Inzulinrezisztencia, diszlipidémia és kardiovaszkuláris betegség

ADMA, aszimmetrikus dimetil-arginin
ALT, alanin-aminotranszferáz
apo, apolipoprotein
CETP, koleszterin-észter transzportfehérje
CVD, szív- és érrendszeri betegségek
DDAH, dimetilarginin-dimetilaminohidroláz
HL, máj lipáz
IGT, csökkent glükóz tolerancia
IRS, inzulinrezisztencia szindróma
LPL, lipoprotein lipáz
MAPK, mitogén-aktivált protein-kináz
NOS, nitrogén-oxid szintáz
PAI, plazminogén inaktivátor
PI3K, foszfatidil-inozitol-3-kináz
PPAR, peroxiszóma proliferátor-aktivált receptor
RAS, renin-angiotenzin rendszer
RXR, retinoid X receptor
SDMA, szimmetrikus dimetil-arginin
TNF, tumor nekrózis faktor

A Hírek kommentárjainak nézőpontjai most egy új, havi ingyenes CME tevékenység részét képezik. A Mount Sinai Orvostudományi Kar, New York, New York, ezt a tevékenységet 2,0 AMA PRA 1. kategóriába sorolja. Ha részt kíván venni, olvassa el ezt a cikket, és látogasson el a www.diabetes.procampus.net webhelyre az utólagos teszt elvégzéséhez és a tanúsítvány megszerzéséhez. A Sínai-hegyi Orvostudományi Iskolát az Egészségügyi Továbbképzési Akkreditációs Tanács (ACCME) akkreditálta az orvosok folyamatos orvosi képzésének biztosítása érdekében.

Ez a negyedik a világkongresszuson az inzulinrezisztencia szindrómával (IRS) foglalkozó előadások négy cikkéből, amelyek az inzulinrezisztencia diszlipidémiával és kardiovaszkuláris betegségekkel kapcsolatos aspektusait tekintik át.

Inzulinrezisztencia és diszlipidémia

Ronald Krauss (San Francisco, Kalifornia) betekintést adott az IRS gyakoribb formáinak genetikájába, a diszlipidémia összetett témájának megértése alapján. Az étrend és a dyslipidaemia között intim kapcsolat van, és diétás manipulációkkal fel lehet használni ezen rendellenességek mechanizmusainak megértését. Az LDL részecskék több alosztályban léteznek, méretükben, sűrűségükben és lipidtartalmukban különböznek egymástól. A nagy és közepes LDL tartalmazza a legelterjedtebb fajokat a plazmában a legegészségesebb egyéneknél, de a kicsi LDL-nek két formája létezik: csökkent receptor-kötődés, nagyobb endotheliális transzport, nagyobb artériás proteoglikán-kötődés és nagyobb hajlam az oxidációra.

Úgy vélte, hogy a B fenotípus étrendi indukciójára való hajlamnak genetikai összetevője is lehet. A családi vizsgálatok az LDL fenotípus öröklődő komponenseit sugallják, lehetséges génasszociációkkal, beleértve az LDL receptor polimorfizmusait, az apolipoprotein (apo) CIII, apo AV és CETP. A rövid távú, 75% -os szénhidráttartalmú étrend a B fenotípusú lipidmintát eredményezte azoknál a gyermekeknél, akiknek szülője B fenotípusú volt (5). Egy későbbi tanulmányban a magas, szemben az alacsony táplálkozási zsírra adott válasz összefüggésben állt a genetikai heterogenitással, beleértve az LDL-receptor NcoI polimorfizmusát, valamint a CETP promoterben és az apo A5 * 3 polimorfizmusait (3). A VLDL2 változása fordítottan korrelált az apoA5 * 3 variáns LDL2 változásával, Krauss felvetette annak lehetőségét, hogy az apoA5 elősegíti az LPL által közvetített VLDL hidrolízist, magyarázva ezekben az egyénekben a magas diétás szénhidrát szelektív hatását. Ezeknek az érdekes megfigyeléseknek az alapján valószínűnek tűnik, hogy sok kölcsönhatás van genetikai és étrendi tényezők között, amelyek az IRS egyik fő alkotóelemét, a B-típusú atherogén lipopotein B fenotípus expresszióját indukálják. Ezen interakciók megértése lehetővé teheti azoknak a személyeknek az azonosítását, akik a legvalószínűbben reagálnak a speciális étrendi beavatkozásokra.

A HL-promóter C/T polimorfizmusa kapcsolatot mutat a HDL-koleszterinnel, amely a CC fenotípusúaknál növekszik az étkezési zsír növekedésével, de a TT fenotípusú étkezési zsír növekedésével csökken, ami tovább feltárja mind a genetikai, mind a környezeti tényezők megértésének fontosságát. hozzájárul a diszlipidémiához. Az LDL koleszterinszint a HL fenotípustól függetlenül növekszik az étkezési zsír növekedésével, így a TT genotípusúak egyedülállóan hajlamosak a magas étkezési zsír által kiváltott ateroszklerózisra, míg a CC genotípus relatív védelmet élvezhet a megnövekedett étkezési zsír ellen. Mivel a CC és a TT gyakorisága hasonló a feketéknél és a spanyoloknál, míg a kaukázusiaknál a lakosság ~ 80% -a rendelkezik CC fenotípussal, ez fontos magyarázat lehet az étrend és az ateroszklerózis kapcsolatának etnikai változatosságára.

Ordovas az apoA5 gén polimorfizmusairól tárgyalt, és megjegyezte azok kapcsolatát az étrend trigliceridekre gyakorolt hatásával. Az étkezési többszörösen telítetlen N6 zsírsavbevitel növelésével a maradék lipoprotein koleszterinszint emelkedik az apoA5 1131C genotípussal, míg a többszörösen telítetlen N3 zsírsavak ezzel a genotípussal csökkentik a maradék lipoprotein koleszterint.

A PPAR-ok ligandkötő doménből, DNS-kötő doménből és transz-aktiválódást lehetővé tevő AF2 doménből állnak (7). A ligandum jellege döntő fontosságú, így nem lehet feltételezni az összes tiazolidindion és minden fibrát hasonlóságát. Kiterjedt információval rendelkezünk a szintetikus PPAR agonistákról, de az endogén PPAR ligandumok jellege nagyrészt ismeretlen. A meglévő szereket gyógyszerfejlesztési programok határozták meg, amelyek a klinikai szempontból fontos cselekvések helyett a kötőerőre alapozódtak. Plutzky azt javasolta, hogy a PPAR-okat aktiváló útvonalak tisztázása a természetes endogén mechanizmusok feltárása érdekében fiziológiásabb és védőbb megközelítéshez, a PPAR-ok szerepének jobb megértéséhez, újszerű és/vagy biztonságosabb terápiákhoz, valamint a megfelelő egyének jobb előrejelzésének képességéhez vezethet. hogy ezekkel a szerekkel kezeljék.

Úgy tűnik, hogy a PPARγ endogén ligandumai zsírsavak. Az LPL a triglicerid-anyagcsere kulcsfontosságú enzimje, amely zsírsavakat szabadít fel az energiához, szintetizálódik az adipocitákban, az izmokban és a makrofágokban, az endothelium felszínén helyezkedik el, és két hatása van: először lipázként a trigliceridből származó zsírsavak felszabadításában, de nemenzimát is játszik szerepe, mint zsírsav transzportmolekula. A PPARγ ligandumkötő domén assay-k segítségével végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a VLDL, HDL és LDL részecskék inkubálása önmagában kevés hatást mutat, de az LPL hozzáadásával jelentős az aktiváció, különösen a VLDL és kisebb mértékben az LDL részecskék által (8). Az LPL, de más zsírsavat felszabadító lipázok, mint például a foszfolipáz A2, nem aktiválja a PPARα-t, ami azt sugallja, hogy az üzemanyag számára a trigliceridekben gazdag lipoproteinek hidrolizálása mellett az LPL PPARα ligandumokat is termel, ami a trigliceridekben gazdag lipoproteinek potenciális szerepe a PPARα aktiválásában, amely pozitív visszacsatolási ciklushoz vezethet, ami növeli az LPL szintézisét. Ez ellenezné a VLDL proateroszklerotikus PPARα-közvetített hatásait, ami potenciális antiateroszklerotikus LPL hatást sugall. Plutzky megjegyezte, hogy az állatmodellek az LPL túlzott expressziójának védő hatását mutatják az ateroszklerózis ellen olyan egerekben, amelyek nem expresszálják az LDL-receptort.

A HDL gyulladáscsökkentő hatású lehet, gátolva az adhéziós molekula expresszióját. A tumor nekrózis faktor (TNF) esetén az a-kezelt leukocitákban egy PPARa agonista vagy HDL gátolja a leukocita adhéziót, ami lipáz blokkolóval megakadályozható. Úgy tűnik, hogy az endothelsejt-lipáz a fő enzim, amely ezt az érelmeszesedést gátló hatást közvetíti, előnyösen a HDL-t hidrolizálva fiziológiás HDL-koncentrációban PPARa-aktivátorokat állít elő, a kombináció aktiválja a PPARy-t és kisebb mértékben a PPARδ-t is. Kísérleti vizsgálatok során a TNFα leukocita tapadást okoz az endothel sejtekben, ezt a hatást a PPARα agonisták és a HDL részecskék blokkolják, ez utóbbi hatás nem nyilvánvaló lipáz inhibitor jelenlétében vagy a PPARα-t nem expresszáló sejtekben (9). Így a HDL jótékony érrendszeri hatásait részben az endogén PPARa agonisták generálása közvetítheti.

A PPAR-k heterodimerként léteznek a retinoid X receptorral (RXR). Az RXR endogén agonistái a karotinoidok metabolitjai, zsírban oldódó alifás szénhidrogének, amelyek poliizoprén gerincből állnak. A β-karotin hasítás retinsavakat és az apokarotenálokat képez, amelyek a jelek szerint szerepet játszanak a PPAR szignalizációban, ezen molekulák egyikével, az apokarotenal-14-gyel, amely jelentősen csökkenti a PPARγ aktivációt, ami azt sugallja, hogy ez endogén PPARγ antagonista. Az adiponektin és az aP2 az adipocita PPARy által szabályozott célpontok, és az apokarotenal-14 represszálja ezen PPARγ válaszok expresszióját. Az Apocarotenal-14 szintén gátolja a PPARα válaszokat és gyulladásgátló, a gyulladásos hatást nem észlelték azoknál az egereknél, amelyek nem expresszáltak PPARa-t. Így a helyzetet még bonyolultabbá teszi az apokarotenálok, mint a PPAR és RXR válaszok endogén gátlóinak megléte.

Szív- és érrendszeri betegségek és inzulinrezisztencia

Az inzulinrezisztenciának mind genetikai, mind környezeti összetevője van, utóbbit drámai módon bemutatta a 3031 felnőtt Cardia-tanulmánya, közvetlen összefüggésben a „gyorséttermi” szokások, valamint a súlygyarapodás és az inzulinrezisztencia között (15). Az inzulinrezisztenciához és az érelmeszesedéshez vezető út hasonlóságot mutat, a glükóz és a szabad zsírsavak emelkedése egyaránt okoz oxidatív stresszt, mitogén és gyulladáscsökkentő utak aktiválódását, citokin felszabadulást, protrombotikus hatásokat és diszlipidémiát. Hasonlóképpen átfedés van az inzulinrezisztencia és a kardiovaszkuláris kockázati állapotok között, mint például a magas vérnyomás (16), a 2-es típusú cukorbetegség és az alacsony HDL/magas trigliceridszint. Selwyn arra a következtetésre jutott, hogy hangsúlyozta ezen kockázati tényezők kontrolljának fontosságát a cukorbetegek körében, megjegyezve, hogy kevésbé egyértelmű bizonyítékok vannak a glikémiás kontroll előnyben részesítésére a CVD csökkentése érdekében, mint a vérnyomás- és a lipidkezelés előnyeire.

James Leiper (London, Egyesült Királyság) az inzulinrezisztencia hátterében a nitrogén-monoxid (NO) szintézisének endogén inhibitorait tárgyalta. Az NO szabályozza a vazodilatációt, amelyet az endothel sejtek szintetizálnak és vaszkuláris simaizomsejtekké diffundálnak, NO-termeléssel az l -argininből, ami melléktermékként a citrullin termeléséhez vezet, amelyet szorosan szabályoz az endoteliális NO-szintáz (NOS). A NOS kompetitív inhibitorának két endogén analógja van: 1 -NMMA (1 -N-monometilarginin), aszimmetrikus és szimmetrikus dimetil-arginin (ADMA, illetve SDMA). Az SDMA nem aktív, míg az ADMA az 1 -NMMA-hoz hasonló hatást mutat a NOS mindhárom formájának gátlásában (17). Az ADMA megemeli a szisztémás érellenállást és a vérnyomást, a krónikus ADMA beadása rágcsáló modellekben pedig felgyorsítja az érelmeszesedést (18). Azoknál a személyeknél, akiknél CVD-esemény volt, az ADMA szint előre jelzi a kardiovaszkuláris kockázatot. Beszámoltak arról, hogy a megnövekedett ADMA hiperkoleszterinémiával, hipertóniával, cukorbetegséggel és CVD-vel, valamint inzulinrezisztenciával jár (19,20).

Leiper áttekintette azokat a bizonyítékokat, amelyek arra utalnak, hogy az ADMA okozati összefüggésben van az érrendszeri betegségekkel. A két izoformában létező dimetilarginin-dimetilaminohidroláz (DDAH) hidrolizálja az ADMA-t, citrullint hozva létre. A DDAH széles körben expresszálódik emlős sejtekben. Szintje csökken a magas glükóz táptalajban inkubált izolált vaszkuláris sejtekben, ezt a folyamatot antioxidáns adagolással gyengítik, és a streptozotocin által kiváltott diabéteszes állatmodellekben csökken a DDAH szintje (21). In vivo a DDAH deléciójára heterozigóta egerek és az alacsony molekulatömegű DDAH inhibitorok (l -291 és l-257 közül bármelyik) beadott egerek ADMA-értékének 20% -os növekedését mutatják SDMA változása nélkül, károsodva az acetilkolinra ható értágító válaszokkal. fokozott vazokonstrikció a fenilefrinnel, ami az endotheliális NOS aktivitás csökkenésére utal. A vérnyomás és a szisztémás érellenállás megnő, míg a pulzus és a szívteljesítmény csökken. Az ADMA/DDAH útvonal tehát a gyógyszerfejlesztés célpontja lehet, érdekes tényekkel a megnövekedett DDAH aktivitás és az ADMA csökkenése mellett a renin-angiotenzin rendszer gátlóival, tiazolidinedionokkal (19), aszpirinnel, retinoidokkal és eritropoeitinnel, bár nem sztatinok.

Robert Chilton (San Antonio, TX) az inzulinrezisztencia és az ateroszklerotikus plakkok kialakulása közötti kapcsolat terápiás következményeit vitatta meg. A gyermekek körében összefüggéseket lehet találni a carotis intima-media vastagsága és az áramlás által közvetített értágulat csökkenése, a megnövekedett C-reaktív fehérje, a megnövekedett triglicerid, a csökkent HDL-koleszterin és a megnövekedett inzulinszint között. Az áramlás által közvetített vazodilatációval mérve az endoteliális diszfunkció szorosan összefügg az inzulinrezisztenciával és a cukorbetegség családtörténetében (23). Hasonlóképpen, a szívkoszorúér-vazomotoros rendellenesség fokozatosan súlyosbodik az IGT-re rezisztens inzulintól az IGT-re rezisztens inzulin és az őszinte cukorbetegség progressziójában (24 Számos hasonlóság mutatkozik a PPARγ agonisták és a sztatinok hatása között (25,26). Összehasonlítva a pioglitazon és a glimepirid hatását a carotis intima-media vastagságára (27), az előbbivel szembeni javulások hasonlóak a nagy dózisú atorvasztatinnál bekövetkezettekhez (29). A cukorbetegek ateroszklerotikus elváltozása megnövekedett makrofág infiltrátumot mutat (29), ami a gyulladáshoz való kapcsolódásra utal.

Az inzulinrezisztencia kimutatta a kardiovaszkuláris kockázati tényezők, például a magas vérnyomás kialakulásának kockázatát (31) és a jövőbeni CVD (32–34) előrejelzését. A San Antonio Heart Study-ban az inzulinérzékenység nem cukorbetegeknél társult a CVD-vel, az életkor, a nem, a vérnyomás, az LDL, a HDL, a triglicerid, a dohányzás, a testmozgás és egyéb változók korrekciója után (35). A metabolikus szindróma jelenléte nagyobb CVD-kockázattal jár, mint a diszlipidémia, a magas vérnyomás, az inzulinrezisztencia magas homeosztázis-modelljének értékelése vagy az elhízás külön-külön (36). Az inzulinrezisztenciával küzdő egyének kockázata azonban nem magas, így a statisztikai teljesítményszámítások azt mutatják, hogy 8-10 000 IRS-ben szenvedő egyén tanulmányozása szükséges 8-10 évig annak igazolására, hogy az inzulinérzékenység javulása eredményezte-e a CVD megelőzését.

Az elhízás - mondta DeFronzo - a cukorbetegséget vezérli, és „minden másnak eltörpül”, a zsír túlterhelése pedig a CVD növekedéséhez vezet. A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek zsíreloszlásának rendellenességei túlcsordulási hipotézishez vezettek, miszerint az adipocita zsírraktározási kapacitása meghaladja a zsír méhen kívüli lerakódását, inzulinrezisztenciát okozó izmokban, a májban növekvő glükóztermelésben és az érfalban érelmeszesedést okoz. A mérsékelt (5%) fogyásnak nagy előnye van. A XENDOS (XENical a diabétesz megelőzésében elhízott alanyokban) vizsgálatban az orlistat 4,9 év alatt 6,9% -os súlycsökkenéssel járt, amely meghaladta a 4,1% -os súlyvesztést a placebóba randomizált személyeknél és az életmód-oktatáshoz képest, és a a cukorbetegség kialakulásának üteme (40) és a metabolikus szindróma kialakulásának hasonló csökkenése. Bizonyíték van arra, hogy egy ilyen megközelítés különösen csökkenti az inzulinrezisztenciát.

Az inzulinrezisztencia-szindróma 4. világkongresszusa előtti műholdas szimpóziumon Stephen Davis (Nashville, TN) áttekintette a DREAM tanulmányt, amelyet egyidejűleg publikáltak a Lancet (42) és a New England Journal of Medicine (43) lapokban. Az életmódbeli beavatkozás több mint a felével csökkentheti a cukorbetegség kialakulását, a metformin és az akarbóz kimutatták, hogy megakadályozzák a cukorbetegséget, és bizonyíték van a cukorbetegség megelőzésére a renin-angiotenzin rendszert (RAS) elnyomó szerek mindkét csoportjával, az ACE-gátlókkal és az angiotenzin-receptor blokkolókkal., valamint tiazolidindionokkal. A RAS gátlása csökkenti a mortalitást, a szívinfarktusot és a stroke-ot szívelégtelenséggel és anélkül szenvedő CVD-ben szenvedő egyéneknél, valamint cukorbetegeknél és további CVD-kockázati tényezőknél, 14% -kal csökkentve a cukorbetegség kialakulását (44). Az angiotenzin receptor blokkoló vizsgálatok hasonló hasznot mutattak. Az angiotenzin-irányított terápia előnyeire vonatkozó korábbi tanulmányok nem tartalmazták a glükóz tolerancia tesztet, így előfordulhat, hogy a kiinduláskor és/vagy a nyomon követés során hiányzott a cukorbetegség. Az új cukorbetegség különböző meghatározásait alkalmazták, a résztvevők magas CVD-kockázattal rendelkeztek, de közepes a cukorbetegség kockázata, és a cukorbetegség megelőzése nem volt az elsődleges eredmény.

A ramipril eredményeitől eltérően a rosiglitazonra randomizált betegeknél az ALT-szint erőteljesen csökkent, a vérnyomás 2/0 Hgmm-rel csökkent, a cukorbetegség kialakulása pedig 60% -kal csökkent. 3 éven át kezelt 1000 egyén esetében 144 diabéteszes esetet lehetne megelőzni, a megelőző előny a legnehezebb betegeknél lenne a legnagyobb. Az ödéma és a súlygyarapodás miatt valamivel alacsonyabban tapadták a roziglitazont, mint a placebót, a CVD növekedésének tendenciája és a szívelégtelenség jelentős mértékű meghaladása volt megfigyelhető 14, illetve 2 roziglitazonnal kezelt egyénnél, szemben a placebóval. Davis megjegyezte, hogy 12 ramiprilt kapó egyénnél, de csak 4-en kapták a ramipril placebót, szívelégtelenség alakult ki, épp ellenkezőleg, mint amit előre megjósolhatunk. Végül tehát a DREAM-tanulmány nehezen értelmezhető, és nem biztos, hogy egyértelműen indokolta volna mindkét vizsgálati anyag többé-kevésbé alkalmazását.