A bél mikrobioma, az elhízás és a metabolikus diszfunkció

Herbert Tilg 1 és Arthur Kaser 2

1 Christian Doppler bélgyulladás-kutató laboratórium, Innsbruck Orvostudományi Egyetem, Innsbruck, Ausztria. 2 Gasztroenterológiai és Hepatológiai Osztály, Orvostudományi Tanszék, Cambridge-i Egyetem, Cambridge, Egyesült Királyság.

Cím levelezés: Herbert Tilg, Christian Doppler Bélgyulladáskutató Laboratórium, Innsbrucki Orvostudományi Egyetem, Anichstrasse 35, 6020 Innsbruck, Ausztria. Telefon: 43.512.504.23374; Fax: 43.512.504.6723374; E-mail: [email protected].

Cím levelezése: Herbert Tilg, Christian Doppler Bélgyulladáskutató Laboratórium, Innsbrucki Orvostudományi Egyetem, Anichstrasse 35, 6020 Innsbruck, Ausztria. Telefon: 43.512.504.23374; Fax: 43.512.504.6723374; E-mail: [email protected].

Publikálva 2011. június 1-én - További információ

Az elhízás és a kapcsolódó rendellenességek, például a metabolikus szindróma előfordulása az egész világon jelentősen megnőtt. A legújabb felismerések egy teljesen új perspektívát generáltak, ami arra utal, hogy mikrobiotánk részt vehet ezen rendellenességek kialakulásában. Tanulmányok kimutatták, hogy az elhízás és a metabolikus szindróma összefüggésbe hozható mély mikrobiotális változásokkal, és a metabolikus szindróma fenotípusának széklettranszplantáción keresztül történő kiváltása megerősíti a mikrobiota fontos szerepét ebben a betegségben. Az étrendi összetétel és a kalóriabevitel úgy tűnik, hogy gyorsan szabályozza a bél mikrobiális összetételét és működését. Mivel ezen a kutatási területen a legtöbb eredmény egérvizsgálatokon alapul, az emberi biológia szempontjából való jelentősége további vizsgálatokat igényel.

Az elhízás és a kapcsolódó rendellenességek, a metabolikus szindróma és a 2-es típusú cukorbetegség (T2D) prevalenciája világszerte jelentősen megnőtt az elmúlt évtizedekben. Az elhízás növeli számos más betegség, például az érelmeszesedés, az alkoholmentes zsírmájbetegség és bizonyos rákos megbetegedések kockázatát. A legfrissebb felismerés azt sugallja, hogy a bél mikrobiális flórája fontos szerepet játszhat az elhízásban és a kapcsolódó betegségekben.

Az emberi belekben óriási összetettségű, sokszínű és hatalmas mikrobaközösség található, amelyet bélmikrofórának vagy mikrobiotának neveznek (1–4). A becslések szerint az emberi bél mikrobiotája legalább 10 14 baktériumból és archeából áll, amelyek körülbelül 1100 elterjedt fajból állnak, és egyedenként körülbelül 160 ilyen faj van. Becslések szerint teljes egészében a mikroflóra 150-szer több gént tartalmaz, mint saját gazda genomjaink (5). Ez a különálló ökoszisztéma azon túl, hogy jelentős előnyös funkciókkal járul hozzá a gazdaszervezethez (például az emészthetetlen növényi poliszacharidok emésztéséhez), óriási lehetősége van a gazda fiziológiai és kóros kölcsönhatására; például már megtudtuk, hogy a mikrobiota vezérli a nyálkahártya és a szisztémás immunrendszer fejlődését és szabályozza a bélhám regenerációját (6, 7).

Az elhízás és a metabolikus szindróma kialakulása komplex folyamat, amely genetikai és környezeti tényezőket foglal magában, és olyan utakhoz kapcsolódik, amelyek összekapcsolják az anyagcserét az immunrendszerrel, és fordítva (8-15). A bél mikrobiális flórájának az elhízással való kapcsolatával kapcsolatos fontos tanulmányok elhízott egyéneknél (16 - 19) mélyreható változásokat tártak fel a bél mikrobiota összetételében és metabolikus funkciójában, amelyek lehetővé teszik az „elhízott mikrobiota” számára, hogy több energiát nyerjen ki a diéta (20). Ezenkívül ezek a tanulmányok bebizonyították, hogy a bél mikrobiota kölcsönhatásba lép a gazda hámsejtjeivel, hogy közvetetten szabályozza az energiafelhasználást és a tárolást (16).

Genetikai vizsgálatok több olyan gént azonosítottak, amelyek fokozottan veszélyeztetik az elhízást, amelyek külön-külön viszonylag szerény hatást gyakorolhatnak az éhségre, a jóllakottságra és az étkezésre (21–23). Ezek a kisebb hatások azonban felerősödhetnek a jelenlegi környezetben, amelyben a világ számos részén csaknem korlátlan mennyiségű élelmiszer állt rendelkezésre az elmúlt évtizedekben. Ebben a cikkben megvizsgáljuk a jelenlegi bizonyítékokat arra vonatkozóan, hogy a bél mikrobiotájának milyen mély szerepe lehet az elhízás és a metabolikus szindróma kialakulásában, és ezáltal hozzájárulhat-e az elhízás járványához.

A mikrobiális DNS-szekvenáláson alapuló új molekuláris, tenyésztéstől független technikák mélyen átalakították képességünket a mikrobaközösségek vizsgálatára (24, 25). Ezek a technikák bebizonyították, hogy az emlős bél mikrobiota túlnyomórészt négy baktérium phylához tartozik: a gram-negatív Bacteroidetes és Proteobaktériumok és a gram-pozitív Actinobaktériumok és Firmicutes. Az elhízással járó megváltozott mikroflóra kezdeti bizonyítéka a leptinhiányos vizsgálatokból származott ob/ob egér modell. A disztális bél mikrobiota 16S rRNS szekvenálása ob/ob egerek, soványak ob /+, és vad típusú testvérek és azok ob /+ az anyák, akiket mind ugyanazzal a diétával tápláltak, felfedte ezt ob/ob az egerekben jelentősen csökken az egerek mennyisége Bacteroidetes és az arányos növekedése Firmicutes (17) A magas zsírtartalmú/magas poliszacharid tartalmú táplálkozás genetikailag vad típusú rágcsálókhoz hasonló mikrobiális változásokhoz vezetett (26). A mikrobiális összetételt és funkciót befolyásoló zavaró tényezők magukban foglalhatják a diétát önmagában (az alábbiakban tárgyaljuk), az antibiotikumok (és más gyógyszerek) alkalmazását, amelyek jelentősen csökkentik a baktériumok sokféleségét (27), valamint az állatmodellek genetikai hátteréhez kapcsolódó esetleges hatásokat (28).

Állatmodellekkel összhangban Ley et al. megfigyelt analóg különbségeket a Firmicutes/Bacteroidetes a disztális bél mikrobiotájában az emberi elhízásban (29). Egy másik tanulmány ezt bizonyította Firmicutes karcsú és elhízott egyénekben dominánsak voltak, és 3 Roux-en-Y gyomor bypass műtéten átesett betegnél csökkentek (30). A korábbi tanulmányokkal ellentétben Zhang és mtsai. (30) leírta Prevotellaceae, alcsoportja Bacteroidetes, jelentősen gazdagabbak az elhízásban, ami ismét zavaró tényezőként veti fel az étrend potenciálisan fontos kérdését, mivel a Ley-tanulmányban (29) a betegek vagy zsír- vagy szénhidrát-korlátozott étrendet folytattak, míg a Zhang-tanulmányban a kutatók nem korlátozza az étrendi összetevőket. Egy másik tanulmány a Bacteroidetes az elhízásban és az Firmicutes (például., Lactobacilli) (31) A túlsúlyos terhes betegek (24. hét) száma is csökkent Bifidobaktériumok és Bacteroidetes, mivel megnövekedett számban bizonyos Firmicutes (például., Staphylococcus) vagy Proteobaktériumok (például., Enterobacteriaceae mint például Escherichia coli) észlelték (32).

További tanulmányok további bonyolultságokat tártak fel az étrendből az étrend által kiváltott vagy genetikailag indukált elhízott mikrobiota révén potenciálisan megnövekedett energiatermeléssel kapcsolatban (43 Ebben a tanulmányban a szerzők kimutatták, hogy mind az életkor, mind az étrend nemcsak a bél mikrobiota összetétele, hanem az energia kinyerésének szempontjából is fontos tényező. Kísérleti protokollok, amelyek lehetővé teszik a csíra nélküli egerek szelektív emberi flórával való kolonizációját, elengedhetetlenek a különféle étrendek és más zavaró tényezők, például az életkor mikrobiotára gyakorolt hatásainak és ezek következményeinek a gazdaszervezet anyagcseréjéhez történő vizsgálatához (44).

A modern nyugati étrendet és a vidéki afrikai étrendet fogyasztó gyermekek bélmikrobiota ugyanazon az alapon különbözhet (47). A burkina fasói gyermekek jelentős gazdagodást mutattak Bacteroidetes és kimerülése Firmicutes, a nemzetségből származó baktériumok jelentős mennyiségével Prevotella és Xylanibacter, amelyekről ismert, hogy olyan géneket kódolnak, amelyek lehetővé teszik a cellulóz és a xilán hidrolízisét. Ezek az afrikai gyerekek valóban magasabb rövid szénláncú zsírsavtartalmat (SCFA) mutattak ki. A bélmikrobiota Afrika vidékén lehetővé teheti az egyének számára, hogy maximalizálják a rostokból származó energiabevitelt, miközben védik a gyulladásokat és a fertőzéseket (47). Genetikai és környezeti tényezők is jelentősen hozzájárulhattak a bél mikrobiómájának összetételében ezeknél a gyermekeknél tapasztalt drámai különbségekhez.

Az étrend mellett genetikai és egyéb környezeti tényezők is befolyásolhatják a bél mikrobiotáját. Benson és mtsai. egerekben talált egy 64 taxonómiai csoportból álló, mérhető mikrobiotát, amely a legtöbb állatban változó volt, nagyrészt az egyes gazda genotípusától függően (48). Ez a tanulmány meghatározta a gazdaszervezet kvantitatív tulajdonság lokuszait, amelyek képesek az egyes mikrobiális fajok ellenőrzésére. Az élet korai szakaszában a bél mikrobiomját befolyásoló tényezők összetettségét Koenig és munkatársai nemrégiben készített tanulmánya meggyőzően bizonyította. (49) A mikrobiom legtöbb „kaotikus elmozdulása” kivételes élet eseményekhez kapcsolódott, és érdekes módon a növényi poliszacharidok erjedésében szerepet játszó funkcionális géneket hordozó fajok még a szilárd élelmiszerek bevezetése előtt is jelen voltak. Összességében úgy tűnik, hogy a filogenetikai sokféleség az idő múlásával fokozatosan fejlődik. Ezek a tanulmányok összhangban vannak azzal a közelmúltbeli megállapítással, miszerint az elhízott és sovány ikrek a mikrobákban a génben részesülnek, nem pedig a menedékjog szintjén (40).

Egyértelműen meg kell azonban határozni, hogy az emésztőrendszeri gát funkció valóban károsodott-e az emberi elhízás esetén. Valójában egy nemrégiben 13 elhízott és 11 kontroll alanyon végzett vizsgálat nem talált bizonyítékot a gátfunkció károsodására annak ellenére, hogy a szisztémásan megemelkedett C-reaktív fehérje, a gyulladás mértéke (59). További vizsgálatokra van szükség a hám integritásának jobb meghatározásához az emberi elhízásban és annak potenciális szerepében a mikrobiotában.

A mikrobiota szabályozza a gazda metabolikus funkcióit. A mikrobiota több szinten ellenőrzi a gazdafiziológiát. A mikrobiális anyagcseretermékek, például az SCFA-k, a bélhámsejteken lévő GPCR-ekhez kötődnek (például Gpr41 és Gpr43), hogy szabályozzák az energiaegyensúlyt, részben a bélből származó Pyy hormon révén, és a gazdaszervezet gyulladásos reakciókészségét is. A Tlr5 aktiválása (például bakteriális flagellinnel) feltehetően az epitheliális vagy mieloid sejteken mélyen befolyásolja a bél mikrobiota szerkezeti összetételét, amely viszont ismeretlen mechanizmusok révén szabályozza az étvágyat, a súlygyarapodást és az inzulinérzékenységet. A mikrobiális jelek szabályozzák a Fiaf felszabadulását a bél hámsejtjeiből is, amely az Lpl inhibitoraként működik, és ezáltal szabályozza a perifériás zsírraktározást. Egy másik ismeretlen mechanizmus révén a mikrobiota az Ampk foszforilezésével is szabályozza a máj és az izom energiamérőjét. A Glp2 megállapítja az epitheliális gát működését, és a szivárgó gát a myeloid sejtek expozíciójához és aktiválásához vezet mikrobiális jelekre, például a Tlr4 ligandum endotoxinra reagálva. Fiaf, éhgyomri indukált zsírfaktor; Glp2, glukagonszerű peptid-2; Gpr41/43, G-fehérjéhez kapcsolt receptor; Lpl, lipoprotein lipáz; Pyy, YY peptid; SCFA, rövid láncú zsírsavak.

Egy másik út, amelyet a magas zsírtartalmú étrenden a csíra nélküli egerek következetesen sovány fenotípusának felvetésére javasolnak, magában foglalja az Ampk-t (39). Az Ampk kulcsfontosságú enzim, amely élesztőtől az emberig konzerválódik, és üzemanyag-mérőként működik, amely ellenőrzi a sejtek energiaállapotát (64). A nyugati étrenden alkalmazott csíramentes egerek sovány fenotípusa a foszforilált Ampk szintjének növekedésével jár együtt a vázizomzatban és a májban, a zsírsav oxidációban részt vevő alulról érkező célpontok, például az acetil-CoA karboxiláz vagy a karnitin-palmitoiltranszferáz szintjének csökkenésével glikogén tárolása és fokozott máj inzulinérzékenység (39). Ezért mikrobiótánk befolyásolhatja a vázizom zsírsav-oxidációját az Ampk-t érintő metabolikus utakon keresztül (1. ábra). A mikrobiota pontos jelzése a máj vagy a vázizom Ampk számára nem világos, de úgy tűnik, hogy független a Fiaf-tól (39).

Az SCFA-k a Gpr43, és Gpr43 -/- az egerek védettnek tűnnek a magas zsírtartalmú étrend okozta elhízástól és inzulinrezisztenciától, legalábbis részben a Gpr43 által szabályozott energiafelhasználás miatt (70). Sőt, a Gpr43 SCFA-val történő stimulálása korlátozza a gyulladást a vastagbélgyulladás, ízületi gyulladás és asztma kísérleti modelljeiben (71). Csíramentes egerek, amelyekben nincs étkezési rostot fermentáló baktériumok hiánya miatt SCFA-k, ezekben a modellekben súlyosbított gyulladást mutattak, hasonlóan Gpr43 -/- egerek (71). A Gpr43 molekuláris kapcsolatot biztosíthat az étrend, a gyomor-bél baktériumok anyagcseréje, valamint az immun- és gyulladásos válaszok között (71), és szerepet játszhat a vastagbél karcinogenezisében is (72).

Összefoglalva, a bél mikrobiota több útvonalon keresztül befolyásolja a gazda energiafelhasználását, valamint az anyagcsere és az immun/gyulladás funkcióit. A bélhám a környezet, a mikrobiota és a gazda közötti határfelületen van, és jelentős és figyelemre méltó szerepet játszik ezekben a folyamatokban.

A betegség fenotípusainak mikrobiotán keresztüli átviteléről beszámoltak vastagbélgyulladás (83) és elhízás (20) esetében is. A mikrobiota, a veleszületett immunrendszer és az anyagcsere-funkció közötti lenyűgöző háromszögű kapcsolat egy teljesen új perspektívát kínál a kapcsolódó betegségekről, ami sok fontos kérdést vet fel: Mi a többi TLR szerepe a TLR5-n kívül? Melyik bélzavarnak (pl. Fertőzés) lehet hosszan tartó hatása az anyagcsere-betegségekre? Mely mikrobiotából származó metabolikus termékek lépnek kapcsolatba az SCFA-n kívül a veleszületett immunrendszerrel?

Az immun- és gyulladásos mechanizmusok mellett más utak is részt vehetnek a bél mikrobiota és a metabolikus szindróma közötti összefüggésben. Mikrobiotánk olyan enzimeket termel, amelyek lebontják a bevitt poliszacharidokat, ezáltal elősegítve a tápanyagok (különösen a szénhidrátok) felszívódását, ami fokozott máj lipogenezist, máj inzulinrezisztenciát és hiperinsulinémiát eredményez. Kimutatták, hogy a gabona rostok magas bevitele a T2D kockázatának csökkenésével jár. Különböző étrendi összetevők, beleértve a búzarostot, az inulint, a zab-β-glükánt vagy a magas amiláztartalmú keményítőt, befolyásolják a glükóz felszívódását, csökkentik az inzulin szekrécióját, növelik az inkretin Glp1 koncentrációját, és növelik az SCFA termelést és felszívódást (84 - 86). Ezen tanulmányok egyike sem értékelte az étrendnek a bél mikrobiotára gyakorolt hatását (84–86).

Az emlős bél mikrobiotáját évtizedek óta tanulmányozzák, és az új technológiák megjelenése az elmúlt években nagy előrelépést tett lehetővé és fontos újszerű meglátásokat generált. Mindazonáltal még mindig vakarózunk azon a felszínen, amelyet - egészen a közelmúltig - „fekete doboznak” kellett tekinteni. Míg a 16S riboszomális DNS-gének nagymértékű szekvenálása felfedte a mikrobiota óriási interindividuális variációját és benne rejlő komplexitását, az újabb metagenomikus megközelítések lehetővé teszik számunkra, hogy megbecsüljük, hogy a mikrobiális géntartalom 150-szer nagyobb, mint az emberi genom, és a legtöbb ezek a gének ismeretlen funkcióval rendelkeznek. Mondanom sem kell, hogy alig tudjuk elképzelni ennek a hatalmas génállománynak a sok funkcionális jelentőségét a mikrobiom gazdaszervezethez fűződő kölcsönös viszonyában. Ezenkívül még mindig nagyon keveset tudunk a bél mikrobiális világának egyéb összetevőiről, például vírusokról és gombákról, amelyek - hasonlóan a baktériumok alkotóelemeihez - befolyásolhatják a gazdaszervezet anyagcseréjét, immunitását és általában a fiziológiát.

Kulcsfontosságú szempont lesz a mikrobiotára gyakorolt környezeti hatások megfelelő megértésének elsajátítása és annak következményei, hogy a mikrobiotán belüli ilyen strukturális és funkcionális változások milyen következményekkel járnak a metabo-gyulladásos betegségekre. Ezek a tanulmányok jóval túlmutatnak az itt tárgyalt étrend kezdeti tanulmányain; például fontos lesz feltárni az antibiotikum-terápiák lehetséges hosszú távú következményeit az élet különböző koraiban. Ebben az összefüggésben szerepet játszik-e egy „eltűnő mikrobiota”, amelyet Blaser és Falkow (4) nemrégiben javasoltak az elhízásban és annak következményeiben? Valójában szembetűnő, hogy az elhízáshoz és a gyulladásos bélbetegségekhez hasonlóan különböző betegségekhez vagy állapotokhoz kapcsolódó közös téma a lényegesen kisebb mikrobiális komplexitás az egészséges alanyok bélmikrobiális közösségeihez képest (17, 20, 29, 87). Az egér mikrobiota „humanizálásának” nemrégiben közölt stratégiája (44) nagy lehetőséget kínálhat a mikrobiom környezeti hatásainak tanulmányozására specifikus gazda genotípusok összefüggésében.

Lenyűgöző feltételezés, hogy a bélmikrobiom tartalmazhat egy kritikus bélindítót, amely összeköti a környezetet és a gazdát az elhízásban. A széklettranszplantációk ígéretes eredményeket tártak fel a kezelésben Clostridium difficile fertőzés (88), és az elhízás és a metabolikus szindróma terápiájának újabb érdekes lehetőségévé válhat. Valójában a metabolikus szindrómában szenvedő betegek széklettranszplantációjáról szóló első kicsi, bár egyelőre csak elvont formában bemutatott tanulmány a javított inzulinérzékenységre utalt (89). Meg kell állapítani, hogy egy ilyen megközelítés számos buktatóval és kihívással szembesülhet, mint például az étkezési tényezők összetettsége, a donorok kiválasztása és előkészítése, az intervenció időzítése, a jelenlegi gyógyszeres kezelés és az antibiotikumok előkezelése. A betegek és az orvosok várható fenntartásait leszámítva még mindig sok fontos kérdés megválaszolható, mielőtt ezt szélesebb körben tesztelhetnénk.

Az elmúlt években különféle, főként hámsejtekből származó gazdaszervezeteket jellemeztek, amelyek közvetíthetik a mikrobiota anyagcserére gyakorolt hatását. Ezek a tényezők közé tartoznak a Fiaf, Ampk, Gpr41, Gpr43, Glp2, az endokannabinoid rendszer stb. A bél mikrobiális világának kölcsönhatása gazdájával és kölcsönös szabályozása az orvosbiológiai kutatások egyik fontos témájává válik, és további betekintést nyújt a mikrobiota, az anyagcsere, a metabolikus szindróma és az elhízás határterületére. Az egyes étrendek és az emberi bélmikrobiómánk közötti kölcsönhatás jobb megértése segíthet új irányelvek kidolgozásában az emberek etetésére életük különböző időpontjaiban, elősegítheti az emberi egészség egészének javulását, és módokat teremthet az élelmiszerekkel kapcsolatos különböző betegségek megelőzésére vagy kezelésére. . Végül tisztában kell lennünk azzal, hogy az itt tárgyalt adatok nagy része, bár lenyűgöző, egérvizsgálatokon alapul, általában kopogtató vagy csíra nélküli állatokat alkalmazva. Jelentőségük az emberi biológiában sokkal több kutatást igényel.

A szerzők laboratóriumaiban végzett munkát a Christian Doppler Research Society (támogatás H. Tilgnek), az Európai Kutatási Tanács (260961 támogatás; A. Kaser támogatása) és az Országos Egészségkutatási Intézet Cambridge Biomedical Research Center támogatja. Az Obesity Review sorozatot részben a Merck & Co. és a Michigani Egyetem Élettudományi Intézetének korlátlan oktatási támogatásai támogatják.

Összeférhetetlenség: A szerzők kijelentették, hogy nincs összeférhetetlenség.

Hivatkozási információk: J Clin Invest. 2011; 121 (6): 2126–2132. doi: 10.1172/JCI58109.