A rimantadin rezisztencia alacsony előfordulási gyakorisága az A influenza vírusok terepi izolátumaiban

Jelenlegi tagság: Oului Egyetem, Orvosi Mikrobiológiai Tanszék, Finnország (T.Z.); Turku Egyetem, Gyermekgyógyászati Klinika, Finnország (M.-L.Z.).

Thedi Ziegler, Mark L. Hemphill, Marja-Liisa Ziegler, Gilda Perez-Oronoz, Alexander I. Klimov, Alan W. Hampson, Helen L. Regnery, Nancy J. Cox, A Rimantadine Resistance alacsony előfordulási gyakorisága az influenza A vírusok terepi izolátumaiban, The Journal of Infectious Diseases, 180. évfolyam, 4. szám, 1999. október, 935–939. Oldal, https://doi.org/10.1086/314994

Absztrakt

Jól dokumentálták az A típusú gyógyszerrezisztens influenza vírusok elterjedését a szoros kapcsolattartásban a családokban, iskolákban és idősek otthonában. Annak megvizsgálására, hogy a gyógyszerrezisztens influenza vírusok keringenek-e az általános populációban, egy 4 éves időtartam alatt 43 országban és területen gyűjtött 2017-es izolátumokat teszteltek a kábítószer-érzékenységre egy biológiai vizsgálat során. A gyógyszerrezisztenciát az M2 gén olyan specifikus mutációinak kimutatásával igazolták, amelyekről kimutatták, hogy ellenállást biztosítanak az amantadinnal vagy a rimantadinnal szemben. Tizenhat vírusról (0,8%) derült ki, hogy gyógyszerrezisztensek. Ezen rezisztens vírusok közül csak 2-t izoláltak olyan egyedektől, akik amantadinnal vagy rimantadinnal kezelték a minták gyűjtésének időpontjában. 12 egyénnél kizárták az amantadin vagy a rimantadin alkalmazását, és a fennmaradó 2 beteg közül a gyógyszeres kezelésre vonatkozó információk nem voltak elérhetők. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a gyógyszerrezisztens influenza vírusok keringése ritka esemény, de a gyógyszerrezisztencia felügyeletét folytatni kell.

Az amantadin és a rimantadin hasznosságát az A típusú influenza vírusok által okozott fertőzések megelőzésében és kezelésében számos klinikai tanulmány jól megalapozta [1–7]. Ha a járvány egész időtartama alatt szedik, ezek a gyógyszerek 70–90% -ban hatékonyan megakadályozzák az influenzát. A betegség kialakulását követő első 2 napon belül megkezdett amantadin- vagy rimantadin-terápia csökkentheti a tünetek időtartamát és lerövidítheti a gyógyulás idejét [5, 7].

Azok a személyek, akik amantadint vagy rimantadint kapnak influenza vírusfertőzés kezelésére, ki tudják választani az ezekre a gyógyszerekre rezisztens vírusokat [8–13]. A H3N2 altípusú fertőzésben kezelt betegek akár 30% -a rezisztens vírust bocsátott ki egy vizsgálatban [8]. Ezek a rezisztens törzsek nyilvánvalóan szoros érintkezésbe kerülhetnek és tipikus influenzát okozhatnak [8].

Jelenlegi megértésünk szerint az amantadin és a rimantadin gátolja az influenza vírus bevonatlan folyamatát, miután az endocitózis révén bejutott a gazdasejtbe [14–18]. Az endoszomális környezet megsavanyodása a protonok áramlásához vezet a virion belső részéhez olyan ioncsatornákon keresztül, amelyeket az M2 fehérje, egy transzmembrán fehérje homotetramerjei alkotnak. A vírus belső részében a pH csökkenése az M fehérje, a vírus fő strukturális fehérjéjének disszociációját okozza, és a ribonukleoprotein komplex felszabadul a fertőzött sejt citoplazmájában a vírus replikációjának megkezdése érdekében. Az amantadin és a rimantadin blokkolja a proton áramlását az M2 ioncsatornán, és így megakadályozza a vírusos RNS felszabadulását a fertőzött sejtek citoplazmájában. Humán influenzavírusokban az M2 fehérje transzmembrán doménjét átfogó 27 aminosav 4 helyén egyetlen aminosavváltozás adhat gyógyszerrezisztenciát [18].

Számíthatunk a gyógyszerrezisztens vírusok körforgására olyan országokban, ahol az amantadint vagy a rimantadint vagy mindkettőt több éve használják, például néhány kelet-európai országban, valamint Franciaországban, az Egyesült Királyságban és az Egyesült Államokban. Oroszországban és a volt Szovjetunió más országaiban a rimantadint több mint 2 évtizede széles körben használják [19]. Franciaországban a rimantadin 1987-ben kapott engedélyt [20]. Csak korlátozott információ áll rendelkezésre a kábítószer-rezisztens influenza vírusok esetleges körforgásáról a közösségben az érintett családokon kívül, valamint a zárt vagy félig zárt intézményekben, például kollégiumokban vagy idősotthonokban. A rimantadin 1993-as engedélyezése óta az Egyesült Államokban a gyógyszer-érzékenységi teszteket szabványos eljárásként végezték el az A típusú influenza vírus izolátumok jellemzésében, amelyet az Egészségügyi Világszervezet (WHO) Influenza Együttműködő Központjához nyújtottak be a Betegségközpontokban. Ellenőrzés és Megelőzés (CDC) Atlantában, Georgia államban. Bemutatjuk a rimantadin Egyesült Államokban történő jóváhagyását megelőző és követő kétéves időszakokban gyűjtött megfigyelési adatokat. Ezek az adatok kiindulási információként szolgálnak az influenza törzsek folyamatos világméretű megfigyeléséhez.

Anyagok és metódusok

1991 októberétől 1995 szeptemberéig a WHO Influenza Együttműködési Központjához (CDC) benyújtott 2017 vírust vették fel ebbe a tanulmányba. A minta tartalmazza az összes vírust, amelyet a WHO az Egyesült Államokon kívüli National Influenza Laboratories küldött be a CDC-be. Az Egyesült Államok vírusai minden földrajzi területet képviseltek. A CDC-n kapott vírusokat izolálták az elsődleges majom vese sejtekben, Madin-Darby kutya vese sejtekben (MDCK) vagy embrióztatott tyúk petékben. A sejtekből származó izolátumokat MDCK sejtekben szaporították, a tojás izolátumokat pedig tojásokban szaporították, miután megérkeztek a CDC-be. A vírusok földrajzi eredetét az 1. táblázat mutatja.

A rimantadin-érzékenységre tesztelt 2017-es vírusok földrajzi származása és elszigetelési éve.

Eredmények

Tizenhat rimantadin-rezisztens influenza A izolátum.

Két beteg (94017156 és 94016508 izolátum, 2. táblázat) amantadint és/vagy rimantadint kapott abban az időben, amikor a gyógyszerrezisztens vírusokat izolálták. Két másik rezisztens izolátummal rendelkező személy (93012047 és 93011761 izolátum, 2. táblázat) olyan intézményekben élt vagy dolgozott, ahol más személyek amantadint vagy rimantadint kaptak a gyógyszerrezisztens izolátum gyűjtése idején. Két, a 2 gyógyszerre rezisztens vírussal rendelkező személy (94017935 és 95021738 izolátum, 2. táblázat) az amerikai fegyveres erők bázisain élt, ahol amantadint alkalmaztak.

Vita

E tanulmány eredményei azt mutatják, hogy a gyógyszerrezisztens influenza vírusok izolálása ritka esemény. Az elemzett vírusok kevesebb mint 1% -a volt rezisztens. Egy korábbi vizsgálatban [23] a nyugat-virginiai Huntington-i betegektől 10 év alatt gyűjtött 246 izolátum közül 5 (2%) rezisztens volt az amantadinnal és a rimantadinnal szemben. Mind az 5 rezisztens vírust ugyanazon család 3 tagjától szerezték be, akik rimantadint kaptak influenza vírusfertőzés kezelésére vagy megelőzésére. Egy másik vizsgálatban a 2 egymást követő járványszezonban Franciaországban gyűjtött 105 vírus egyike sem volt rezisztens a rimantadinnal szemben [20].

Számos tanulmányban leírták a gyógyszerrezisztens vírusok látszólagos átvitelét szoros, érzékeny kapcsolatokra családokban és más félig zárt körülmények között [8, 10]. Nemrégiben arról számoltak be, hogy egy olyan gyógyszerekkel szemben rezisztens vírust izoláltak egy idősek otthonában lakó személytől, aki sem amantadint, sem rimantadint nem kapott, vagy dokumentált kapcsolatban állt bármelyik kábítószert szedő egyénnel [11]. Amantadin profilaxist és terápiát kezdtek ebben az idősek otthonában 1 nappal azután, hogy a rezisztens vírust hordozó mintát összegyűjtötték.

Ebben a vizsgálatban a 16 beteg közül csak 2, akinek izolátumai rezisztensek voltak, tudta, hogy amantadint és/vagy rimantadint kaptak influenza vírusfertőzések kezelésére. A gyógyszerrezisztens vírusok közvetítése szoros kapcsolatba a félig zárt intézményekben a legvalószínűbb magyarázat 2 másik rimantadinrezisztens izolátumra. E két személy egyike egy olyan idősek otthonában lakott, ahol az influenzajárvány során néhány lakos számára amantadint alkalmaztak (93012047 izolátum, 2. táblázat). A másik személy, egy röntgen technikus, egy kórházban dolgozott, ahol amantadint és rimantadint használtak (93011761 izolátum, 2. táblázat). Két további rezisztens vírust nyertek olyan személyektől, akik az amerikai fegyveres erők 2 különböző bázisán éltek. Ezen személyek egyike nem szedett amantadint vagy rimantadint; a másik egyén számára nem áll rendelkezésre információ az antivirális gyógyszerek használatáról. Az amantadint azonban mindkét alapon alkalmazták. A 10 megmaradt egyén közül 9 esetében kizárható az amantadin vagy a rimantadin alkalmazása, és 1 beteg esetében nem sikerült információt szerezni.

Az európai országokból származó 156 izolátum közül, ahol az amantadint és a rimantadint használták, egyik sem volt rezisztens. Az Egyesült Államokban az amantadint 1976-ban hagyták jóvá, a rimantadint 1993-ban engedélyezték. Mindhárom rezisztens amerikai izolátumot, amelyek esetében nem állapítható meg összefüggés a kábítószer-használattal, az influenzaszezonban izolálták közvetlenül a rimantadin jóváhagyása után az Egyesült Államokban. Az egyik ilyen izolátum egy 33 éves, felső légúti fertőzésben szenvedő férfitól származik (94016797 izolátum, 2. táblázat). A két másik rezisztens vírust egy 12 hónapos gyermekből nyertük, amelyet kórházba szállítottak felső légúti fertőzés és lázas rohamok miatt (94016414 izolátum, 2. táblázat), valamint egy 6 éves lázas és légzőszervi fertőzéssel (94016568 izolátum, 2. táblázat) ).

Meglepő a legtöbb olyan beteg viszonylag fiatal kora, akiktől rezisztens vírusokat izoláltak, de ez részben tükrözi azoknak a betegeknek az életkorszerkezetét, akiknek izolátumát CDC-n kapták. A páciens életkora 4515 izolátumra volt meghatározható a 4 éves vizsgálati időszak alatt. E betegek 79% -a 24 éves volt].

Összegzésként elmondhatjuk, hogy adataink azt mutatják, hogy az amantadin- vagy rimantadinrezisztens influenza vírusok izolálása ritkán fordul elő. Mintánk nem mutat tendenciát a gyógyszerrezisztens vírusok keringésének gyakoribbá válására az idő múlásával. Ezen adatok alapján úgy tűnik, nincs szükség az amantadin és a rimantadin alkalmazására vonatkozó meglévő ajánlások megváltoztatására [26, 27]. A jelenlegi megfigyelési program folytatódik, és adott esetben szűrést is be lehet vonni a neuraminidáz inhibitorokkal szembeni rezisztencia ellen, amely az influenza elleni gyógyszerek új osztálya [28, 29].