Az elhízás okozta gyulladásos változások a zsírszövetben

Kathryn E. Wellen és Gökhan S. Hotamisligil

Genetikai és Komplex Betegségek Tanszék, Harvard Közegészségügyi Iskola, Boston, Massachusetts, USA

Cím levelezés: Gökhan S. Hotamisligil, Genetikai és Komplex Betegségek Tanszék, Harvard School of Public Health, 665 Huntington Avenue, Boston, Massachusetts 02115, USA. Telefon: (617) 432-1950; Fax: (617) 432-1941; E-mail: [email protected].

Genetikai és Komplex Betegségek Tanszék, Harvard Közegészségügyi Iskola, Boston, Massachusetts, USA

Hotamisligil, G. cikkeit itt találja: JCI | PubMed | Google ösztöndíjas

Megjelent 2003. december 15-én - További információ

Kapcsolódó cikk:

A zsír krónikus gyulladása döntő szerepet játszik az elhízással kapcsolatos inzulinrezisztencia kialakulásában

Absztrakt

Szerzői

Haiyan Xu, Glenn T. Barnes, Qing Yang, Guo Tan, Daseng Yang, Chieh J. Chou, Jason Sole, Andrew Nichols, Jeffrey S. Ross, Louis A. Tartaglia, Hong Chen

Az elhízás krónikus, alacsony fokú gyulladással jár. A JCI e számának két kézirata (lásd a kapcsolódó cikkeket az 1796. és 1821. oldalon kezdődően) most arról számol be, hogy az elhízott zsírszövetet makrofág infiltráció jellemzi, és hogy ezek a makrofágok fontos gyulladásforrások ebben a szövetben. Ezek a tanulmányok új modellek megfontolását vonják maguk után, hogy a makrofágok fő szerepet kapjanak az elhízás zsírszövetében bekövetkező molekuláris változásokban.

Az elhízás és a kapcsolódó metabolikus kórképek a leggyakoribb és károsabb anyagcsere-betegségek, amelyek a felnőtt lakosság több mint 50% -át érintik. Ezek az állapotok krónikus gyulladásos reakcióval társulnak, amelyet abnormális citokintermelés, megnövekedett akut fázisú reaktánsok és gyulladásos jelátviteli utak aktiválása jellemez (1). Ez az összefüggés, legalábbis a kísérleti modellekben, nem következménytelen, és okozati összefüggésben van akár magával az elhízással, akár szorosan összefüggő betegségekkel, mint például az inzulinrezisztencia, a 2-es típusú cukorbetegség és a szív- és érrendszeri betegségek.

Az elhízás jelenlétében kialakuló gyulladásos válasz nagyon érdekes tulajdonsága, hogy úgy tűnik, kiváltja és túlnyomórészt a zsírszövetben helyezkedik el, bár a betegség folyamán más anyagcsere szempontjából kritikus helyek is érintettek lehetnek (2) . A gyulladásos reakció időbeli és térbeli tulajdonságai az elhízás és szövődményei összefüggésében, a metabolikus diszreguláció szempontjából kritikus célsejt (ek) és az alapul szolgáló molekuláris mechanizmusok megválaszolatlan, de kritikus kérdések maradnak.

A kutatási területen sokan megvizsgáltuk a zsírszövetet és az adipocitákat az elhízás és a kapcsolódó betegségek hátterében álló mechanizmusok felkutatása céljából. Ez a betegségcsoport, beleértve a 2-es típusú cukorbetegséget és az ateroszklerózist (többek között), mind az anyagcsere, mind a gyulladás útvonalának rendellenességeit jellemzi. Bár az adipociták szerepe egyértelmű az anyagcsere útjában, kevéssé értenek a gyulladásban betöltött szerepükről. Gondos vizsgálatot követően bebizonyosodott, hogy az adipocitáknak és az immunsejtek különféle típusainak, például a T-sejteknek és a makrofágoknak hasonló szerepük van az olyan utakban, mint a komplement aktiváció és a gyulladásos citokintermelés (3, 4). Itt a hangsúly az adipociták és a makrofágok biológiája közötti szembetűnő átfedésre kerül.

Az adipocita prekurzorok erőteljes fagocitikus kapacitással bírnak, és a megfelelő ingerekre reagálva makrofágszerű sejtekké alakíthatók (5). Számos olyan gén, amely kritikus az adipociták szempontjából, beleértve a transzkripciós faktorokat, a citokineket, a gyulladásos molekulákat, a zsírsav transzportereket és a megkötő receptorokat kódoló géneket, makrofágokban is expresszálódnak, és fontos szerepet játszanak a makrofág biológiában (6, 7). Valójában legalábbis véleményünk szerint kihívást jelent a zsírsejtek és a makrofágok funkcionális és molekuláris átfedése alól.

A sovány és elhízott állatmodellek zsírszövetében végzett korábbi transzkripciós profilalkísérletek (8), vagy az elhízott állatoknak a tiazolidinedion-csoport antidiabetikus szerekkel történő kezelését követően (9) rámutattak a gyulladásos gének nagy repertoárjának feltűnő szabályozására zsírszövet. Két cikk ebben a számban JCI szemléltetik, hogy az elhízás során a zsírszövetbe történő makrofág infiltráció szerves része lehet ezeknek a gyulladásos változásoknak (10, 11). Mindkét tanulmány elsősorban nagyszabású gén-expressziós elemzésből származik. Xu és munkatársai közvetlenül összehasonlították a gének expresszióját több szövetben öt elhízott egérmodell és azok sovány kontrolljai között (10). Weisberg és mtsai. úgy döntött, hogy profilozza a génexpressziót a változó elhízottságú egerek fehér zsírszövetében, annak érdekében, hogy azonosítsa a génexpresszió és az elhízás mértéke közötti összefüggéseket (11). Korábbi vizsgálatok alátámasztására mindkét megközelítés azt jelzi, hogy az elhízásban szignifikánsan szabályozott gének legnagyobb osztálya a fehér zsírszövet makrofágjaiból és gyulladásos génjeiből áll.

Az elmúlt évtized tanulmányai nem sok kétséget hagytak abban, hogy a gyulladásos utak kritikusak az inzulinrezisztencia és a 2-es típusú cukorbetegség hátterében álló mechanizmusokban, legalábbis kísérleti modellekben (2, 12–14). Megkezdődtek a bizonyítékok arról, hogy ez az emberek esetében is így van. A kritikus kérdések magukban foglalják azokat a mechanizmusokat, amelyek révén az elhízás kiváltja és fenntartja a gyulladásos választ, valamint azt, hogy ez hogyan eredményezheti általában a metabolikus homeosztázis romlását és különösen a glükóz-anyagcserét. Ez utóbbi kérdés tekintetében nagy előrelépés történt az inzulinreceptor szignál és a gyulladásos utak közötti keresztbeszéd mechanizmusainak molekuláris jellemzésében, betekintést nyújtva az inzulinrezisztencia és a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásába (2, 12). A gyulladásos választ kiváltó jeleket és mechanizmusokat azonban nem ismerjük jól. Xu és mtsai. (10) és Weisberg és mtsai. (11) ösztönözzék azon új modellek megfontolását, amelyek figyelembe veszik a makrofágok beszivárgását a zsírszövetbe, valamint az adipociták és a makrofágok közötti kölcsönhatásokat (1. ábra).

Mi vonzza az elhízás során a makrofágokat a zsírszövethez, szemben más helyekkel? Előjön-e a kezdeti gyulladásos válasz az adipocitából, és tovább terjed-e a makrofágok toborzásával, vagy a makrofágok először beszivárognak a zsírszövetbe, és maguk kezdeményezik a gyulladásos választ? Talán a legvalószínűbb lehetőség az, hogy a gyulladásos reakció és következményei az adipociták és a makrofágok közötti kölcsönhatások kumulatív eredményei a zsírszövet összefüggésében és építészeti korlátai mellett (1. ábra). Lehet-e más sejttípusok, például preadipociták vagy endothelsejtek, érintett? A zsírsejtek által felszabadított egyéb bioaktív és veszélyes rakomány forgalmi sebességének jelentős változásai kitudhatják-e a zsírszövetben található hatalmas ereket egy oxidatív vagy egyéb károsodás környezetének, amelyre a makrofágok reagálnak? Ez a forgatókönyv szinonimája lehet az endothelialis sérülésnek és az atherosclerosis során bekövetkező makrofág-toborzásnak, azzal a különbséggel, hogy ebben az esetben megzavarhatja az inzulin működését.

Egy másik kulcsfontosságú kérdés az, hogy e gyulladásos gének mekkora hányada van okozati összefüggésben az anyagcsere bizonyos eredményeivel. Ebben a tekintetben fontos lehet a gének klasztereinek boncolgatása olyan modellekben, ahol a gyulladásos utak manipulációja ismert metabolikus kimenetelhez kapcsolódik. Például a TNF-α, az adiponektin, a JNK és az NF-κB kináz β inhibitor (IKKβ) (2, 12, 13, 15) hozzájárulása a zsírszövet gyulladásához egerekben, amelyekben ezek a gének null mutációval rendelkeznek, betekintést nyújthat a gyulladásos reakció azon aspektusaiba, amelyek az inzulinhatás szempontjából relevánsak. Ezeket vagy hasonló vizsgálatokat arra is lehet irányítani, hogy foglalkozzanak a gyulladás potenciális érintettségével az elhízással járó egyéb patológiákban. Miközben ezekre és sok más kérdésre válaszolunk, valószínű, hogy az elhízás és az ezzel járó rendellenességek esetén aktív gyulladásos utak tanulmányozásából rengeteg mechanisztikus és terápiás fejlesztés fog megjelenni.

Megfontolhatunk néhány evolúciós kilátást az immunválasz és az anyagcsere-válaszok intim kapcsolatával kapcsolatban. Először is, a legfontosabb metabolikus és immunfunkciókat vezérlő funkcionális struktúrák a közös ősökből alakultak ki. A legjobb példa erre a Drosophila zsírtartalmú test, amely tartalmazza a máj emlős homológjait, a vérképző rendszert és más immunkomponenseket. Nemrégiben kimutatták, hogy ez a hely az emlősök zsírszövetének is megfelel (16). Amint ezek a speciális sejtek elkülönülnek funkcionális egységekké vagy szervekké, fejlődési örökségüket magukkal hordozzák. Ennélfogva elképzelhető egy olyan forgatókönyv, ahol a közös utak szabályozzák mind az anyagcsere, mind az immunfunkciókat a kulcsfontosságú szabályozó molekulák felhasználásával.

Másodszor, a metabolikus és immunválaszok ilyen szorosan összefüggő konfigurációja és összehangolt szabályozása valószínűleg előnyös, mivel az organizmusnak az immunrendszer vagy a gyulladásos válasz kialakulása alatt meg kell szerveznie és újra el kell osztania metabolikus erőforrásait. Valójában a legprimitívebb válaszok integrálják a kórokozók és a tápanyagok érzékelését úgy, hogy a tápanyagok kiválthassák az immunválaszokat, a kórokozók pedig szabályozzák az anyagcsere reakciókat. Sajnos a modern ember elkapta ezt a kereszttüzet. Azok az anyagcsere-adaptációk, amelyekkel fajként sikerült túlélnünk, most azzal fenyeget, hogy legyőznek minket, amikor reagálunk a stresszekre, és belemerülünk a kulturális és ipari globalizáció termékeibe.

Lásd a kapcsolódó cikkeket az 1796. és az 1821. oldalon.

Érdekkonfliktus: A szerzők kijelentették, hogy nincs összeférhetetlenség.