Lugol-oldat és egyéb jodidkészítmények: perspektívák és kutatási irányok a Graves-kórban

Jan Calissendorff

1 Endokrinológiai, anyagcsere és cukorbetegség osztály, Karolinska Egyetemi Kórház, Stockholm, Svédország

2 Molekuláris Orvosi és Sebészeti Osztály, Karolinska Institutet, Stockholm, Svédország

Henrik Falhammar

1 Endokrinológiai, anyagcsere és cukorbetegség osztály, Karolinska Egyetemi Kórház, Stockholm, Svédország

2 Molekuláris Orvosi és Sebészeti Osztály, Karolinska Institutet, Stockholm, Svédország

Absztrakt

A Lugol-oldatot és a jodidot tartalmazó egyéb készítményeket csaknem egy évszázad óta alkalmazzák adjuváns kezelésként a pajzsmirigy-eltávolításra tervezett Graves-kórban szenvedő betegeknél. Kimutatták, hogy a jodid csökkenti a pajzsmirigyhormon szintjét és csökkenti a vér áramlását a pajzsmirigyben. Menekülési jelenségtől tartottak, mivel a jodidhatás állítólag csak átmeneti. A Lugol oldatának számos további hatása van, és a pajzsmirigy mellett más beállításokban is alkalmazzák. Mégis felmerülnek a hatásmódjának kérdései, hogy mely dózisokat kell bevetni, ha preoperatív módon alkalmazzák minden pajzsmirigy-eltávolításban, vagy csak néhány kiválasztottban, ha egyáltalán alkalmazzák őket, mi a Graves-kór mellett a tirotoxikózis egyéb formáiban, és mi az érrendszerre ható mechanizmus, és ha ezek a hatások csak a pajzsmirigyet támogató artériákra korlátozódnak, vagy sem. Jelen áttekintés célja a Lugol-oldattal és a Graves-betegség kezelésében alkalmazott egyéb jodidkészítményekkel kapcsolatos jelenlegi adatok összegyűjtése, és néhány javaslat megadása, ahol további kutatásokra van szükség.

Bevezetés

A Lugol-oldatot (LS) 1829-ben Jean Guillaume August Lugol francia orvos dolgozta ki, kezdetben a tuberkulózis gyógymódjaként. Ez elemi jód (5%) és kálium-jodid (KI, 10%) oldata desztillált vízzel együtt. Fertőtlenítőszerként, reagensként keményítő kimutatására szerves vegyületekben, szövettani készítményekben, fogászati eljárásokban és a méhnyaksejtek elváltozásának diagnosztizálásában, a Schiller-tesztben (1. táblázat). Már az 1920-as években az LS-t a pajzsmirigy-műtét előkezelésének adták [1]. Addigra az LS a műtét előtti standard kezelés lett a Graves-kórban (GD) szenvedő betegek körében. A jodid kezelést kálium-jodid (SSKI) telített oldataként vagy tablettákként is elvégezhetjük. Radiopaque kolecisztográfiai szereket, például jodidot tartalmazó jopánsavat is használtak korábban, bár napjainkban korlátozott a használatuk [2]. Ezek a szerek az 1-es és 2-es típusú jód-jódok hatásos inhibitorai is, gátolják a T4 átalakulását T3-ként és az rT3 átalakulását T2-vé [3].

Asztal 1

Példák a Lugol-oldat és más jódkészítmények használatára

Graves-kór

Fertőtlenítő

Sterilizáció

Lábfekély

Fogászati eljárások

Hisztopatológia

Schiller tesztje

Víz tisztítás

Sugárzás vészhelyzet

Jódhiány/kretinizmus

Védelem a golyva ellen

A jodid a jód ionállapota, amely akkor jön létre, amikor az elemi jód (amely maró hatású) pl. kálium és ebben az állapotban könnyebben fogyasztható vagy lokálisan alkalmazható. Azonban gyakran a jodid és a jód kifejezéseket felcserélhető módon használják. Farmakológiai szerek, például pajzsmirigy-ellenes gyógyszerek és radiojód-terápia kifejlesztésével az LS már nem rutinszerű számos országban [4–6], bár a jelenlegi Amerikai Pajzsmirigy Szövetség irányelveiben [7] továbbra is támogatják, bár ezt nemrégiben megkérdőjelezték. [8].

A jodid mechanizmusai a pajzsmirigyen és a menekülési jelenség

Rövid távon az LS csökkenti a pajzsmirigyhormonokat, a T4 és a T3-ot azáltal, hogy növeli a jódfelvételt és gátolja a pajzsmirigy-peroxidáz enzimet [22], ezáltal csillapítva a pajzsmirigyhormonok oxidációját és szerveződését [23]. Sőt, a pajzsmirigyhormonok felszabadulása is blokkolva van [24, 25]. A mechanizmus részben magyarázható az olyan anyagok aktiválásával, mint a jodolaktonok és a jódaldehidek, mivel ezekről kimutatták, hogy gátolják a nikotinamid-adenint, a dinukleotid-foszfát-oxidázt, a pajzsmirigy-peroxidázt és a TSH által indukált ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) képződését a pajzsmirigyben [26].

A Wolff-Chaikoff a jodid hatása normál egerekben, amely 24–48 órán belül az intratireoidális jódkoncentráció növekedéséhez és a pajzsmirigyhormon szintézisének későbbi csökkenéséhez vezet [27]. Egészséges alanyoknál a pajzsmirigy autoregulációs mechanizmusa alkalmazkodik a jódfelesleghez, amely védelmet nyújt a jódellátás ingadozásaival szemben, és lehetővé teszi a menekülést a hormonszintézis paradox gátlása elől, amelyet nagyon nagy mennyiségű jód indukál. Hajlamos vagy hiányzó autoreguláció előfordulhat hajlamos betegeknél, mint például az euthyroid Hashimoto pajzsmirigy-gyulladásban szenvedőknél és a GD-betegeknél, akiket radioaktív jóddal vagy szubtotális pajzsmirigy-eltávolítással kezeltek [28]. Így ezek hajlamosabbak a jód túlterheléséből adódó másodlagos pajzsmirigy alulműködés kialakulására. A hyperthyreosis gyakrabban fordul elő jódhiányos betegeknél és multinodularis golyvában szenvedő betegeknél.

Az akut Wolff-Chaikoff-effektus elől való menekülés a pajzsmirigy-nátrium/jodid-szimporter csökkenésével jár, ami az intratireoidális jodid-koncentráció csökkenését okozza [29]. Van egyfajta menekülési forma a jodid terápiában a GD-ben, amelyet közösnek írtak le [30, 31]. Így a hyperthyreosisban szenvedő betegek LS-ben történő kezelésében a pajzsmirigy hormonszintjének súlyosbodása következménye lehet a pajzsmirigy blokkolásának időszaka után, mivel a mirigy megterhelődött a hormon szintézisének jódszubsztrátjával [32].

Érhatások

Plummer a pajzsmirigy eltávolításával összefüggő mortalitás 75% -os csökkenését észlelte az LS bevezetésekor [1]. Abban az időben csökkent az anyagcsere, valamint a tünetek. A T4 és T3 redukcióra gyakorolt hatás kiegészítéseként az érrendszeri hatások érdeklődésre tartottak számot, és már 1925-ben az LS terápia után intratireoid erek kompresszióját írták le [38]. A csökkent véráramlást azóta különböző módszerekkel írják le az LS hatásának a GD-s betegeknél. 9 GD-ben szenvedő alanyban a tallium felvétele 10 nappal az LS (0,5 ml tds) után harmadával csökkent [39], és a szerzők azt feltételezték, hogy ez csökkent perfúzió következménye lehet, mivel a kolloid mennyisége nőtt. Az LS után 99m TC-pertechnetáttal mért vaszkularitás csökkenést is kimutatták [40]. A GD-ben szenvedő euthyroid egyének számos vizsgálatában az LS beszámolt arról, hogy a thyreoidectomia során csökken a véráramlás, a pajzsmirigy vaszkularitása és az intraoperatív vérveszteség [39, 41–44].

Egy nemrégiben végzett randomizált kontrollvizsgálatban LS-vel kezelt betegeknél a medián vérveszteség (50 vs. 140 ml) és az operációs idő (138 vs. 150 perc) szintén szignifikánsan kevesebb volt a kontrollokhoz képest [45]. A csökkent vérveszteség a szisztémás angiogén faktor (VEGF) 60% -os csökkenésével és az interleukin-16 50% -ával jár együtt [46]. Ha más angiogén mediátorok is érintettek, nem ismert. Továbbá az ultrahanggal számított mikrohullám-sűrűség 10 nap 10 csepp jodid (74,7 vs. 54,4, ml/perc) után csökkent véráramlást, csökkent vérveszteséget (128,6 vs. 108,7 ml) és kisebb CD34-expressziót mutatott immunhisztokémiával [ 42]. Másrészről egy másik tanulmány nem mutatott különbséget a vérveszteségben vagy a műtéti eljárás időtartamában, összehasonlítva 13 jodiddal kezelt beteget és 24 antithyroid gyógyszerrel kezelt beteget [47].

LS kezelés

Az LS keserű íze és maró hatása is van, és ezt leplezni kell egy édes itallal, például almalével együtt. Az alkalmazott dózisok inkább tapasztalatokból származnak, mint prospektív, randomizált, kontrollált vizsgálatokból (2. táblázat). A történelem során Plummer 80–320 mg jodidot használt naponta, és ezt a GD-ben a pajzsmirigy-eltávolítás előtti előkezelésként állapították meg [1]. A jóval kisebb dózisok hatékonyságát azonban az 1920-as évek végén és 1960-ban is vizsgálták, szintén hosszú távú kezelés során. Thomson és mtsai. megállapította, hogy a napi 6 mg jód eutireoidizmust váltott ki a legtöbb betegben [48], és akár 1 mg alacsony dózis is hatékony [49]. A menekülésről, a pajzsmirigy-ellenes gyógyszerek és a radioaktív terápia kifejlesztéséről szóló jelentések aztán elbátortalanították az orvosokat ettől a kezelési módtól.

2. táblázat

Példák különböző jodiddózisokra és készítményekre a Graves-kór kezelésében különböző publikációkban

Kiadvány Lugol oldata 5–8 mg/csepp SSKI 50 mg/csepp Tabletta KIIodide mg/nap A kezelés időtartamaJodidos betegek száma

Zuhanós [1]	10 csepp od-ig qidig	80–320	10 nap	600
Feek 1980 [54]	60 mg tds	?	10 nap	10.
Roti 1988 [57]	6 csepp bd	456	10 nap	8.
Kaur 1988 [6]	0,4 ml tds	15	10 nap	24.
Tan 1989 [51]	0,5 ml naponta	50	10 nap	10.
Philippou 1992 [36]	10 csepp tds	114.	3-7 hét	21
Erbil 2007 [42]	10 csepp tds	114.	10 nap	17.
Takata 2010 [33]	50 mg naponta	38.2	4,9 ± 3,8 hét	32
6,2 ± 3,1 hét a	37
Uchida 2014 [34]	50-100 mg naponta	35–75	1 év	30
Okamura 2014 [35]	50 mg naponta	10–800	Évek	44.
2015. sz. [50]	50 mg naponta	38.2	legfeljebb 90 napig	161
Yilmaz 2016 [43]	0,8 mg/kg	56 b	10 nap	20
Fischli 2016 [52]	13 csepp tds	243,75	10–14 nap	10.
Calissendorff 2017 [4]	5 csepp tds	100.5	7–10 nap	27.
Ross 2016 [7]	5–7 csepp tds	40–56	10 nap
(ATA irányelvek)	1-2 csepp tds	50–100

SSKI telített kálium-jodid-oldat

a napi 30 vagy 15 mg metimazol hozzáadásával hosszabb jodidkezelés az alacsony dózisú metimazolt kapó csoportban

b Adagoljon 70 kg-os férfit

Takata és mtsai. kimutatta, hogy a szabad T4 normalizálása gyorsabb volt az LS és a pajzsmirigy-ellenes gyógyszerek kombinációjával, mint önmagában a metimazol, azonban a remisszió nem különbözött 4-5 évig tartó követés során [33]. Egy másik japán tanulmányban a kombináció a normalizált pajzsmirigyhormonok magasabb arányú propagálását eredményezte a 30. és 60. napon, önmagában a pajzsmirigy-ellenes gyógyszerekhez képest [50]. Mindkét vizsgálatban a jodidot abbahagyták, amikor a szabad T4 normalizálódott. Az ATA irányelvekben napi 5–7 csepp LS-t vagy 1-2 cseppet SSKI-t (50–100 mg jodid) ajánlott 10 nappal a pajzsmirigy-eltávolítás előtt. Az SSKI ml-enként 1 g kálium-jodidot tartalmaz. A napi háromszor 5 csepp LS jodid adag egyenértékű a napi 100,5 mg jodiddal [4]. Yilmaz et al. kétszer akkora dózist használtak a vizsgálatuk során [43]. Egyéb jodid adagokat is alkalmaztak, például napi 150 vagy 375 mg-ot [36, 51], amelyek mind jó hatással vannak a szabad T4 és a szabad T3 csökkentésére. Alacsonyabb dózisokat, például 50 mg KI-t is alkalmaztak (ami 38,2 mg jodidnak felel meg) [50]. Hosszú távú kezelésben 10–400 mg jodidot alkalmaztak, 40% -uk csak a jodiddal remissziót tapasztalt 17,6 éves követés során (8,6–28,4 tartományban) [35]. Így az alkalmazott dózisok jelentősen eltérnek, és melyik dózisnak van a legkedvezőbb vaszkuláris hatása, nem tudni.

Ellenőrizetlen GD-ben, vagy ha antitireoid gyógyszerek káros hatásai alakulnak ki, például agranulocytosis vagy májelégtelenség, az LS-szel való mentő kezelés az egyik lehetőség. Radioaktív jód is alkalmazható, de a pajzsmirigy-vihartól való félelem, ha a pajzsmirigy funkciója súlyosbítja ezt a terápiát, az LS-t, majd a pajzsmirigy-eltávolítást ésszerű választássá teheti. Nemrég bebizonyítottuk, hogy az LS ebben a környezetben hatékony volt, és csökkentette mind a pajzsmirigyhormon szintjét, mind a pulzusszámot, kevés mellékhatással [4]. Egy svájci vizsgálatban a magas szabad T4 és szabad T3 tartalmú betegeket műtét előtt előkezelték betablockokkal, 2 mg dexametazonnal (a perifériás T3-ra történő átalakulás gátlására) és napi 13 csepp LS-vel (napi 243,75 mg jodid) 10–14 napon keresztül és szinte normalizálta a pajzsmirigyhormonokat [52].

Jodidvegyületek és jódtartalom

Számos jodidvegyület áll rendelkezésre. Klasszikusan az LS-t naponta háromszor 5-10 csepp adagban írják fel, minden egyes csepp napi 5-8 mg/csepp [7, 42] vagy 1-2 csepp SSKI-t tartalmaz, napi 50 mg/csepp háromszor. Nagyobb dózisú SSKI-t is alkalmaztak [53]. Ha rendelkezésre állnak 60 mg-os jodidabletták, naponta háromszor adták be [54]. Japánban 50 mg kálium-jodidot (KI) tartalmazó tablettákat használtak [34, 35, 50]. Az 5% -os fogászati oldat (jód és kálium-jodid) jodidtartalmának vizsgálata során a jodidtartalom 6,7 mg/csepp volt, ami egyenértékű az LS-vel [4]. Alacsonyabb dózisokat írtak le, ha hosszú távú kezelést terveznek, nem pedig pre-operatív kiegészítőként [33, 48–50].

Káros hatások

A jövőbeni kutatási irányok

Az LS terápiáról szóló legtöbb tanulmány retrospektív volt, és gyakran kevés résztvevővel. A közelmúltban megkérdőjelezték a vérveszteséggel és az érrendszeri hatásokkal kapcsolatos kérdéseket a megfelelő randomizált vizsgálatok hiányában [8]. Azonban itt átfogóan áttekintettük a jodidterápiáról, az alkalmazandó dózisokról, az érrendszerre gyakorolt hatásokról, valamint a rövid és hosszú távú kezelésekről szóló szakirodalmat, és megvitattuk a menekülési jelenséget, áttekintettük a korlátozásokat és a jelenlegi felismeréseket is.

Következtetés

Az LS-t csaknem 100 éve szorgalmazzák a GD kezelésében. Hatással van a pajzsmirigyhormonok csökkentésére és esetleg a véráramlás csökkentésére a pajzsmirigy eltávolítása során. Az LS-t mind operáció előtt, mind antoperatív pajzsmirigy-ellenes gyógyszerekkel kombinálva használják a tervezett pajzsmirigy-eltávolításokban, bizonyos központokban, rutinszerűen, és egyedül, mint mentő terápiát, ha a pajzsmirigy-ellenes gyógyszerek súlyos mellékhatásai jelentkeztek. Ezeket a hatásokat, különösen az érrendszerre, tovább kell vizsgálni, valamint az LS-blokkolás elkerülésének gyakoriságával, a hatásmechanizmusokkal, az alkalmazandó dózisokkal és a mellékhatások regisztrálásával kapcsolatos vizsgálatokkal együtt.

Köszönetnyilvánítás

A HF-t a Karolinska Institutet és a Stockholm Megyei Tanács támogatja.