Kettős-vak, kontrollált randomizált vizsgálat a laktulóz és a lignin hidrolizált kombinációjáról atópiás dermatitis komplex terápiájában

Jurij N. Perlamutrov

1 Moszkvai Állami Orvostudományi és Fogorvosi Egyetem, Dermatovenerológiai Tanszék, Moszkva, Oroszország

Kira B. Olhovszkaja

1 Moszkvai Állami Orvostudományi és Fogorvosi Egyetem, Dermatovenerológiai Tanszék, Moszkva, Oroszország

Svetlana A. Zakirova

2 Lomonoszov Moszkvai Állami Egyetem, Biológiai Kar, Moszkva, Oroszország

Absztrakt

Háttér

Az atópiás dermatitis (AD) komplex patogenezissel rendelkező immunmediált betegség, amelyet állandóság, gyakori exacerbációk és a meglévő terápiák hatástalansága jellemez. A károsodott vagy legyengült bél mikrobiocenosis az AD fontos etiológiai tényezőjének számít. E vizsgálat célja a Lactofiltrum (laktulóz és szorbens (hidrolizált lignin)) gyógyászati készítmény hatékonyságának és biztonságosságának értékelése volt a placebóval összehasonlítva az AD standard terápiájával komplexben.

Mód

Kettős-vak, placebo-kontrollos, randomizált összehasonlító vizsgálat 400 mg laktulóz és 120 mg lignin-hidrolizált kombináció hatékonyságáról és biztonságosságáról a standard kombinált AD-kezelés részeként, 18–60 éves betegek párhuzamos csoportjainál.

Eredmények

A Lactofiltrum és a standard kezelés kombinációjának klinikai hatékonyságát összehasonlítva a következő paraméterek mérésével bizonyítottuk: a Lactofiltrum beadása 1) a betegek 56,75% -ánál egyértelmű klinikai javulást eredményez, 2) az atópiás dermatitis pontozásának átlagértékeinek csökkenését (SCORAD) ) index a betegek 71,94% -ánál, 3) a viszketés megszüntetése a betegek 50% -ánál és 4) az életminőség javulása 76,41% -nál. A placebo csoportban 1) a betegek 20% -ában, 2) a SCORAD-index értékeinek csökkenését 56,98% -kal, 3) a viszketés enyhülését 15,56% -kal és 4) az életminőség javulását 36,38% -kal figyelték meg.

Következtetések

A klinikai javulás és a klinikai tünetek tartós megszüntetése bizonyítja a Lactofiltrum és az AD szokásos kezelésének kombinációjának hatékonyságát.

Az atópiás dermatitis (AD) krónikus gyulladásos bőrbetegség. A betegség etiológiája genetikailag meghatározott egyéni allergének iránti érzékenységgel, valamint kedvezőtlen környezeti tényezőknek való kitettséggel, a betegek társadalmi helyzetével és társbetegségek jelenlétével jár (1). Az AD kialakulásának fő patogenetikai mechanizmusa az alapvető IgE-szint vagy receptorainak genetikai szabályozásának megzavarása, amely immunreakciók kaszkádjának kialakulásához vezet, a T-limfociták károsodott differenciálódásával (a T-szuppresszorok túlsúlyával), a citokin profil változásai és az allergiás bőrgyulladás kialakulása az általános szenzibilizáción belül (2, 3). A károsodott vagy legyengült bél mikrobiocenosis az AD egyik legfontosabb etiológiai tényezőjének számít (4). A gyomor-bél traktus patológiája (GIT) nagymértékben meghatározza az AD súlyosságát (5, 6).

A terápia célja a bél mikroflóra egyensúlyának helyreállítása, valamint a mérgező allergén anyagok eltávolítása, az alapvető gyulladáscsökkentő AD terápiával kombinálva pozitív hatást gyakorolhat a betegség lefolyására (7).

A Bifidobacterium és a Lactobacillus mind az újszülöttkori egészséges újszülöttekben kialakult elsődleges vastagbél normál mikrobiocenózis, mind a normális mikroflóra alapja minden életkorú felnőttnél. A bifidobaktériumok és a lactobacillusok legfontosabb funkciója a gazdaszervezetben a kolonizációs rezisztencia biztosítása az anyagcsere folyamatokban való részvétel révén. Immunstimuláló funkciója miatt a normál mikroflóra képes fokozni a természetes gyilkos sejtek aktivitását, valamint aktiválni a szekréciós immunglobulinok, interferon és különféle citokinek szintézisét (8–11).

Leggyakrabban hat Lactobacillus-fajt osztanak ki az emberi biotópban: L. salivarius, L. acidophilus, L. casei, L. plantarum, L. fermentum és L. brevis. A lactobacillusok aktívan versenyeznek a potenciális kórokozókkal az epithelium korlátozott tápláló szubsztrátjai és tapadási helyei miatt; serkentik a gazda immunrendszer aktivitását is (12).

A baktériumok általában nem oszthatják meg a vastagbelet visszafordíthatatlanul. Ezért a bél mikroflóra kóros elváltozásainak (megelőzés vagy kezelés céljából) ésszerű megközelítése a meglévő bél mikroflóra növekedésének támogatása, amely fiziológiailag megfelelő az emberi szervezet számára.

Feltételezzük, hogy a prebiotikumok alkalmazása közvetlen és közvetett hatással lehet az immunrendszerre a bélfermentáció és az emésztőrendszer mikrobiocenózisának egyes tagjainak növekedésének elősegítése eredményeként. Segít stimulálni az immunmodulációt befolyásoló rövid láncú zsírsavak (a nyirokszövethez társuló bélformák) szintézisét, mivel képes növelni az IL-10 és a TGF-β1 termelését, amelyek gyulladáscsökkentő citokinek, és fontos szerepet játszanak az allergén által kiváltott válaszok csökkentésében (13, 14). Az IL-10 kötődik a bél hámsejtjeinek specifikus receptoraihoz, és szabályozza azok részvételét a gyulladásban és az immunválaszban a GIT-ben. Az IL-10 megakadályozhatja a vastagbél hámgátjának IFN-y által kiváltott megzavarását is, ami gátolja az endotoxémiát. A legújabb tanulmányok kimutatták, hogy a különböző prebiotikumok fogyasztása elősegítette az IL-10 fokozott termelését (15–18).

A bél mikroflóra egyensúlyának helyreállítását és a mérgező anyagok eltávolítását célzó terápia az AD gyulladáscsökkentő terápiájával kombinálva pozitívan befolyásolhatja a betegség lefolyását.

A kombinált orvosi készítménynek tekintett Lactofiltrum (400 mg laktulóz, 120 mg lignin-hidrolízis, tabletta; AVVA RUS JSC) mindkét stratégiát alkalmazta, beleértve a laktulózt prebiotikumként és a lignint enteroszorbensként hidrolizálva. A laktulóz egy szintetikus diszacharid, amelynek molekulája galaktózból és fruktózból áll. Lenyeléskor a laktulóz nem emészthető meg a felső GIT-ben, és épen eléri a vastagbelet. A laktulóz pozitív élettani hatással bír, mivel szelektíven stimulálja a bél mikroflóra szükséges növekedését és aktivitását (19). A hidrolizált lignin természetes enteroszorbens, amely hidrolizált fa komponensekből áll, magas szorpciós aktivitással és nem specifikus méregtelenítő hatással rendelkezik. Megköti a bélben a kórokozó baktériumokat és a bakteriális toxinokat, gyógyszereket, a nehézfémek sóit, az alkoholt, az allergéneket és az anyagcsere-termékek feleslegét (beleértve a bilirubint, a koleszterint, a karbamidot és más metabolitokat, amelyek endogén toxaemiát okoznak). szervezet. A laktulóz nem szívódik fel a lignin felületén, mivel molekulája kicsi, és negatív töltést hordoz a felületén, hasonlóan az aktív lignin csoportokhoz (20, 21).

A tanulmány célja a Lactofiltrum alkalmazásának hatékonyságának és biztonságosságának kutatása volt az AD kombinált terápiájában.

Anyagok és metódusok

Trial design

A teljes tervezés kettős-vak, placebo-kontrollos, randomizált összehasonlító vizsgálat volt, AD diagnózissal rendelkező betegek párhuzamos csoportjain, a Moszkvai Állami Orvostudományi és Fogorvosi Egyetem Klinikai Központjában, a Bőr- és Nemi Betegségek Osztályán, valamint a Központ „Moszkvai Egészségügyi Minisztérium 21. számú dermatológiai és venerológiai klinika”. A vizsgálatban résztvevők előrehaladásának nyomon követésére utólátogatásokat végeztek a kezelés után a 10., 21. és 30. vizsgálati napon.

Résztvevők

A vizsgálatba 89 AD-s beteget (30 nő [33,71%] és 59 férfit [66,29%]) vontak be 18–60 éves korban, akiket közepes vagy súlyos exacerbációban diagnosztizáltak AD-vel, a Hanifin szerinti AD-diagnózis konkrét kritériumai szerint. és Raika (1), az atópiás dermatitis (SCORAD) index> 25 (közepes és súlyos) pontozása objektív (bőrelváltozások intenzitása és prevalenciája) és szubjektív (nappali viszketés és alvászavar intenzitása) kritériumok alapján.

Az összes beteget randomizáltuk két csoportba, a kezeléstől függően:

1. csoport (Lactofiltrum) (n = 44) - standard kezelésben részesülő betegek (antihisztaminok, helyi szteroidok) a Lactofiltrum gyógyszerrel (400 mg laktulóz, 120 mg hidrolizált lignin) - két tabletta, naponta háromszor, 21 napig.

2. csoport (kontroll) (n = 45) - standard terápiát (antihisztaminok, helyi szteroidok) kapó betegek placebóval kombinálva - két tabletta, naponta háromszor, 21 napig. A placebo tartalmazott nátrium-kroszkarmellózt (4%), magnézium-sztearátot (1%), a „Caratom BS-7” festéket (1%) és mikrokristályos cellulózt (94%).

A terápiás hatást a kezelés után a 10., 21. és 30. vizsgálati napon értékeltük.

Kizárták azokat az alanyokat, akiknek a szakma a bőr traumájának, hipotermiájának, napsugárzásának és ultraibolya sugárzásnak való fokozott kockázatával jár. A további kizárási kritériumok a következők voltak: minden súlyos, dekompenzált vagy instabil szomatikus betegség vagy állapot, amely veszélyezteti a beteg életét, vagy rontja a betegség prognózisát (vérszegénység, cukorbetegség); egyéb kapcsolódó betegségek, amelyek szisztémás kortikoszteroidok, citotoxikus gyógyszerek, immunszuppresszánsok, anti-metabolitok, anticytokinek és/vagy helyi terápia kijelölését igénylik a vizsgálat során (parazita betegségek, diffúz kötőszöveti megbetegedések, bőr limfómái, limfóma, rüh, planus lichen, pikkelysömör); terhesség és szoptatás; szorbensek, pre- és probiotikumok használata a vizsgálatot megelőző 2 héten belül; akut pszichotikus pozitív tünetek (pszichózis, hallucinációk, téveszmék); valamint antipszichotikumok és nyugtatók használata a vizsgálatot megelőző 2 héten belül.

Hatékonyságértékelések

Mind a hat objektív jelet (erythema, ödéma/papuláris elemek, kéreg/nedves, excoriation, lichenifikáció/exfoliation, a bőr szárazsága) négyszintű skálán értékeltük: 0 = hiányzik, 1 = gyenge jel, 2 = mérsékelt, 3 = erős. A bőrelváltozások elterjedtségét a „Kilenc” szabály szerint értékelték, ahol a kéz tenyérfelszínét fogadják el egységként. A teljes összeget 5 pontra kerekítik, és 0 ponttól (nincs bőrelváltozás) 96–100 pontig, ha a bőr teljes mértékben érintett. Minden szubjektív tünetet 0-10 pont között értékeltünk, és a pontszámokat összesítettük. A szubjektív tünetek összesített pontszáma 0 és 20 között lehet.

A viszketés intenzitását az 5 pontos viselkedési minősítési skálával (BRS) (22) értékelték, amely figyelembe veszi a nappali és éjszakai kényelmetlenség mértékét.

Az életminőséget dermatológiai életminőségi index (DLQI) segítségével értékelték speciális anamnézis kérdőív alkalmazásával (23).

Biztonsági értékelés

A biztonsági értékelés figyelembe vette a laboratóriumi vér- és vizeletvizsgálatok eredményeit és a nemkívánatos eseményeket, ha klinikailag relevánsak. A vizsgálat során felmerült összes nemkívánatos eseményt és súlyos nemkívánatos eseményt feljegyezték. A laboratóriumi vizsgálatok eredményeiben nem figyeltek meg klinikailag jelentős változásokat, mind a vért, mind a vizeletet; allergiás reakciókat vagy egyéb nemkívánatos eseményeket nem jelentettek.

statisztikai módszerek

Kvantitatív és ordinális adatokat elemeztünk, és mindkét csoportra kiszámítottuk az aritmetikai átlag (M), a szórás (SD), a konfidencia intervallum (CI) 95% -át az átlag, a medián és az interkvartilis tartományra. A kvalitatív változók megoszlását a mintavételi frakció (W) értéke, standard hibája és a frakció 95% -os CI-értéke adja. Valamennyi bilaterális statisztikai teszt esetében az alfa küszöbértéket 0,05-ben határozták meg.

Konszenzus és etikai bizottság jóváhagyása

Minden résztvevő tájékozott beleegyezést kapott. Az orosz szövetségi egészségügyi felügyeleti szolgálat etikai bizottsága jóváhagyta a vizsgálati protokollt. Valamennyi vizsgálatot a GCP szerint végeztük.