Látens autoimmun cukorbetegség felnőtteknél

Definíció, elterjedtség, β-sejt funkció és kezelés

Gunnar Stenström 1,
Anders Gottsäter 2,
Jekatyerine Bakhtadze 3,
Bo Berger 3 és
Göran Sundkvist 3

1 Orvosi Osztály, Kungsbacka Kórház, Kungsbacka, Göteborgi Egyetem, Göteborg, Svédország
2 Vaszkuláris betegségek osztálya, Klinikai Tudományok Tanszék Malmö, Lund Egyetem, Malmö Egyetemi Kórház, Malmö, Svédország
3 Diabetes epidemiológiai és neuropátiás osztály, Klinikai Tudományok Tanszék Malmö, Lund Egyetem, Malmö Egyetemi Kórház, Malmö, Svédország

Levelezési és újranyomtatási kérelmek Göran Sundkvist professzorhoz, Ph.D., Malmöi Egyetemi Kórház Endokrinológiai Tanszékéhez, SE 20 501, Malmö, Svédország. E-mail: goran.sundkvistmed.lu.se

Definíció, elterjedtség, β-sejt funkció és kezelés

Absztrakt

A látens autoimmun cukorbetegség felnőtteknél (LADA) olyan rendellenesség, amelyben a cukorbetegség diagnosztizálásakor szigeti antitestek jelenléte ellenére az autoimmun β-sejtek elégtelenségének progressziója lassú. A LADA-betegek ezért nem igényelnek inzulint, legalábbis a cukorbetegség diagnosztizálása után az első 6 hónapban. A fenotípusos 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek között a LADA a 35 évnél idősebb egyének 10% -ában, és az adott életkor alatt 25% -ban fordul elő. A β-sejtek működésének prospektív tanulmányai azt mutatják, hogy a többszörös szigeti antitesttel rendelkező LADA-betegeknél 5 éven belül kialakul a β-sejtek elégtelensége, míg a csak GAD antitesteket (GADA) vagy csak szigeti sejt antitesteket (ICA) tartalmazó betegeknél többnyire 5 év után alakul ki . Annak ellenére, hogy akár 12 év is eltelhet, mire egyes betegeknél a β-sejtek elégtelensége megjelenik, a cukorbetegség diagnosztizálásakor kimutatható az intravénás glükózra és glükagonra adott β-sejt-válasz károsodása. Következésképpen a LADA nem látens betegség; ezért az autoimmun cukorbetegség a lassan progresszív β-sejtek elégtelenségében szenvedő felnőtteknél megfelelőbb fogalom lehet. A cukorbetegség diagnosztizálásakor bizonyítottan károsodott β-sejtfunkciókkal összhangban az inzulin a választott kezelés.

ADA, autoimmun cukorbetegség felnőtteknél
GADA, GAD antitest
IA-2A
IA-2 antitest
ICA, szigetsejt antitest
LADA, látens autoimmun cukorbetegség felnőtteknél

1986-ban Groop és mtsai. (1) a 2-es típusú cukorbetegek egy alcsoportját jelentette, akik a szigeti autoantitestek ellenére megőrzött β-sejt funkciót mutattak. Ezeknek a betegeknek a cukorbetegségét latens 1-es típusú cukorbetegségnek nevezték, amely egyértelműen eltér a klasszikus 1-es és a 2-es típusú cukorbetegség jellemzőitől. Később Tuomi et al. (2) és Zimmet és mtsai. (3) elindította a LADA (latens autoimmun diabétesz felnőtteknél) nevet az autoimmun cukorbetegség ezen lassan progresszív formájához, amelyet eredetileg diétával és orális hipoglikémiás szerekkel kezeltek, mielőtt inzulinigényessé váltak volna. Azonban ma már nyilvánvaló, hogy a klasszikus autoimmun 1-es típusú cukorbetegség (4) gyakori a cukorbetegség diagnosztizálásakor 30 évnél idősebb betegek körében. Ezért vitatható, hogy a LADA különálló egység-e a hagyományos autoimmun 1-es típusú cukorbetegségtől a felnőttek között. Ebben a cikkben áttekintjük a LADA-t a definíciók és a β-sejt funkcióval kapcsolatos tapasztalataink szempontjából, és megvitatjuk a kezelést. Figyelembe vesszük azt a kérdést is, hogy a LADA név még mindig használható-e.

MEGHATÁROZÁS ÉS MEGELŐZÉS

A LADA és a klasszikus 1-es típusú cukorbetegség megkülönböztetéséhez a HLA-vizsgálatok értékesek lehetnek. Bár felmerült, hogy a LADA eltér a klasszikus 1-es típusú cukorbetegségtől (17), mások a klasszikus 1-es típusú cukorbetegség kockázatának HLA genotípusait találták a LADA-ban (13,27). Valójában az 1-es típusú cukorbetegséget védő HLA genotípusok alacsony frekvenciái, különösen a HLA DQA1-DQB1 * 0102 (3) - * 0602 (3)/X, összefüggenek a LADA-val (27). Azt állították, hogy a LADA kontextusában ko-szegregáció lehet az 1-es és a 2-es típusú cukorbetegség között (28). Egy feltételezés, miszerint a LADA egy általános autoimmun tendencia jellemzője lehet, a GADA-ban szenvedő 2-es típusú cukorbetegeknél a pajzsmirigy és a mellékvese betegség szerológiai markereinek megnövekedett gyakoriságával támasztja alá (29). A lisztérzékenységhez társuló antitestek szintén gyakrabban találhatók meg a LADA-betegeknél, mint a 2-es típusú cukorbetegeknél (30). Ezek az antitestek azonban a vártnál gyakoribbak a klasszikus 1-es típusú cukorbetegeknél is, ezért nem használhatók a LADA elválasztására a klasszikus 1-es típusú cukorbetegségtől.

Legutóbb az ADA (autoimmun diabétesz felnőtteknél) névre javasolták, hogy a cukorbetegeknél a LADA kifejezést szigeti antitestekkel helyettesítsék anélkül, hogy inzulinkezelésre lenne szükségük legalább a diagnózis utáni első 6 hónapban (31). Az ADA célja a lassan progresszív autoimmun cukorbetegség megkülönböztetése a klasszikus, gyorsan kialakuló 1-es típusú autoimmun cukorbetegségtől.

β-SEJT FUNKCIÓ (L) ADA-ban

A β-sejtek diszfunkciójának kialakulásának nyomon követésére a 2-es típusú diabéteszes fenotípussal és szigeti antitestekkel kombinált betegeknél prospektív módon 233 felnőttkori diabéteszes beteget követtünk nyomon 1985–1987 óta diagnosztizált cukorbetegségük után (32). Ezen betegek közül 22 ICA + és 17 ICA-t követtek rendszeresen intravénás glükóz és glükagon kombinált teszttel (33) a diagnózis utáni első 5 évben. A megmaradt betegeket éhomi plazma (p) -C-peptid mérésekkel követtük. Itt összegezzük a legrelevánsabb összegyűjtött adatokat (22,34).

A kiinduláskor nem sokkal a diagnózis után a plazma C-peptid válasza a glükóz infúzióra egyértelműen alacsonyabb volt (P + 2 típusú cukorbetegek, szemben a klasszikus 1 típusú cukorbetegséggel. Egy évvel a diagnózis után a plazma C-peptid válasz a glükóz infúzióra romlott ICA + 2-es típusú diabéteszes betegeknél most már nem különbözik a klasszikus 1-es típusú diabéteszes betegeknél tapasztaltaktól A plazma C-peptid válasz a glükagon injekcióra a diagnózis felállításakor ugyanolyan károsodott volt a 2-es típusú cukorbetegeknél, akiknek ICA-ja, mint a klasszikus 1-es típusú cukorbetegségnél (1B. Ábra), mindkét csoportban egyértelműen (P - 2-es típusú cukorbetegek. Hasonlóképpen, a diagnózis felállításakor az éhomi plazma C-peptid koncentrációja ugyanolyan alacsony volt az ICA-val rendelkező 2-es típusú cukorbetegeknél, mint a klasszikus 1-es típusú diabéteszes betegeknél (2. ábra ). Ezért kezdetben a β-sejtek károsodása volt az ICA + 2-es típusú cukorbetegeknél, bár kevésbé súlyos, mint a klasszikus 1-es típusú cukorbetegségnél (34). A diagnózis után három évvel az éhomi plazma C-peptidnek egyértelműen d mind az ICA + 2-es típusú cukorbetegeknél, mind a klasszikus 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél nőtt.

A 3. ábra szemlélteti a kombinált glükóz és glükagon provokációs teszt plazma C-peptid válaszainak alakulását a diagnózistól az azt követő 5–7 évig szigeti antitestekkel (GADA-k és IA-2 antitestek [IA-2As] is figyelembe vett betegek) és kontrollalanyok. Sziget-antitestekkel rendelkező, felnőttkori diabéteszes betegeknél a plazma C-peptid reakciója alacsony volt a glükóz injekcióra a diagnózis felállításakor. Valóban, ezt szigeti antitest nélküli cukorbetegeknél is megmutatták. Ezenkívül a glükagon injekcióra adott plazma C-peptid válasz egyértelműen csökkent a szigeti antitestekkel rendelkező betegek körében, összehasonlítva a diagnózis idején nem észleltekkel, és a diagnózis után 5–7 évvel tovább romlott. Ezért, bár nem olyan súlyos, mint a klasszikus 1-es típusú cukorbetegeknél, a LADA-betegek korai károsodása van a β-sejtek működésében. A LADA nem az autoimmun cukorbetegség látens formája. Ezért a jövőben az ADA (31) helyett a LADA-t részesítjük előnyben az ilyen típusú betegek számára.

A teljes betegcsoportot 12 évvel a cukorbetegség diagnosztizálása után követték nyomon (22). A 4. ábra összefoglalja a főbb eredményeket. Két vagy három antitesttel (ICA, GADA, IA-2A) felnőttkori diabéteszes betegek 5 év alatt romlottak a β-sejtek működésében, míg a csak ICA-t vagy csak GADA-t tartalmazó betegeknél később súlyos β-sejtek diszfunkciója jelentkezett, 12 év utáni nyomon követéskor megjegyezték. Ezzel szemben a szigetsejt-antitest nélküli és csak IA-2A-val rendelkező egyéneknél a diagnózis után 12 évvel a β-sejtek működése nem változott és megmaradt. Érdekes módon öt, kezdetben szigeti antitest nélküli diabéteszes betegnél alakult ki ICA a cukorbetegség diagnosztizálása után, és valójában, miután ICA + lett, éhomi C-peptid koncentrációjuk csökkent. Ezért 12 éves, felnőttkori cukorbetegségben szenvedő betegek prospektív vizsgálata azt mutatta, hogy a diagnózis felállításakor két vagy három szigeti ellenanyag (ICA, GADA és IA-2A) jelenléte a β-sejtek működésének súlyos romlását jósolja 5 éven belül. Csak az ICA-k vagy csak a GADA-k jelenléte 12 éven belül súlyos romlással jár, míg a diagnózis után az ICA-k kialakulása a β-sejtek diszfunkciójának későbbi kialakulását jósolja.

Az, hogy a β-sejtek orális glükózra vagy kevert étkezésre adott válaszai ugyanolyan károsak-e, mint az intravénás glükózra vagy a glukagonra adott válaszok, nem ismertek. Nem tettek közzé összehasonlítást az inzulin szekréció orális és intravénás válaszai között LADA-betegeknél (31).

A LADA KEZELÉSE

Tábornok.

A diéta kezelése a LADA-ban hasonló a klasszikus 1-es típusú cukorbetegség kezeléséhez. Az elhízott LADA betegek számára előnyös az elfogyasztott kalória korlátozása és a megnövekedett fizikai aktivitás. A glibenklamidra figyelmeztető üzenetet adtak ki, amely elősegítheti az autoimmun folyamatot (35). Úgy tűnik, hogy a tiazolidindionok megakadályozzák a cukorbetegséget a nem elhízott diabéteszes (NOD) egerekben (36). Az emberi adatok azonban hiányoznak. A metformin valószínűleg hasznos elhízott LADA betegeknél. Ennek ellenére az inzulinkezelés a választott kezelés. Vizsgálatainkból kitűnik, hogy a felnőtt betegek autoimmun cukorbetegségének diagnosztizálásakor a klinikai fenotípustól függetlenül a β-sejtek működése károsodott. Ezért nincs ok az inzulinkezelés megkezdésének elhalasztására. Valójában az elsődlegesen inzulinnal kezelt, szigeti antitest nélküli 2-es típusú cukorbetegek jobb β-sejtfunkciót mutatnak a diagnózis után 2 évvel, mint azok, akiket elsősorban glibenklamiddal kezeltek (37 Elsősorban inzulinnal kezelt 2-es típusú cukorbetegeknél is jobb a glikémiás kontroll (alacsonyabb HbA1c [A1C] érték) 2 (37) és 4 évvel (38) a diagnózis után, mint glibenklamiddal kezelt társaiknál. Ez hangsúlyozza, hogy az autoimmun cukorbetegségben szenvedő betegeket a lehető legkorábban inzulinkezelni kell.

Kísérleti kezelés a β-sejtek pusztulásának megakadályozására.

Kobayashi és mtsai. (39) három független kockázati tényezőt azonosított a β-sejtek elégtelenségének előrehaladásához a LADA-ban: szulfonilureás kezelés, ICA + periódusok és a kezdeti testtömeg. Kísérleti tanulmányukban a LADA-betegek kezelésének korai szakaszában a szulfonilkarbamid helyett egy kis inzulin adag tartós plazma C-peptid választ adott, míg a legtöbb szulfonilureával kezelt beteg inzulinfüggő állapotba fejlődött. Ugyanakkor a szigetek antitest nélküli, 2-es típusú cukorbetegeknél a fentiekben említett meglehetősen hasonló megállapítások (37) nem támasztják alá az inzulin specifikus immunmoduláló hatását. Ezenkívül az autoimmun cukorbetegség megelőző hatásának hiánya a szubkután cukorbetegség-megelőzési kísérletben - 1. típus (40) és az orális inzulinvizsgálatokban (41,42) nem támasztja alá az inzulin mint az autoimmun cukorbetegség specifikus gyógymódjának gondolatát. Az inzulin javítja a β-sejtek működését, mivel nem specifikusan befolyásolja a glükóz toxicitását.

Azon koncepció alapján, hogy a β-sejt aktivitásának csökkenése csökkenti a β-sejt antigének expozícióját (43), a diazoxidot és az oktreotidot klasszikus 1-es típusú cukorbetegségben alkalmazták, de csak enyhe és átmeneti hatással (44,45). Ezt a megközelítést azonban még nem tesztelték a LADA-ban.

A hősokk-fehérjepeptidről (DiaPep277) kiderült, hogy megőrzi az endogén inzulintermelést egy II. Fázisú klinikai vizsgálatban, talán a T-helper 1-ből (interferon-y termelés csökkenése) a T-helper 2-re (interleukin-9 és -13 megnövekedett) túlsúly (46). További vizsgálatokra van szükség a DiaPep277 autoimmun β-sejt pusztulásra gyakorolt feltételezett hatásának tisztázásához. Egyetértésképpen egy anti-CD3 monoklonális antitest csökkentette az endogén inzulintermelés romlását és javította az anyagcsere-kontrollt az 1-es típusú cukorbetegség első évében a közelmúltban diagnosztizált 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél (47). Az anti-CD3 monoklonális antitestek közvetlen hatással lehetnek a patogén T-sejtekre. A CD8 + és a CD4 + T-sejtek aránya megnőtt azoknál az egyéneknél, akik javított inzulintermeléssel reagáltak. További vizsgálatok szükségesek az autoimmun cukorbetegség anti-CD3 monoklonális kezelésének tisztázására. Az első jelentés a szubkután GAD65-sel végzett immunmodulációról LADA-betegeknél azt jelzi, hogy ez a kezelés biztonságos volt, 24 hét után megnövekedett éhomi pC-peptid-koncentrációt adott azoknál, akiket közepes dózissal (20 μg) kezeltek, de nem magasabb (100 vagy 500 μg) vagy alacsonyabb dózisok (4 μg) (48).

KÖVETKEZTETÉSEK

A lassan kialakuló autoimmun cukorbetegség elterjedt, és a 2-es típusú fenotípusos diabéteszes betegek 10% -ában fordul elő, valójában a 35 évesnél fiatalabb betegek 25% -ában diagnosztizálják a cukorbetegséget. Ezeknek a betegeknek a jövőbeni nyomon követése azt mutatja, hogy a teljes β-sejtek elégtelensége szinte mindegyiknél előfordul, de akár 12 évig is eltarthat, amíg kialakul. Bár a diagnózishoz nem szükséges inzulin, a szigeti antitestekkel rendelkező 2-es típusú cukorbetegeknél a diagnózis során a p-sejtek működése károsodott. Ezért az inzulinkezelés a diagnózis felállításakor javallt. Az inzulin hatása ezeknél a betegeknél nagy valószínűséggel a glükóz-toxicitás ellen és nem immunmoduláló. A β-sejtek elégtelenségének lassú progressziója miatt az ilyen típusú autoimmun cukorbetegségben szenvedő betegek immunmodulációra pályázhatnak. Különböző immunmoduláló szereket is kipróbáltak ezeknél a betegeknél, bizonyos hatásokkal a jövőbeli próbálkozásoknak kedvezve. Mivel a lassan kialakuló autoimmun cukorbetegségben szenvedő betegeknél a jövőben β-sejtek elégtelensége alakul ki, és a diagnózis diagnosztizálásakor zavart β-sejtek is működnek, javasoljuk, hogy a „látens autoimmun diabétesz felnőtteknél” kifejezést cserélni kell. A LADA nem látens betegség. Autoimmun cukorbetegséget javasolunk lassan progresszív β-sejt-elégtelenségben szenvedő felnőtteknél (ADASP).

Kombinált intravénás glükóz- és glükagonvizsgálat a diagnózis felállításakor, valamint a diagnózis után 1, 2 és 3 évvel az újonnan diagnosztizált 1-es típusú cukorbetegeknél (n = 17,), 2-es típusú cukorbetegeknél, ICA nélkül (n = 10, □) és 2 diabéteszes beteg ICA-val (n = 11, ▪). A diagnózis felállításakor a kezdeti 1 + 3 perces plazma (p-) C-peptid válasz a glükózra (A) 2-es típusú, cukorbetegségben szenvedő, ICA-ban szenvedő betegeknél közepes volt a 2-es típusú, cukorbetegségben nem szenvedő cukorbetegek és a klasszikus 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek közötti válaszok között . Az első év után azonban ez a válasz romlott az ICA-ban szenvedő 2-es típusú cukorbetegeknél, és most nem különbözött a klasszikus 1-es típusú cukorbetegségben szenvedőktől. Másrészt a diagnózis felállításakor a plazma C-peptid válasza a glukagonra (B) ugyanolyan alacsony volt ICA-val rendelkező 2-es típusú cukorbetegeknél, mint klasszikus 1-es típusú cukorbetegeknél. A sávok az átlagot, a vízszintes vonalak pedig az SD-t jelölik. injekció, injekció.

Az éhomi plazma (p-) C-peptid a diagnózis felállításakor és 1, 2 és 3 évvel a diagnózis után újonnan diagnosztizált 1-es típusú cukorbetegeknél (n = 17,), 2-es típusú cukorbetegeknél ICA-k nélkül (n = 10, □), és 2-es típusú diabéteszes betegek ICA-val (n = 11, ▪). A diagnózis felállításakor az éhomi plazma C-peptid ugyanolyan alacsony volt az ICA-val rendelkező 2-es típusú cukorbetegeknél, mint az 1-es típusú cukorbetegeknél. A sávok az átlagot, a vízszintes vonalak pedig az SD-t jelölik.

A plazma (p-) C-peptid válaszok kialakulása intravénás glükóz (0,5 g glükóz/testtömeg-kg) és glukagon (1 mg) infúziós tesztre a diagnózis után 5-7 évig felnőttkori diabéteszes betegek körében. A szimbólumok az átlagot, a vízszintes vonalak pedig az SE-t jelzik. A diagnózis felállításakor a szigeti antitestekkel rendelkező betegeknél alacsonyabb volt a plazma C-peptid átlagos növekedése a glükagonhoz képest, mint azoknál a betegeknél, akiknél nincsenek antitestek és kontrollalanyok. Öt-hét évvel később a plazma C-peptid glükagonra adott válasza megszűnt szigeti antitesttel rendelkező cukorbetegek körében.

Az éhomi plazma (p-) C-peptid koncentrációk a diagnózis felállítását követő első 12 évben szigeti antitesttel rendelkező és anélkül betegek között a felnőttkori cukorbetegség diagnosztizálásakor. A két vagy három antitesttel rendelkező betegek 5 év után súlyosan károsodtak a β-sejtek működésében (alacsony vagy nem mérhető plazma C-peptidek), míg ez később (legfeljebb 12 évig) fordult elő azoknál az egyéneknél, akiknél a diagnózis során csak ICA-k vagy GADA-k voltak. Azoknál a betegeknél, akiknél szigeti antitestek vagy csak diagnosztizáláskor csak IA-2A-k voltak, 12 év megfigyelés alatt a diagnózis után a plazma C-peptidszintje nem csökkent. Megjegyzendő, hogy a diagnózis után ICA-t fejlesztő betegek enyhe, de szignifikánsnak bizonyultak (P Tekintse meg ezt a táblázatot:

Soron belüli megtekintése
Felugró ablak megtekintése

Az autoimmun cukorbetegség jelszavai felnőtteknél

Köszönetnyilvánítás

Elismerik a Diabetes Alapítvány – Wallenberg Diabetes Kutatási Programot (K 98-99 JD-128 13), a Svéd Diabetes Szövetséget, a Svéd Orvosi Kutatási Tanácsot (72X-14531), az Albert Påhlsson Alapítványt és a Malmöi Egyetemi Kórház Kutatási Alapját tanulmányaink támogatására.

Lábjegyzetek

Ez a cikk egy szimpóziumon tartott előadáson alapul. A szimpóziumot és a cikk megjelenését a Servier korlátlan oktatási támogatása tette lehetővé.

Elfogadva 2005. május 23.
2005. március 1-én kapott.

CUKORBETEGSÉG