Influenza tankönyv Rimantidin

Tedd közzé ezt a könyvet a saját neved alatt

1. Influenza

2. Madárinfluenza

3. Virológia

4. Patogenezis és immunológia

5. Pandémiás felkészültség

6. Vakcinák

7. Laboratóriumi megállapítások

8. Klinikai bemutatás

9. Kezelés és profilaxis

10. Kábítószerek

Más nyelvek

Megjegyzések és javaslatok

Értesítjük

Magánélet

Ról ről

Amedeo Influenza

Rimantadine

(Zöld linkek: Ingyenes teljes szövegű cikkek)

Bevezetés

A rimantadin egy M2 ioncsatorna-gátló, amely specifikusan gátolja az influenza A vírusok replikációját azáltal, hogy megzavarja a vírus bevonatlan folyamatát. Az M2 inhibitorok blokkolják a vírusmembránon átívelő M2 fehérje által képzett ioncsatornát (Hay 1985, Sugrue 1991). Az influenza vírus receptor által közvetített endocitózis révén jut be gazdasejtjébe. Ezt követően meg kell savanyítani az endocitotikus vezikulákat az M1 fehérje disszociációjához a ribonukleoprotein komplexektől. A ribonukleoprotein részecskék csak ezután kerülnek a sejtmagba a sejtmag pórusain keresztül. A savasodáshoz szükséges hidrogénionok átjutnak az M2 csatornán. A Rimantadine blokkolja a csatornát (Bui 1996).

A gyógyszer hatékony minden olyan influenza A altípus ellen, amely korábban emberben okozott megbetegedést (H1N1, H2N2 és H3N2), de nem az influenza B vírus ellen, mert az M2 fehérje egyedülálló az influenza A vírusokkal szemben. A rimantadin nem aktív a H5N1 altípusú madárinfluenza törzsekkel szemben, amelyek nemrégiben okoztak betegséget emberben (Li 2004).

Az A influenza megelőzésében és kezelésében egyaránt a rimantadin hatásossága hasonló az amantadinnal, de alacsonyabb a káros hatások kiváltásának lehetősége (Stephenson 2001, Jefferson 2004).

Úgy tűnik, hogy a rimantadin nem befolyásolja az influenza törzsek elleni semlegesítő antitestek kialakulását. Azonban az IgA jelenléte az orrváladékban jelentősen csökkent egy vizsgálatban (Clover 1991).

Egy nemrégiben publikált tanulmány az elmúlt évtizedben riasztóan megnövelte az amantadin-rezisztens és a rimantadin-rezisztens H3N2 influenza A vírusok előfordulását. Egy nemrégiben publikált tanulmányban, amely világszerte több mint 7000 influenza A vírust kapott 1994 és 2005 között, az amantadinnal és a rimantadinnal szembeni gyógyszerrezisztencia 0,4% -ról 12,3% -ra nőtt (Bright 2005). A 2004-ben Dél-Koreából, Tajvanról, Hongkongból és Kínából gyűjtött vírusok 15, 23, 70 és 74 százalékos gyógyszer-rezisztencia gyakoriságot mutatnak. Egyes szerzők azt javasolták, hogy az amantadin és a rimantadin alkalmazását el kell kerülni (Jefferson 2006). A közelmúltban az Egyesült Államokban a betegektől izolált 120 influenza A H3N2 vírus közül 109 (91%) tartalmazott aminosavváltozást az M2 fehérje 31. helyzetében, ami ellenállást biztosít az amantadinnal és a rimantadinnal szemben. Ezen eredmények alapján a Betegségellenőrzési Központ azt javasolta, hogy sem az amantadint, sem a rimantadint ne alkalmazzák az A-influenza kezelésére vagy megelőzésére az Egyesült Államokban a 2005–2006-os influenzaszezon hátralévő részében (CDC 2006).

A legtöbb országban a rimantadin nem áll rendelkezésre.

Kémiailag a rimantadin-hidroklorid alfa-metil-triciklo- [3.3.1.1/3.7] dekán-1-metán-amin-hidroklorid, amelynek molekulatömege 215,77 és a következő szerkezeti képlet:

Egészséges felnőtteknél a plazma csúcskoncentráció orális adagolás után 6 órával érhető el. Az egyszeri dózis eliminációs felezési ideje körülbelül 30 óra felnőtteknél (Hayden 1985) és gyermekeknél (Anderson 1987). Szájon át történő beadás után a rimantadin nagymértékben metabolizálódik a májban, és az adag kevesebb, mint 25% -a változatlan formában ürül a vizelettel. Idős embereknél az elimináció meghosszabbodik, az átlagos AUC értékek és a csúcskoncentráció 20-30% -kal magasabb, mint egészséges felnőtteknél.

Krónikus májbetegségben a rimantadin farmakokinetikája nem változik érezhetően (Wills 1987); súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeknél azonban megnő az AUC és az eliminációs felezési idő.

A veseelégtelenség a rimantadin metabolitok plazmakoncentrációjának növekedését eredményezi. A hemodialízis nem távolítja el a rimantadint. Ezért a végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél csökkenteni kell a rimantadin adagját. A dialízis napján nincs szükség kiegészítő adagokra (Capparelli 1988).

Az emésztőrendszeri tünetek a rimantadinnal kapcsolatos leggyakoribb mellékhatások. A klinikai vizsgálatok során észlelt egyéb mellékhatások (az összes Monto 1995).

Ritkább (0,3–1%) nemkívánatos esemény a hasmenés, a dyspepsia, a koncentráció romlása, ataxia, aluszékonyság, izgatottság, depresszió, kiütés, fülzúgás és dyspnoe volt.

Ritkán alakulhatnak ki görcsrohamok olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében görcsrohamok szerepelnek, és akik nem kapnak görcsoldó gyógyszert. Ezekben az esetekben a rimantadin-kezelést abba kell hagyni.

A tünetek általában a kezelés abbahagyása után gyorsan megszűnnek.

A rimantadin biztonságosságát és farmakokinetikáját vese- és májelégtelenségben csak egyszeri adagolás után értékelték. Mivel a rimantadin és metabolitjai felhalmozódhatnak a plazmában, óvatosan kell eljárni vese- vagy májelégtelenségben szenvedő betegek kezelésében.

Terhes nőkön nem végeztek jól kontrollált vizsgálatokat az amantadin biztonságosságának értékelésére. Ezért azt javasoljuk, hogy a rimantadint ne írják fel terhes nőknek. Hasonlóképpen, a rimantadint nem szabad szoptató anyáknak adni, mivel a rimantadinnal kezelt patkányok utódainál megfigyelt káros hatások az ápolás ideje alatt.

Összehasonlító vizsgálatok azt mutatják, hogy a rimantadin jobban tolerálható, mint az amantadin ekvivalens dózisokban (Jefferson 2004). Az amantadin és a rimantadin profilaktikus alkalmazásának közvetlen összehasonlításakor az amantadinnal kezelt betegek közül több (13%), mint a rimantadin befogadója (6%) vonult ki a vizsgálatból a központi idegrendszer mellékhatásai miatt (Dolin 1982).

A rimantadin nem aktív a H5N1 altípusú madárinfluenza törzsekkel szemben, amelyek nemrégiben okoztak betegséget emberben (Li 2004). A rimantadin hatékony lehet mind az influenza A fertőzés megelőzésében, mind a "klasszikus" emberi törzsekben (H1N1, H2N2 és H3N2). A rimantadin hatékonysága összehasonlítható az amantadinnal. A rimantadin profilaktikus hatását vizsgáló 3 placebo-kontrollos vizsgálat Cochrane-féle áttekintésében azonban a rimantadinnak csak mérsékelt hatása volt az influenzás esetekre és az influenzaszerű betegségekre (Jefferson 2006). A kezelés során a rimantadin szignifikánsan lerövidítette a láz időtartamát, de az A-influenza vírusok orrnyálkahártya-leadására nem volt, vagy legjobb esetben közepesen hatott. A rimantadin alacsony hatékonysága és a nemkívánatos események viszonylag magas aránya együtt arra késztették a szerzőket, hogy arra következtessenek, hogy az M2 ioncsatorna-blokkoló gyógyszerek, a rimantadin és az amantadin alkalmazását el kell kerülni szezonális és járványos influenza esetén (Jefferson 2006) (lásd még a CDC ajánlása a Bevezetésben).

A nem komplikált influenza A H3N2 altípusú vírusfertőzésben szenvedő betegek bevonásával végzett korai vizsgálatokban a rimantadin-kezelés (200 mg/nap 5 napig) az orrszekréció vírustiterének, a maximális hőmérsékletnek, a deferveszcióig eltelt idő (átlag, 37 órával rövidebb) jelentős csökkenésével járt, és szisztémás tünetek a placebóval összehasonlítva (Hayden 1986). A rimantadin viszonylag biztonságosnak tűnik még az idősek otthonában élő oltott idős emberek körében is (Monto 1995). Ebben a populációban az adag 100 mg/napra történő csökkentése ajánlott. Kísérletileg fertőzött felnőtteknél a rimantadin nem volt hatással az orr átjárhatóságára, a mukociliáris clearance-re, az orr tüneteire, illetve az otológiai szövődmények tüneteire és jeleire (Doyle 1998).

A profilaxis vizsgálatok során jelentett hatékonysági arányok nagymértékben változnak. A klinikai vizsgálatok áttekintése azt mutatta, hogy a rimantadin 64% -ban hatékony a megelőzésben, és jelentősen lerövidítette a láz időtartamát 1,27 nappal (Demicheli 2000). A rimantadin gyermekeknél is hatásos lehet (Clover 1986, Crawford 1988).

Az M gén pontmutációi, amelyek az M2 fehérje aminosav változásához vezetnek, magas szintű rezisztenciát eredményezhetnek a rimantadinnal szemben. A mutánsok ugyanolyan virulensek, és bebizonyosodott, hogy ugyanolyan fertőzőek, mint a vad típusú vírusok, és tipikus influenzás megbetegedést okoznak. Ilyen törzsek a kezelt betegek legfeljebb egyharmadánál alakulhatnak ki, bár immunhiányos egyéneknél a százalék még magasabb lehet (Englund 1998). A gyógyszer-rezisztens influenza A vírus (H3N2) a rimantadinnal kezelt gyermekektől és felnőttektől már a kezelés megkezdése után 2 nappal kinyerhető (Hayden 1991).

Az átadhatóság fontos szempont a rimantadin alkalmazásakor. Egy korai tanulmány bebizonyította, hogy az influenza fertőzés megelőzése kudarcot vallott a gyógyszerrezisztens vírustörzsek nyilvánvaló átterjedése miatt. A tanulmány arra a következtetésre jutott, hogy a rimantadin hatástalan a háztartások védelmében az influenza A fertőzéssel szemben (Hayden 1989).

A H5N1 altípusú madárinfluenza vírus, amely 2003 vége és 2004 eleje között kelet-ázsiai emberi betegséggel társult, rezisztens a rimantadinnal szemben (aszparagin maradék az M2 fehérje 31. helyzetében) (Li 2004).

Az elmúlt évtizedben az amantadinnal és a rimantadinnal szembeni gyógyszerrezisztencia 0,4% -ról 12,3% -ra nőtt (Bright 2005).

A rimantadin és más gyógyszerek között nem azonosítottak klinikailag jelentős kölcsönhatásokat. Úgy tűnik, hogy a cimetidin 18% -kal csökkenti a rimantadin clearance-ét (Holazo 1989). Az acetaminofen 11% -kal csökkenti a rimantadin csúcskoncentrációját és AUC-értékeit. Az aszpirin körülbelül 10% -kal csökkenti a rimantadin plazma csúcskoncentrációját és AUC-jét.

Használati ajánlások

Az EU-ban a rimantadint tartalmazó gyógyszereket országosan jóváhagyták (további információkért kérjük, ellenőrizze az előírást).

Az Egyesült Államokban a rimantadin felnőttek és gyermekek profilaxisára engedélyezett. Kezelés céljából a rimantadin csak felnőttek számára engedélyezett. A rimantadin (Flumadine ®) 100 mg filmtablettában és szájon át szájon át történő alkalmazásra kapható.

Az Egyesült Államokban mind a megelőzés, mind a kezelés ajánlott adagja 100 mg naponta.

Napi 100 mg-os dózis csökkentése javasolt

súlyos májműködési zavar

veseelégtelenség (CrCl ≤ 10 ml/perc)

Bármilyen fokú veseelégtelenségben szenvedő betegeket szorosan figyelemmel kell kísérni, szükség esetén módosítani kell az adagot.

A kezeléshez a rimantadint az A-influenza fertőzés jeleinek és tüneteinek megjelenésétől számított 48 órán belül el kell kezdeni. A terápiát a tünetek kezdetétől számított körülbelül hét napig kell folytatni.

Az Egyesült Államokban a rimantadin csak profilaktikus használatra engedélyezett. A 10 évesnél fiatalabb gyermekek 5 mg/kg-ot, de legfeljebb 150 mg-ot kapnak. A 10 éves vagy annál idősebb gyermekek megkapják a felnőttek adagját.

A rimantadint óvatosan kell alkalmazni epilepsziás betegeknél.

Kereskedelmi név: Flumadine ®

Gyógyszerosztály: M2 inhibitor

Javallatok: A-influenza fertőzés megelőzése (felnőttek és gyermekek) és kezelése (csak felnőttek számára). A kezelést a tünetek megjelenésétől számított 48 órán belül el kell kezdeni.

A kezelés szokásos adagja: 100 mg ajánlott.

Napi 100 mg-os adag csökkentése javasolt súlyos májműködési zavarban, veseelégtelenségben (CrCl ≤ 10 ml/perc) és idős idősek otthonában.

Standard adagolás a profilaxishoz: 100 mg ajánlott.

Napi 100 mg-os adag csökkentése javasolt súlyos májműködési zavarban, veseelégtelenségben (CrCl ≤ 10 ml/perc) és idős idősek otthonában. A 10 évesnél fiatalabb gyermekek 5 mg/kg-ot, de legfeljebb 150 mg-ot kapnak. A 10 éves vagy annál idősebb gyermekek megkapják a felnőttek adagját.

Farmakokinetika: a plazma csúcskoncentráció orális beadás után 6 órával érhető el. Az eliminációs felezési idő 30 óra. Hosszan tartó elimináció idős embereknél. Kiterjedt metabolizmus a májban - kevesebb, mint 25% változatlan formában ürül a vizelettel. Megnövekedett plazmakoncentráció súlyos máj- és veseelégtelenségben szenvedő betegeknél.