Jelentős fogyás a klozapin használatát követően, hogyan lehetséges? Esettanulmány, valamint a témához kapcsolódó közzétett esetek és szakirodalom áttekintése

Cikk információk

Absztrakt

Bevezetés

A skizofrénia krónikus gyengítő betegség, életében 0,3–0,66% -os prevalenciával rendelkezik [McGrath et al. 2008]. Becslések szerint a skizofréniában szenvedő betegek 20-30% -a kezelési rezisztens betegségben szenved [Lieberman et al. 2005; Conley és Buchanan, 1997]. A klozapin az egyetlen antipszichotikus gyógyszer, amely többször bizonyítottan hatékony a kezelés-rezisztens skizofrénia (TRS) kezelésében [Kane et al. 1988; Lewis et al. 2006; Wahlbeck et al. 1999]. Becslések szerint a TRS-ben szenvedő betegek legfeljebb 30% -a reagál a klozapinra rövid távú kezelés során. Ez azonban akár 60% -ra is növekedhet, ha a kezelési időszak meghaladja a 6 hónapot [Kane et al. 1988; Meltzer 1989].

A súlygyarapodás az antipszichotikus gyógyszerek egyik gyakori problémája. Becslések szerint a klozapinnal kezelt betegek legfeljebb harmada már elhízott, és a nők sérülékenyebbek lehetnek [Covell et al. 2004]. Rummel-Kluge és munkatársai az antipszichotikumok metabolikus hatásainak metaanalíziséből kiderült, hogy a klozapin és az olanzapin az első hetekben több súlygyarapodást okozott, mint más, gyors súlygyarapodással járó antipszichotikumok [42] et al. 2010].

Noha a klozapin általában súlygyarapodással jár, a betegek egy részének fogyása következtében fogy. További ismert előnyök a kognitív javulás. Bemutatnak egy olyan esetet, amikor a klozapin használatát jelentős súlycsökkenés és kognitív javulás követte. Bemutatjuk a korábbi jelentett esetek összefoglalását, és megvitatják a lehetséges mögöttes mechanizmusok részletes áttekintését.

Kórtörténet

JX egy 51 éves afro-karibi nő, 20-as évek közepétől kezdve diagnosztizálta a skizoaffektív rendellenességet. Korábban több hosszas kórházi felvétele volt. JX 5 évig folyamatosan kórházi körülmények között maradt. Számos antipszichotikumot tesztelt, mind az első, mind a második generációt, beleértve a hosszú hatású injekciókat is, korlátozott sikerrel. 2011 szeptemberében néhány hétig próbálták a klozapint, azonban a fizikai ellenőrzés és a vérvizsgálatok vonakodása miatt leállították.

A JX-t 2014 márciusában kezdték el a klozapinnal kezelni. A kezelés kezdetekor a JX súlya 79,6 kg volt, magassága 158 cm, testtömeg-indexe (BMI) 31,84. Annak ellenére, hogy jó adag klozapint kapott (500 mg, klozapin szérumszint 581 µg/L, norklozapin 307 µg/L), JX továbbra is pozitív pszichotikus tüneteket tapasztalt, és elkezdte korlátozni az étrend bevitelét. Súlya a következő néhány hónapban fokozatosan csökkent (lásd 1. ábra). BMI-je 31,8-ról 23,4-re csökkent. A klozapin megkezdése után testsúlyának több mint 26% -át elveszítette. Fogyása nem tulajdonítható diagnosztizálható fizikai betegségnek. Fizikai értékelései, beleértve a vérvizsgálatokat is, mind a normális határokon belül voltak.

1. ábra Fogyás diagram.

Vita

A szakértők által áttekintett folyóiratokban néhány olyan esetről számoltak be, amelyekben a klozapin használatát követően jelentős súlycsökkenés következett be (1. táblázat). A fogyás okára adott magyarázat esetenként változó volt. Három esetben [Lally és McDonald, 2011; Appiani et al, 2011; Webster és Ingram, 2013], a fogyás a javult mentális állapot, a jobb mellékhatások kezelése, valamint az étrendben és a testmozgásban való részvétel eredménye volt. A Hanwella és munkatársai által jelentett három esetben a súlycsökkenés pusztán a klozapin szedésének tulajdonítható [Hanwella et al. 2010]. A szerzők azt javasolták, hogy a megfigyelt változásoknak genetikai oka lehet. Thomas és munkatársai azonban megjegyezték, hogy a klozapin alkalmazását követő korai súlycsökkenés a kezelésre adott rossz válaszhoz kapcsolódott [Thomas et al. 2009]. JX reakciója a klozapinra követi a Thomas és munkatársai által megfigyelt mintát [Thomas et al. 2009].

1. táblázat: A fogyás demográfiai jellemzői és okai.

Az eddig publikált esetekből látható, hogy ami a fogyást illeti, három csoport jelenik meg. Akik egyszerűen klozapin szedésével fogynak, azok, akik fogyókúrával és fokozott fizikai aktivitással fogynak, és azok, akiknél a fogyás gyenge vagy részleges választ adott a klozapinra. Egy nagy esettanulmányos vizsgálat, genetikai értékeléssel párosulva szükséges, hogy egyértelműbbé váljon ezek a megfigyelések.

A JX esete, valamint Thomas és munkatársai megfigyelése arra enged következtetni, hogy egyes TRS-ben szenvedő betegeknél a klozapin használatát követő súlyvesztés a kezelésre adott rossz válaszra utal [Thomas et al. 2009]. Érdekes megjegyezni, hogy a múltban számos tanulmány összefüggésbe hozta a súlygyarapodást és a klozapinra adott jó reakciót [Stanton, 1995; Czobor et al. 2002]. Úgy gondolták, hogy a súlygyarapodás a trigliceridek növekedésének volt köszönhető, amelyről kimutatták, hogy jó előre jelzi a klozapinra adott reakciót, a rossz válaszadóknál pedig alacsony a triglicerid változás [Procyshyn et al. 2007]. Hermes és munkatársai tanulmánya megerősítette a súlygyarapodás és az antipszichotikumok jó reakciójának összefüggését, azonban nem figyeltek meg összefüggést a megnövekedett trigliceridszintekkel [Hermes et al. 2011]. A súlygyarapodás elkerülhetetlen következménye a klozapin javulásának? Ennek jelentősége továbbra sem megoldott.

Az antipszichotikumok által kiváltott fogyás mechanizmusai

A klozapin, egy második generációs antipszichotikum, számos receptorhoz affinitással bír, ideértve a dopamint (DA), a szerotonint (5HT), a muszkarin (M), a hisztamint (H), az adrenerg, a GABAerg és a glutamaterg receptorokat. Úgy gondolják, hogy ez a polireceptorprofil aktivitás nemcsak az egyedi hatékonyságát, hanem a mellékhatásokat is magában foglalja, beleértve a súlygyarapodást és a fogyást [De Berardis et al. 2012; Wenthur és Lindsley, 2013; Valpato et al. 2013; Werneke et al. 2013].

Ismert, hogy azok az antipszichotikumok, amelyek erős antagonista aktivitással rendelkeznek a DA2, 5HT2c, M3 és H1 receptor altípusokra, súlygyarapodásra hajlamosak, míg azok az antipszichotikumok, amelyek kisebb affinitással vagy agonista aktivitással rendelkeznek, kisebb súlygyarapodással járnak. A klozapin erős antagonista aktivitással rendelkezik az M3, H1 és 5HT2c altípusoknál, és jelentős súlygyarapodással jár [De Berardis et al. 2012; Wenthur és Lindsley, 2013; Valpato et al. 2013].

A súlycsökkenésre való hajlam hátterében álló mechanizmusok összetettek. Valószínűleg környezeti és genetikai tényezők, a neurotranszmitterek és neuropeptidek komplex sorozata, valamint számos agyterület érintett [Fiedorowicz et al. 2012; Zhang és Malhotra, 2013]. Többször kimutatták, hogy az 5HT2c altípusú receptorok agonistáival vagy gyenge antagonista aktivitásával kevesebb súlygyarapodás jár. Tipikus példák az aripiprazol és a ziprasidone. Úgy gondolják, hogy a leptin (fehér zsírszövetből), a melanokortin és a proopiomelanokortin anorexigén hatása az 5HT2c révén is közvetítésre kerül [Lee és Bishop, 2011; Wallace et al. 2011]. A bizonyítékok azt is mutatják, hogy egy bizonyos genetikai típusú 5HT2c (−759 C/T, T allél, nem pedig C allél) megvédi az antipszichotikumok által kiváltott súlygyarapodástól [Wallace et al. 2011; Reynolds, 2012].

A hisztamin receptorok számos fiziológiai reakcióban vesznek részt, beleértve az étkezési magatartást is. Középen a H1 receptorok kizárólag a hátsó hipotalamusz tuberomamilláris magjában találhatók. A H1 receptorok agonistái jelentősen csökkentik a táplálékfelvételt [Valpato et al. 2013]. A hisztamin elnyomhatja az ízletes ételek ellenőrzésében szerepet játszó mezolimbikus DA utat. Állítólag a leptin, egy másik anorexigén hormon fejti ki hatását keresztül hisztamin. Ezért látható, hogy a hisztamin antagonisták, amelyek közül a klozapin erős affinitással rendelkezik, megzavarják a rendszert, ami súlygyarapodást eredményez, míg a H1 agonistái súlyvesztéssel jártak [Teff és Kim, 2011; Valpato et al. 2013].

Az M-receptor blokád, különösen az M3 altípusok, súlygyarapodással és inzulinrezisztenciával társultak [Teff és Kim, 2011; Valpato et al. 2013]. Az M3 antagonista aktivitásáról megállapították, hogy ez a legerősebb előrejelzője a II-es típusú cukorbetegségnek az antipszichotikumokat szedő betegeknél, amelyek közül a klozapin vezető elkövető [Valpato et al. 2013]. Számos neuropeptid vesz részt az élelmiszer-bevitel csökkentésében, például a hipotalamuszból származó α-melanocita-stimuláló hormon, a leptin, az inzulin és a glükagon [Werneke et al. 2013]. Az endokannabinoid rendszer (CB) részt vesz az étvágyban, a jutalomban, az éhségben és a jóllakottságban [Loh és Kew, 2008; Tiwari et al. 2010]. Központilag a CB1 növeli az étvágyat, és kölcsönhatásba lép a DA-val az élelmiszer-keresés elősegítése érdekében, és állítólag szabályozza a glükóz anyagcserét és a lipogenezist [Loh és Kew, 2008; Tiwari et al. 2010]. Azonban egy CB1 antagonistához, például a rimonabanthoz, jelentős súlycsökkenés társult [Loh és Kew, 2008].

A jelenlegi ismert klozapin-receptor-profil alapján nem látszik, hogyan okozhat súlycsökkenést anélkül, hogy más tényezők, például genetikai variációk játszanának szerepet. Megfigyelték azonban, hogy a DA2 receptorok blokkolása anhedonikus hatást eredményezhet, amely kiválthatja a kényszeres étkezést és esetleg a súlygyarapodást [Werneke et al. 2013]. Azonban nem minden túlevés vagy súlygyarapodás arra utal, hogy bizonyos genetikai variációk miatt egyesek képesek elnyomni a túlevést és elkerülni a súlygyarapodást [Werneke et al. 2013]. JX-nek nem volt túlevése vagy kényszeres étkezési magatartása; ehelyett a klozapin bevezetését követően korlátozta az étrend bevitelét. A jelenséget tapasztalt betegek részletes vizsgálata szükséges áttörést jelenthet.

Súlykezelés

Az antipszichotikus gyógyszereket szedő betegek számára a testsúly kezelése a legfontosabb. A túlsúly számos nem kívánt eseményhez társult, például metabolikus szindrómához, II. Típusú cukorbetegséghez, magas vérnyomáshoz, stroke-hoz és korai halálhoz. Vannak olyan pszichológiai tényezők is, mint a megbélyegzés, az alacsony magabiztosság, a rossz imázs és az alacsony önértékelés [Lee és Bishop, 2011; Raja, 2011; Werneke et al. 2013].

Következtetés

Noha a súlygyarapodáshoz általában társul, a klinikusoknak tisztában kell lenniük azzal, hogy egyes TRS-ben szenvedő betegek jelentős súlyt fogyhatnak a klozapin használatát követően. Jelenleg három csoport tűnik fel. A súlycsökkenés azonban minden publikált esetben nem tulajdonítható diagnosztizálható fizikai betegségeknek. A fizikai értékelés azt jelzi, hogy kizárják az összes kezelhető állapotot. Egyeseknél azonban a súlycsökkenés a klozapinra adott rossz válasz korai látható jele lehet. A klozapin által kiváltott súlycsökkenést és a klozapinra adott rossz reakciót még nem teljesen értik.

Finanszírozás
Ez a kutatás nem kapott külön támogatást egyetlen finanszírozó ügynökségtől sem az állami, sem a kereskedelmi, sem a nonprofit szektorban.

Összeférhetetlenségi nyilatkozat
A szerző kijelenti, hogy nincs összeférhetetlenség.