Idelalisib: Gyakorlati eszközök a nemkívánatos események azonosításához és kezeléséhez a klinikai gyakorlatban

Absztrakt

Az idelalisib a foszfatidil-inozitol-3-kináz delta osztályának első szelektív gátlója, amely szelektíven expresszálódik a hematopoietikus sejtekben, ahol kritikus a B-sejt receptor szignalizációja és a B-sejtek fejlődése és működése szempontjából. Az idelalisibet az Egyesült Államokban engedélyezték a kiújuló krónikus limfocita leukémia (CLL; rituximabbal kombinálva), relapszusos follikuláris limfóma (FL) és kis lymphocytás limfóma (SLL) kezelésére, valamint az Európai Unióban a CLL kezelésére (in rituximabbal kombinálva). A jóváhagyás klinikai aktivitáson alapult egy indolens non-Hodgkin limfómában végzett II. Fázisú vizsgálatban és a CLL-ben végzett III. Mivel az idelalisib viszonylag új kezelési lehetőség a relapszusos CLL, SLL és FL betegeknél, más biztonsági tényezőktől eltérő biztonsági profillal, fontos, hogy a haladó orvosok ismerkedjenek meg a nemkívánatos események (AE) profiljával és oktassák a pácienseik is. Az onkológiai ellátó csoport aktív tagjaiként az AP-k létfontosságú szerepet játszhatnak az idelalisib-terápiában részesülő betegek eredményeinek optimalizálásában. Ez a felülvizsgálat megismerteti az AP-ket az idelalisib AE profiljával, és gyakorlati információkat nyújt az idelalisib terápiával összefüggő AE azonosításáról és kezeléséről.

A non-Hodgkin lymphomák (NHL-k) a rosszindulatú daganatok sokféle csoportja, elsősorban B-sejtekből származnak (Shankland, Armitage és Hancock, 2012). A leggyakoribb NHL altípusok közé tartozik a diffúz nagy B-sejtes limfóma, a krónikus limfocita leukémia (CLL)/a kis limfocita limfóma (SLL), a mielóma multiplex és a follikuláris limfóma (FL; National Cancer Institute, 2014). 2015-ben becslések szerint 71 850 új NHL diagnózis és 19 970 NHL-rel kapcsolatos haláleset volt az Egyesült Államokban (Dupuis et al., 2015).

Az anti-CD20 monoklonális antitest rituximab (Rituxan) bevezetése fontos kezelési előrelépés volt az NHL-ben, és az NHL-re vonatkozó National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice on Oncology (NCCN Guidelines) az onkológiában (NCCN Guidelines) tartalmaz rituximab monoterápiát és kombinált immunterápiát (NCCN, 2015). Azonban továbbra is új terápiák jelennek meg a fontos kielégítetlen igények kielégítése érdekében, ideértve a visszaeső/refrakter betegség és az idősebb és/vagy alkalmatlan betegek hatékony és jól tolerálható kezelésének szükségességét. Az NCCN irányelvek újabb hatóanyagai közé tartoznak az obinutuzumab (Gazyva) és az ofatumumab (Arzerra) anti-CD20 monoklonális antitestek, valamint az ibrutinib (Imbruvica) és az idelalisib (Zydelig) új, célzott terápiák.

Háttér az Idelalisib

Az idelalisib egy első osztályú orális szelektív foszfatidil-inozitol-3-kináz delta (PI3Kä) inhibitor (Lannutti et al., 2011). A PI3K út aktiválása fokozza a rákos sejtek növekedését, túlélését és anyagcseréjét (Engelman, 2009). A hematopoietikus sejtekben szelektíven expresszálódó PI3Kä (Chantry és mtsai., 1997; Vanhaesebroeck és mtsai., 1997) kritikus fontosságú a B-sejt antigén-specifikus receptor (BCR) jelátvitel, valamint a B-sejtek fejlődése és működése szempontjából (Jou és mtsai., 2002). A PI3Kä hiperaktiválódását a B-sejtek rosszindulatú daganataiban figyelik meg (Puri & Gold, 2012), és a PI3Kä idelalisib általi gátlása kimutatták, hogy apoptózist indukál a rosszindulatú B-sejtes tumorvonalakban (Lannutti et al., 2011). Az idelalisib gátolja a B-limfociták elhelyezésében, valamint a normális és rosszindulatú B-sejtek retenciójában és megtartásában, valamint a B-limfociták megtartásában és szétszóródásában szerepet játszó többféle jelátviteli útvonalat (BCR, CXCR4 és CXCR5); így az idelalisib rontja a kemotaxist és a migrációt, és csökkenti a sejtek életképességét (Hoellenriegel et al., 2011). A hematopoietikus sejtek idelalisib általi szelektív célzása potenciális hatásmechanizmust biztosít a klinikai aktivitás szempontjából, alacsony toxicitással a létfontosságú szervekre a kemoimmunoterápiához képest.

Az idelalisibet az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) jóváhagyta a kiújuló CLL kezelésére, rituximabbal kombinálva, olyan betegeknél, akiknél az egyszeri hatóanyagú rituximab a társbetegségek miatt megfelelő terápiának tekinthető (Gilead Sciences, 2014). Emellett monoterápiaként is jóváhagyják relapszusos FL vagy relapszusos SLL esetén olyan betegeknél, akik legalább két korábbi szisztémás terápiában részesültek (Gilead Sciences, 2014).

Az idelalisib jóváhagyása az indolens NHL-ben végzett II. Fázisú vizsgálatban (Gopal et al., 2014) és a CLL-ben végzett III. Fázisú vizsgálatban (Furman és mtsai, 2014) klinikai aktivitás és biztonsági profil alapján történt. Az Európai Unióban az idelalisib javallt rituximabbal kombinált terápiában CLL kezelésére olyan betegeknél, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak, vagy első vonalbeli kezelésként 17p delécióval vagy kemoimmunoterápiára alkalmatlan TP53 mutációval rendelkező betegeknél (Fischer et al., 2012). Az FL egyedülálló szereként is jóváhagyják, amely refrakter két korábbi terápiás vonalra (Fischer et al., 2012). Az idelalisib olyan kezelési lehetőséget nyújt azoknak a betegeknek, akik kevésbé képesek átesni a szokásos kemoterápián.

A haladó gyakorló szerepe

Az orális daganatellenes gyógyszerek betartásának mértékéről a beszámolók szerint nagy eltérések mutatkoznak, és a nemkívánatos események (AE) kulcsfontosságú tényezők a betegek tapadásában és perzisztenciájában (Ruddy, Mayer és Partridge, 2009). Az AE kezelése elengedhetetlen a kezelés esetleges megszakításainak korlátozásához. A haladó orvosok, köztük orvos-asszisztensek és ápoló-orvosok, az onkológiai ellátó csoport szerves elemei (Institute of Medicine, 2013; Levy, Gagnet és Stewart, 2013), és kulcsszerepet játszanak az AE-k azonosításában és kezelésében.

A legtöbb államban az AP-k diagnosztizálhatják a betegséget, megrendelhetnek teszteket, betegeket beutalhatnak és gyógyszereket írhatnak fel (Christian, Dower és O’Neil, 2007; Institute of Medicine, 2013). Sok AP felveszi az alapellátási klinikus szerepét a betegek számára (Institute of Medicine, 2013). Az onkológiai orvos-asszisztensek körében végzett regionális felmérés kiterjedt klinikai felelősséget mutatott be, ideértve a beteg kórtörténetének megszerzését, a fizikai elvégzését, az értékelések készítését, a kezelések tervezését, a kezeléshez való hozzájárulás megszerzését és az oktatás biztosítását (Ross, Polansky, Parker és Palmer, 2010). Az orvos-asszisztensek 77% -a számolt be arról, hogy kemoterápiás utasításokat írt. Az AP-k több mint 60% -a számol be napi rutin kemoterápia megrendeléséről. Ez a felülvizsgálat célja, hogy az AP-knek gyakorlati útmutatót nyújtson az idelalisib-terápiával összefüggő AE-k azonosításához és kezeléséhez.

Hatékonyság és biztonság a klinikai vizsgálatokban

Hatékonyság

Az idelalisib FDA jóváhagyása a II. És III. Fázisú hatékonysági és biztonsági vizsgálatokon alapult indolens NHL-ben (Gopal és mtsai., 2014), illetve CLL-ben (Furman és mtsai., 2014). E két vizsgálat hatékonysági eredményeit az 1. táblázat foglalja össze .

A hatékonysági eredmények áttekintése a II. És III. Fázisú idelalisib-vizsgálatokban

A II. Fázisú, nyílt vizsgálatban az idelalisibet napi kétszer 150 mg-ban (BID) értékelték 125 betegben, akiknél relapszusú indolens NHL refrakter volt a rituximabra és egy alkilezőszerre (Gopal et al., 2014). Az indolens NHL altípusai közé tartozott az FL (58%), az SLL (22%), a marginális zóna limfóma (12%) és a lymphoplasmacytás limfóma Waldenström makroglobulinémiájával vagy anélkül (WM, 8%). A betegek nagy előkezelést kaptak (négy korábbi kezelés mediánja), és 89% -uk III. Vagy IV. Stádiumú volt.

A teljes válaszarány (ORR) 57% (95% konfidencia intervallum [CI], 48% –66%), 7 teljes válasz (6%), 63 részleges válasz (50%) és 1 kisebb válasz ( WM). A válaszokat gyorsan elértük (medián idő a válaszig, 1,9 hónap) és tartósak (a válasz medián időtartama 12,5 hónap). A progresszió nélküli túlélés (PFS) mediánja 11,0 hónap volt, a medián teljes túlélés (OS) 20,3 hónap volt, becsült 1 éves túlélés 80% volt.

A III. Fázisú randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban 150 mg naponta kétszer idelalisibet vagy placebót és rituximabot kombinált terápiát (375 mg/m², majd 2 hétenként 500 mg/m² 4 adagban, majd 4 hetente 3 dózisok) relapszusú CLL-ben szenvedő betegeknél, akik klinikailag jelentős társbetegségek, vesekárosodás vagy korábbi terápia által kiváltott mieloszuppresszió miatt nem voltak jelöltek citotoxikus kemoterápiára (Furman et al., 2014). A vizsgált populáció 220 beteget tartalmazott, akik többsége ≥ 65 éves volt és előrehaladott betegségben szenvedett. Negyven százalékuknak volt legalább mérsékelt veseműködési zavara, 35% -uknak pedig rossz volt a csontvelője. A betegek három korábbi kezelés mediánját kapták, beleértve vagy anti-CD20 monoklonális antitestet, vagy legalább két citotoxikus kemoterápiás kezelést.

Az első előre meghatározott időközi elemzés során a tanulmányt a rendkívüli hatékonyság miatt abbahagyták. 24. héten a PFS aránya, az elsődleges végpont, 93% volt az idelalisib csoportban, szemben a placebo csoportban 46% -kal (a betegség progressziójának vagy halálának korrigált kockázati aránya, 0,15 [95% CI, 0,08–0,28]; p A 2. és a 3. táblázat összefoglalja a kezelés során kialakuló AE-ket a II. És a III. Fázisú vizsgálatokban. Az érdekelt AE-k között hasmenés, vastagbélgyulladás, tüdőgyulladás, kiütés, transzaminázszint emelkedés és hematológiai rendellenességek (azaz neutropenia, anaemia és thrombocytopenia). Gyakran a kezelés során kialakuló AE-k (a betegek ≥ 10% -a) hányinger, fáradtság, hasmenés és pyrexia voltak. A leggyakoribb ≥ 3 fokú AE-k a hasmenés, a tüdőgyulladás és a dyspnea voltak a II. fázisú vizsgálatban, valamint a hasmenés, a pyrexia és fáradtság (idelalisib csoport) a III. fázisú vizsgálatban.

A kezelés során kialakuló AE-k áttekintése az Idelalisib II fázisú vizsgálatában Indolent NHL-ben (N = 125)

A kezelés során kialakuló AE áttekintése az Idelalisib + Rituximab III fázisú vizsgálatában relapszusos CLL-ben

A ≥ 3-as fokozatú neutropenia, a thrombocytopenia és az anaemia aránya 27%, 6% és 2% volt a II. Fázisú vizsgálatban, illetve 34%, 10% és 5% a III. Fázisú idelalisib csoportban. A II. Fázisú vizsgálatban a ≥ 3-as fokozatú alanin-aminotranszferáz (ALT) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) emelkedésének aránya 13%, illetve 8% volt. A III. Fázisú vizsgálatban az idelalisib csoportban az ALT vagy az AST emelkedése 5% -os volt. A két vizsgálatban a leggyakoribb súlyos AE-k közé tartozott a pyrexia, a tüdőgyulladás, a hasmenés, a lázas neutropenia és a pneumonitis.

A II. Fázisú vizsgálatban 25 beteg (20%) abbahagyta a kezelést AE-k miatt, amelyek főleg transzaminázszint emelkedés, hasmenés vagy vastagbélgyulladás, valamint tüdőgyulladás vagy tüdőgyulladás voltak. A III. Fázisú vizsgálatban az idelalisib csoportban kilenc beteg (8%) abbahagyta a kezelést AE-k miatt, amelyek főleg gyomor-bélrendszeri és bőrbetegségek voltak. Az idelalisibet kapó AE-k aránya összességében nem nőtt, szemben a placebóval, és csökkent az infúzióval összefüggő toxicitás (15% vs 28%).

Mindkét vizsgálatban az idelalisib-toxicitások általában kezelhetők voltak a vizsgált gyógyszer megszakításával vagy az adag módosításával. A II. Fázisú vizsgálatban ≥ 3 fokozatú hasmenés és/vagy vastagbélgyulladás 20 betegnél (16%) fordult elő, a megjelenés medián ideje 6 hónap (tartomány: 1–13 hónap). Közülük hat eset megoldódott beavatkozás nélkül vagy az adag csökkentése után; hat vezetett az idelalisib abbahagyásához; nyolc pedig az adag megszakításával megoldódott. Öt páciens, akiknél az adagolás megszakítása történt, a toxicitás megismétlődése nélkül folytathatták a kezelést.

A hasmenés/vastagbélgyulladás kezelését a III. Fázisú tanulmány publikációja nem részletezte (Furman et al., 2014). A II. Fázisú vizsgálatban a ≥ 3-as fokozatú transzaminázszint emelkedés átlagosan 6,3 hét volt (tartomány 4–11 hét) a kezelés megkezdése után; tünetmentesek voltak, és a kezelés megszakítását követően 3,9 hét (1–6 hét) mediánjában egységesen ≤ 1 fokozatra oldódtak. A kezelés újrakezdő 14 betege közül tíz folytathatta a dózis csökkentését és az azt követő dózisemeléssel.

A III. Fázisú vizsgálatban a ≥ 3-as fokozatú transzaminázszint emelkedés a kezelés megkezdése után 8-16 héttel fordult elő, és 6 esetből 4-ben (idelalisib csoport) a kezelés megszakítása után megszűnt a kezelés sikeres újraindítása. Egyetlen beteg sem vonult ki a vizsgálatból a megemelkedett transzaminázok következtében. A II. Fázisú vizsgálatban egy fatális tüdőgyulladás esetét jelentették.

Összességében az ezekben a vizsgálatokban megfigyelt AE-k megegyeztek a relapszusos betegségben és kiterjedt korábbi terápiában várható betegekével. A megfigyelt biztonságossági profil különbözött az indolens NHL és CLL egyéb hatóanyagainak többségétől.

A nemkívánatos események azonosítása és kezelése

USA vényköteles információk

A kezelések eredményének optimalizálása szempontjából fontos a betegek felismerése és oktatása az idelalisibhez kapcsolódó potenciális AE-kről. Az USA-ban az idelalisib vényköteles információkban szereplő biztonsági információk (Gilead Sciences, 2014) kiindulópontot jelentenek az AP-k számára, beleértve az ajánlott betegoktatást, monitorozást és az adag módosítását (4. táblázat).

Betegoktatás, monitorozási paraméterek és ajánlott dózismódosítások az Idelalisib-szel összefüggő legfontosabb mellékhatások esetén

Az idelalisib felírási információ fekete dobozban figyelmeztet a hepatotoxicitásra, a hasmenésre/vastagbélgyulladásra, a tüdőgyulladásra és a bélperforációra. Ennek megfelelően a betegeket ellenőrizni kell a májműködés, a gyomor-bél és a tüdő tünetei, valamint a kétoldali interstitialis infiltrátumok szempontjából. Súlyos hepatotoxicitás vagy hasmenés/vastagbélgyulladás esetén a dózis megszakítása ajánlott, amíg a toxicitás meg nem oldódik, a későbbi csökkentett dózisú újrakezdés lehetőségével (4. táblázat). Tüneti gyanújú bélperforáció esetén az idelalisib-kezelést fel kell függeszteni.

Az előírások tartalmazzák a súlyos bőrreakciókra, az anafilaxiára és a neutropeniára vonatkozó figyelmeztetéseket és óvintézkedéseket is, amelyek szintén érdemesek a betegek ellenőrzésére. Súlyos neutropenia esetén az adag megszakítása ajánlott (4. táblázat). Az idelalisib-kezelés ellenjavallt olyan betegeknél, akiknek anamnézisében súlyos allergiás reakciók vannak, beleértve anafilaxiát és toxikus epidermális nekrolízist. Az idelalisib nem ajánlott terhesség alatt, mivel fennáll az embriofetális toxicitás kockázata.

Az idelalisibet az aldehid-oxidáz és a citokróm P450 3A metabolizálja fő metabolitjává (CYP3A; Gilead Sciences, 2014). Egészséges egyéneknél (n = 24) a rifampinnal, egy erős CYP3A induktorral együtt adva az idelalisib expozíció körülbelül 75% -kal csökkent, az idelalisib együttes alkalmazása 437% -kal növelte a CYP3A szubsztrát midazolám expozícióját (Jin et al., 2015 ). Az Egyesült Államok előírásaival összhangban ajánlatos elkerülni az idelalisib és erős CYP3A induktorok együttes alkalmazását (Gilead Sciences, 2014).

Klinikai gyakorlati tapasztalat

Az idelalisib klinikai gyakorlati tapasztalata fontos kontextust jelent a vényköteles információkban szereplő biztonsági információk számára, amelyek értékesek lehetnek az AE-k értékelésére és kezelésére fordított idő optimalizálásában.

Transaminitis: A transzaminitis előfordulásának minimalizálása érdekében a legjobb elkerülni a potenciálisan hepatotoxikus gyógyszerek egyidejű alkalmazását. Az ALT és az AST emelkedése gyakran a kezelés elején (4–8 hét) jelentkezik, és tünetmentes. Ezért fontos, hogy a betegek ezen idő alatt 1-2 hetente látogatásra jussanak és/vagy laboratóriumi vizsgálatokon essenek át. Azok a betegek, akiknek a transzamináz értéke a normál érték felső határának ötszöröse (ötszöröse az ULN), heti ellenőrzés mellett folytathatják a kezelést. Az 5 és 20 × ULN közötti laboratóriumi értékű betegeket meg kell szakítani a kezelés megszakításával, amelyre az ALT/AST emelkedés általában reagál, heti ellenőrzéssel, amíg az oxigéntelítettség szintje 5% -kal nem csökken, le kell venni az idelalisibről, és ki kell értékelni a lehetséges okokat. Előnyös a bronchoszkópia. A szolgáltatók szteroidos kezelést kezdeményezhetnek, antibiotikummal vagy anélkül. A megerősített gyógyszer okozta tüdőgyulladás súlyosságától függetlenül a kezelés végleges leállítását igényli.

Kiütés: Az idelalisibet kapó betegeknél bőrreakciók, köztük exfoliatív dermatitis és különféle kiütések alakultak ki. Figyelemmel kell kísérni a betegeket az ilyen reakciókra, és súlyos esetek esetén a kezelést abba kell hagyni (Gilead Sciences, 2014). Kezelőközpontunkban két teljes testű, erythemás kiütéses páciensünk volt, egyiküknél pikkelysömör diagnosztizálták. Mindkét beteg abbahagyta az idelalisib terápiát.

Vérző események: Az idelalisibnél nem gyakori a vérzés. Az USA felírási információiban nincs ellenjavallat az egyidejűleg alkalmazott warfarinnal vagy thrombocyta-gátló kezeléssel (Gilead Sciences, 2014). Mindazonáltal az európai vényköteles információk azt javasolják, hogy figyeljék a nemzetközi normalizált arányt az idelalisib warfarinnal, dabigatránnal vagy rivaroxabannal történő együttes alkalmazásakor, mivel a szérum idelalisib koncentrációja megnőhet (Fischer et al., 2012).

Következmények a haladó gyakorlók számára

Becslések szerint az Egyesült Államok orvosainak 53% -a dolgozott AP-kkel 2012-ben (Hing & Hsiao, 2014). Az onkológiai környezetben az amerikai onkológusok becsült 54% -a dolgozott AP-kkel 2007-ben (Erikson, Salsberg, Forte, Bruinooge és Goldstein, 2007). A washingtoni állami orvosi onkológusok felmérése megállapította, hogy 2008-ban 68% -uk dolgozott AP-vel (Britell, 2010). Ezek a számok valószínűleg növekedni fognak az idős népesség növekedésével és az egészségügyi ellátórendszer iránti nagyobb kereslettel. Így az AP-k valószínűleg kibővített lehetőségeket nyújtanak a betegellátás javítására (Erikson et al., 2007). A betegek kimenetelének javításának egyik fontos eleme a betegek monitorozásának proaktív megközelítése, valamint az AE azonosítása és kezelése.

Következtetés

Az idelalisib egy viszonylag új kezelési lehetőség relapszusos CLL, SLL és FL betegeknél, a biztonságosság profilja különbözik a többi hatóanyagtól. A legtöbb idelalisib-terápiában részesülő beteg legalább egy AE-t tapasztal a kezelés során. Az AP-k megismerkedve az idelalisib AE-profiljával és a betegeket a lehetséges jelekre és tünetekre oktatva segíthetnek elkerülni az idelalisib-kezelésben részesülő betegek felesleges tesztelését és késedelmét.

Elismerés

Szerkesztői támogatást nyújtott a kézirat elkészítéséhez Amy Zannikos, PharmD, CMPP, és Nicole Strangman, PhD, a C4 MedSolutions, LLC, egy CHC-csoport (Yardley, PA) társaságtól, a Gilead Sciences támogatásával.

Lábjegyzetek

Nancy Driscoll, Pennsylvania kezdeményezte és befejezte a cikk benyújtását, miközben az észak-parti Long Island-i zsidó egészségügy (jelenleg Northwell Health) CLL kutatási és kezelési programjában dolgozott. E cikk megjelenésével Ms. Driscoll a Genentechnél dolgozik.