. ábra). 32

Isaacson professzor arról számolt be, hogy az apomorfin injekció gyors és megbízható terápiás hatását tovább vizsgálják az Apokyn for Motor IMProvement of Morning AKinesia Trial (AM IMPAKT) vizsgálat részeként, egy folyamatban lévő IV. Fázisú, többközpontú, többszörös kezelésű, nyílt hatékonyságú és biztonságossági vizsgálat reggeli akinesiában szenvedő PD-alanyoknál, a késői ébredéses levodopa-hatás miatt. 35 A vizsgálat elsődleges célja meghatározni az átlagos napi TTO változását a kiindulási értékhez képest a szubkután apomorfin toll injekciót követően ebben a betegcsoportban. A másodlagos végpontok magukban foglalják a Hoehn és Yahr (H&Y) stádiumban bekövetkezett változásokat, az orvos és a beteg súlyosságának és QoL-jének globális benyomását az EQ-5D-3L index pontszám és az EQ-5D-VAS vizuális analóg skála segítségével mérve.

Isaacson professzor bemutatta a tervezett 100 alany közül az első 50-et, amely részt vesz a vizsgálatban az Egyesült Államok 12 vizsgálati helyén. A rutin klinikai látogatások során azonosították azokat a betegeket, akiknek késett a levodopa dózis TTO-ja. Regisztrálták TTO-jukat 5 percenként naponta egy reggeli orális levodopa adag után hét egymást követő napon, az „igen” vagy „nem” jelölőnégyzetek bejelölésével az ON megjelenéséig, legfeljebb 60 percig. Az ezt követő klinikai látogatáson az apomorfin optimális dózisát meghatározták, amely meghatározása szerint a levodopa válasz (legjobb ON UPDRS) 90% -át 15 percen belül elérték. A betegek 38% -ában az optimális dózisszint 4 mg volt, de körülbelül 18% -nak volt szüksége magasabb dózisra. Ezután a betegek további 7 napig elkészítették a naplót, rögzítve az apomorfin injekciót követő TTO-t a reggeli levodopa adag helyett. Meglepő módon az alap demográfiai adatok azt mutatták, hogy a betegek körülbelül fele a PD első évtizedében volt, ami arra utal, hogy a reggeli akinézia a betegség korai szakaszában jelentkezik, de arra is, hogy a betegség előrehaladtával továbbra sem ismerik fel és nem kezelik megfelelően. A vizsgálatban sok beteg már más gyógyszereket szedett; körülbelül 60% -uk hosszú hatású DA-t és körülbelül 40% MAO-B-gátlót szedett.

Az apomorfin injekció optimális dózisát követően az alap UPDRS OFF motor pontszámai jelentősen csökkentek, 33,6-ról 14,9-re (p

Cikk információ:
Közzététel

Andrew Lees a Britannia tanácsadója, tiszteletdíjat kapott a Bial, a Boehringer-Ingelheim, a Britannia, a Lucid, a Lundbeck, a GSK, az Ipsen, a Novartis, az Orion, a Roche és a Teva és Bial tanácsadó testületeiben. K Ray Chaudhuri az AbbVie, a Britannia, a Mundipharma, a Otsuka, az UCB és az US World Meds oktatási találkozókon szponzorált szimpóziumaiért honoráriumot kapott. Oktatási támogatásokat kapott AbbVie-től, Britannia-tól, a Medtronic-tól és az UCB-től. Stuart H Isaacson honoráriumot kapott CME tevékenységekért, kutatási támogatásokért és/vagy tanácsadói és promóciós előadói díjakért az AbbVie, Acadia, Adamas, Addex, Allergan, Allon, AstraZeneca, Biotie, Britannia, Chelsea, Civitas, Eisai, GE, GSK, Impax, Ipsen, Kyowa, Lilly, Merck Schering-Plough, Medtronics, Merz, Michael J Fox Foundation, Novartis, Neurocrine, National Institute of Health (NIH), Novartis, Orion, Parkinson Study Group, Phytopharm, Purdue, Roche, Santhera, Serono, Shire, Teva, UCB és az amerikai WorldMeds.

Levelezés

Andrew Lees professzor, emeritus igazgató, Reta Lila Weston Intézet, UCL Neurológiai Intézet, 1 Wakefield Street, London, WC1N 1PJ Egyesült Királyság. E: [email protected]

Támogatás

A cikk megjelenését a Britannia Pharma támogatta. A kifejtett nézetek és vélemények a szerzők véleménye és nem feltétlenül a Britannia Pharma véleményei és véleményei.