Másodlagos dislipidémia elhízott gyermekeknél - Van-e bizonyíték a farmakológiai kezelésre?

Graciane Radaelli

Instituto de Cardiologia/Fundação Universitária de Cardiologia - IC/FUC, Porto Alegre, RS - Brazília

Grasiele Sausen

Instituto de Cardiologia/Fundação Universitária de Cardiologia - IC/FUC, Porto Alegre, RS - Brazília

Claudia Ciceri Cesa

Instituto de Cardiologia/Fundação Universitária de Cardiologia - IC/FUC, Porto Alegre, RS - Brazília

Vera Lucia portál

Instituto de Cardiologia/Fundação Universitária de Cardiologia - IC/FUC, Porto Alegre, RS - Brazília

Lucia Campos Pellanda

Instituto de Cardiologia/Fundação Universitária de Cardiologia - IC/FUC, Porto Alegre, RS - Brazília

Absztrakt

Háttér

A gyermekek statin-kezelésének hosszú távú biztonságossága, hatékonysága és kritériumai még mindig nem tisztázottak a klinikai gyakorlatban. Nagyon kevés bizonyíték áll rendelkezésre az elhízás miatt másodlagos diszlipidémiában szenvedő gyermekek kezelésére, akik nem reagálnak jól az életmód módosítására.

Célkitűzés

Az elhízás miatt másodlagos diszlipidémiában szenvedő gyermekek és serdülők kezelésében végzett sztatinhasználat randomizált klinikai vizsgálatainak szisztematikus áttekintése.

Mód

Keresést hajtottunk végre a PubMed, az EMBASE, a Bireme, a Web of Science, a Cochrane Library, a SciELO és a LILACS-ban az adatok alapján a sztatinok hatásának értékelésére: a koszorúér-betegség helyettesítő markereinek javulása a felnőttkor klinikai kimeneteleiben; az összkoleszterin (TC), az alacsony sűrűségű lipoprotein-koleszterin (LDL-C) és az apolipropotein B (APOB) megnövekedett szérumszintje; és a magas sűrűségű lipoprotein-koleszterin (HDL-C) szérumszintjének csökkenése a kezdetektől 2016 februárjáig. A résztvevők gyermekek és serdülők voltak.

Eredmények

Az elektronikus adatbázisokból kinyert 16793 potenciálisan releváns idézet közül egyetlen randomizált klinikai vizsgálat sem teljesítette az elhízás miatt másodlagos diszlipidémiában szenvedő gyermekek felvételi kritériumait.

Következtetések

Nem találtunk konkrét bizonyítékot a sztatinok figyelembe vételére a gyermekek elhízása miatt másodlagos hiperkoleszterinémia kezelésében. A genetikai diszlipidémiában végzett vizsgálatok eredményeinek extrapolálásának szokásos gyakorlata figyelmen kívül hagyja a hosszú távú kardiovaszkuláris és a hosszú távú gyógyszeres kezelési kockázatok különbségeit, összehasonlítva az életmódbeli változások ajánlásával. Véletlenszerű klinikai vizsgálatokra van szükség az elhízás miatt másodlagos dyslipidaemia gyógyszeres kezelésének megértéséhez.

Bevezetés

Az Egészségügyi és Táplálkozási Vizsgálatok Országos Felmérése szerint a 20-39 éves felnőttek 11,7% -ánál és a 40-64 éves felnőttek 41,2% -ánál volt alacsony az alacsony sűrűségű lipoprotein-koleszterin (LDL-C) szintje. 1 A legfrissebb adatok azt mutatják, hogy azoknak a felnőtteknek a becsült száma, akiknél az összes koleszterin (TC) szint ≥ 240 mg/dl, eléri a 30,9 milliót, és a felnőttek 32,6% -a magas vérnyomásban szenved. 2 2011–2012-ben 5 fiú és lány közül 1-ben normális volt a TC, a nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin (HDL-C) vagy a nem nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin (nem HDL-C) koncentrációja. A magas TC, HDL-C, és nem HDL-C prevalenciája 7,8%, 12,8% és 8,4%, 20,2% -nak pedig a három mérés közül legalább egyben rendellenes koncentrációja volt. 3 A dislipidémia okai megváltoztak az epidemiológiai vizsgálatok során; korábban a genetikai rendellenességek voltak a leggyakoribb állapotok, amelyek diszlipidémiát okoztak gyermekeknél. Az elmúlt néhány évtizedben az elhízás miatt másodlagos diszlipidémia (DSO) növekszik. 4

A magas kockázatú lipid-rendellenességek gyógyszeres terápiája nagy előrelépést eredményezett az érelmeszesedéses betegségek megelőzésében és kezelésében felnőtteknél. 5 A farmakológiai terápia alkalmazása másodlagos diszlipidémiás gyermekeknél azonban vita tárgyát képezi. A gyermekek statin-kezelésének biztonságossága, hatékonysága és kritériumai nem egyértelműek a klinikai gyakorlatban. 6 Korlátozott bizonyíték áll rendelkezésre olyan DSO-val rendelkező gyermekek gyógyszeres kezelésére, amelyek nem reagálnak jól az életmód módosítására. A sztatinokkal végzett vizsgálatok többsége genetikai disliplipémiában szenvedő és magasabb LDL-C-szintű gyermekekre és serdülőkre vonatkozik.

A tanulmány célja a sztatinok DSO-val rendelkező gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásának hatékonyságára, biztonságosságára és hatásaira vonatkozó bizonyítékok kritikus megvitatása az irodalom szisztematikus áttekintése alapján.

Mód

Ez a szisztematikus felülvizsgálat a PRISMA nyilatkozatnak megfelelően történt, és a PROSPERO nyilvántartásba vette CRD42015020530 azonosítóval.

A keresést a MEDLINE-ben (a PubMeden keresztül), az EMBASE-ben, a Bireme-ben, a Web of Science-ben, a Cochrane Library-ben, a SciELO-ban és a LILACS-ban végezték. A keresési stratégia a következőket tartalmazta: "Gyermek", "Kamasz", "Hiperkoleszterinémia", "Diszlipidémiák", "Koleszterin", "Hidroximetilglutaril-Koa reduktáz inhibitorok", "Statin", "HDL-C" és "Trigliceridek". Két recenzens (G. R. és G. S.) egymástól függetlenül végezte el a szakirodalom keresését és a tanulmányi szelekciót. A nézeteltéréseket konszenzussal vagy egy harmadik bíráló (L.C.P.) oldotta meg.

Kiválasztási feltételek

A tanulmány típusai: Véletlenszerű klinikai vizsgálatok, amelyek sztatin-terápiát írnak le gyermekek és serdülők számára. Résztvevők: gyermekek és serdülők (18 éves korig). Beavatkozások: sztatinok legalább 8 hétig. Célállapot: DSO. Eredmények: a kockázati tényezők, a TC, az LDL-C, az apolipropotein B (APOB) és a HDL-C csökkenése, a koszorúér-betegség közvetett markereinek javulása és/vagy a felnőtt élet klinikai eredményei.

Keresési korlátok: Nyelv: nincs nyelvi korlátozás. Időszak: a kezdetektől 2016. februárig. Tervezés: Véletlenszerű klinikai vizsgálatok. Fő eredmény: kockázati tényezők csökkenése csecsemőkorban, a koszorúér-betegség közvetett markereinek javulása a felnőtt élet klinikai eredményeiben. Másodlagos eredmények: statinhatások - a TC, az LDL-C és az APOB plazma szintjének emelkedése, a HDL-C szintjének csökkenése.

Felvételi kritériumok: Véletlenszerű klinikai vizsgálat statin-kezelésben részesülő gyermekeket jelentett legalább 8 hétig.

Kizárási kritériumok: A vak nélküli kezelés megismétli az adatokat, vagy hiányzik a figyelembe vett eredmények jelentése.

Adatok kinyerése és minőségértékelés: A CONSORT elemző eszközt alkalmazták a két független recenzens által végzett vizsgálatok módszertani minőségének értékelésére.

Eredmények

16793 idézetet azonosítottunk az adatbázisok elektronikus keresésétől a kezdetektől 2016 februárjáig. Miután eltávolítottuk az ismétlődő vizsgálatokat, 15820 tanulmányt cím és absztrakt szűrésnek vetettek alá. 15740 vizsgálatot kizártunk, és 80 tanulmányt teljes szövegű felülvizsgálatnak vetettek alá. Nem vontunk be randomizált klinikai vizsgálatot a DSO-ról gyermekeknél, és a teljes szöveg mind a 80 cikkét kizárták az okok miatt: 39 vizsgálat nem gyermekkorú populációról (18–80 éves személyek), 15 vizsgálat nem használta sztatinok, 12 vizsgálat nem tervezte meg a randomizált klinikai vizsgálat megtervezését, és 14 randomizált klinikai vizsgálat értékelte a familiáris hiperkoleszterinémiában (FH) szenvedő gyermekeket és serdülőket, összesen 2347 személy bevonásával (1. ábra).

A vizsgálatok folyamatábrája. RCT: randomizált klinikai vizsgálat.

Vita

A klinikai gyakorlatban a gyermekek és serdülők elhízásából adódó másodlagos dislipidémia egyre gyakoribb. A jelenlegi áttekintés azonban nem gyűjtött be konkrét bizonyítékokat a gyógyszerterápiáról ebben a csoportban.

Másrészt az elhízott gyermekek FH-ban is szenvedhetnek, amelyet fenotípusosan diagnosztizálnak az LDL-C magas szintje és a korai szív- és érrendszeri megbetegedések és/vagy a kiindulási állapotban előforduló magas koleszterinszint jelenléte az egyik szülőnél és/vagy egy mutáció, amely FH-t okoz. 18-20 Étrendi beavatkozás után minden olyan gyermeknél, amelynek LDL-C értéke ≥ 5 mmol/l (190 mg/dl) nagy a valószínűsége a genetikai FH-nak. A közeli rokonok korai szív- és érrendszeri betegségének családi kórelőzménye és/vagy a szülőnél a kiinduláskor magas koleszterinszint, az LDL-C ≥ 4 mmol/l (160 mg/dL) szintén a genetikai FH nagy valószínűségére utal. A patogén mutáció kimutatása, általában az LDLR génben, az FH arany standard diagnosztikai tesztje. Az FH diagnózisának megerősítése érdekében az LDL-C szintet 3 hónap alatt legalább kétszer meg kell mérni. 21

Az egészséges életmód fenntartását és a sztatinkezelést (8-10 éves kor között) javasolják a heterozigóta FH (HeFH) ellenőrzésének fő beavatkozásaként. A gyermekek LDL-C-értéke 3,5 mmol/l (130 mg/dl), ha> 10 évesek, vagy ideális esetben a kiindulási szint 50% -ának csökkentése a 8-10 éves gyermekek körében, különösen rendkívül magas LDL-C, magas lipoprotein (a) szint, korai szív- és érrendszeri megbetegedések családi kórtörténete vagy más kardiovaszkuláris kockázati tényezők, egyensúlyban a kezelés hosszú távú káros hatásának kockázatával. A 18,21-23 sztatinok jobb hatást gyakoroltak a fő kardiovaszkuláris kimenetelre, igazolva használatukat annak ellenére, hogy még mindig nem ismert mellékhatásaik vannak, ha gyermekeknél 2 évnél hosszabb ideig használják őket. 24.

A HMG-CoA reduktáz gátlói véletlenszerűen kontrollált vizsgálatokban ismételten kimutatták, hogy hatékonyan csökkentik a koszorúér-morbiditást és a mortalitást magas kockázatú felnőtteknél. Ennek eredményeként a sztatinok a világ egyik legtöbbet felírt gyógyszerévé váltak a felnőttek számára. Felnőtteknél a sztatinok bizonyítottan hatékonyan csökkentik mind az LDL-C szintet, mind az érrendszeri eseményeket. 26,27

A szokásos adagokban a sztatinok rendkívül biztonságos gyógyszercsoportot jelentenek. Kevés jelentés áll rendelkezésre súlyos káros gasztrointesztinális eseményekről, valamint a máj transzaminázairól és a kreatin-foszfokináz emelkedésről. A gyermekeknél történő alkalmazásukról azonban még mindig nincsenek bizonyítékok. 28 A genetikai rendellenességek miatt súlyos lipid-rendellenességekben szenvedő gyermekek a felnőtteknél általánosan alkalmazott sztatinokkal teljesíthetik a gyógyszeres kezelés kritériumait. Az elmúlt néhány évben jelentéseket tettek közzé e csoport néhány gyógyszerének rövid távú biztonságosságáról. 29-31

Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) 23 által ajánlott összes sztatin jóváhagyásra került FH-ban szenvedő gyermekeknél és más primer vagy genetikai diszlipidémia okai miatt. A koleszterinszint csökkentésére vonatkozó adatok más gyermekcsoportokban nem voltak elegendők. 32 A HeFH-ban szenvedő gyermekek kezelésére használt sztatinokat az FDA jóváhagyta, vagy a HeFH-ban szenvedő gyermekeknél végzett koleszterinszint-csökkentési vizsgálatokon alapuló kezelésekben használják. 33 A gyermekek egyéb diszlipidémiájának okánál az étrendre és a szubjektív anyagcserezavarok kezelésére kell összpontosítani. Súlyos esetekben a kezelést korábban meg lehet kezdeni. 35

A hatékonyság és a biztonság rövid távon hasonló mind a genetikai rendellenességekben, mind a DSO-ban szenvedő gyermekeknél. A hosszú távú biztonsággal kapcsolatos aggodalmak azonban továbbra is fennállnak. 36,37 Ezen fent említett tanulmányok egyike sem végzett hosszú távú nyomon követést, és egyikük sem írta le a korai terápia késői mellékhatásait a koleszterinszint csökkentésére vagy a kardiovaszkuláris kimenetek késleltetésére. 38 Kusters és mtsai. 39-en számoltak be a leghosszabb követésről statinokkal kezelt FH-s gyermekeknél. Az FH-ban szenvedő betegeknél a gyermekkorban megkezdett hosszú távú sztatin-kezelés az ntima-media vastagság progressziójának normalizálódásával járt. A 10 éves utánkövetés során nem jelentettek súlyos mellékhatást. Braamskamp és mtsai. 40 publikálta az első tanulmányt, amely a gyermekkorban elkezdett sztatin-kezelés hosszú távú hatását értékelte FH-ban szenvedő fiatal felnőttek ivarmirigy-szteroid hormonok, gonadotropinok és dehidroepiandroszteron plazmájára. Tízéves sztatin kezelés után a tesztoszteron, az ösztradiol, a luteinizáló hormon és a follikulus stimuláló hormon koncentrációja FH-ban szenvedő betegeknél a referencia tartományba esett, összehasonlítva a nem érintett testvérekkel.

Mielőtt elkezdené a sztatinok széles körű alkalmazását másodlagos diszlipidémiában szenvedő gyermekeknél, ideális esetben a vizsgálatoknak meg kell állapítaniuk, hogy a sztatinok hosszú távon csökkenthetik a teljes morbiditást és mortalitást. Az elsődleges megelőzéssel foglalkozó tanulmányoknak logikusan haladniuk kell a legidősebbtől a legfiatalabbig. A sztatinok elsődleges megelőzésre történő alkalmazása másodlagos hiperlipidémiában szenvedő felnőtteknél jelenleg vita tárgyát képezi. A sztatinok korábbi életkorban történő bevezetése nagyobb kockázatcsökkentés lehetőségét kínálhatja, mint amit a felnőtteknél végzett vizsgálatokban jelenleg megfigyelnek, de ez a hipotézis mind a mai napig erősen spekulatív.

Következtetések

Keresésünk során nem találtunk randomizált klinikai vizsgálatot, amely a statin-terápia alkalmazását vizsgálta DSO-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. Az összes beolvasott vizsgálatot FH-ban szenvedő betegeknél végezték.

A genetikai diszlipidémiában végzett vizsgálatok eredményeinek extrapolálásának szokásos gyakorlata figyelmen kívül hagyja a hosszú távú kardiovaszkuláris és a hosszú távú gyógyszeres kezelési kockázatok különbségeit, összehasonlítva az életmódbeli változások ajánlásával. Véletlenszerű klinikai vizsgálatokra van szükség a másodlagos dyslipidaemia gyógyszeres kezelésének megértéséhez.

Lábjegyzetek

Szerzői hozzájárulások

A kutatás koncepciója és megtervezése: Radaelli G, Pellanda LC; Adatszerzés: Radaelli G, Sausen G; Az adatok elemzése és értelmezése, valamint a kézirat megírása: Radaelli G, Cesa CC; Finanszírozás megszerzése: Radaelli G; A kézirat kritikai felülvizsgálata a szellemi tartalom számára: Radaelli G, Sausen G, Cesa CC, Portal VL, Pellanda LC.

Potenciális összeférhetetlenség

A cikk szempontjából releváns esetleges összeférhetetlenségről nem számoltak be.

A finanszírozás forrásai

Ennek a tanulmánynak nem voltak külső finanszírozási forrásai.

Tanulmányi Egyesület

Ez a cikk a doktori disszertáció része, amelyet Graciane Radaelli nyújtott be az Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul-tól.

Etikai jóváhagyás és hozzájárulás a részvételhez

Ez a cikk nem tartalmaz olyan tanulmányokat emberi résztvevőkkel vagy állatokkal, amelyeket a szerzők egyike sem végzett.