Májvédelem L-ornitin L-aszpartáttal alkoholmentes zsírmáj betegségben

Roger F. Butterworth

a montreali egyetem (St-Luc kórház), Montreal, Québec, Kanada

Ali Canbay

b Magdeburgi Egyetem (Egyetemi Kórház), Magdeburg, Németország

Absztrakt

Háttér

Az alkoholmentes zsírmájbetegség (NAFLD) a vezető krónikus májbetegség világszerte, és a kezelés és a kezelés új megközelítései korlátozottak.

Összegzés

Az L-ornitin L-aszpartátnak (LOLA) hepatoprotektív tulajdonságai vannak a különböző etiológiájú zsírmájban szenvedő betegeknél, és egy multicentrikus randomizált klinikai vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy az orális LOLA-val végzett 12 hetes kezelés (6–9 g/d) dózistól függ a májenzimek és a trigliceridek aktivitásának csökkenése, valamint a máj/lép CT arányának jelentős javulása. Az előzetes jelentés a máj mikrocirkulációjának javulását írta le alkoholmentes steatohepatitisben (NASH) szenvedő betegeknél a LOLA-kezelés után. A LOLA NAFLD/NASH-ban kifejtett jótékony hatásaiért felelős mechanizmusok a megállapított ammónia-csökkentő hatás mellett a LOLA-alkotó L-ornitin és L-aszpartát aminosavak L-glutamin, L-arginin és glutation. Ezeknek a metabolitoknak megalapozott hatásuk van a lipidperoxidáció megelőzésében, a máj mikrocirkulációjának javításában a gyulladáscsökkentő és antioxidáns tulajdonságok mellett.

Kulcsüzenetek

(1) A LOLA hatékony a NAFLD/NASH kulcsindexeinek kezelésében. (2) A LOLA ammónia-csökkentő hatásától eltérő mechanizmusokat feltételeztek. (3) Most további vizsgálatokra van szükség a klinikai körülmények között.

Bevezetés

Az alkoholmentes zsírmájbetegség (NAFLD) világszerte vezető krónikus májbetegséggé vált, amely szorosan összefügg az elhízással és a metabolikus szindrómával. A NAFLD kóros spektruma kiterjed az egyszerű máj steatosisra, az alkoholmentes steatohepatitisre (NASH) a májfibrózisra, a későbbi cirrhosis kialakulásával, amely sok esetben hepatocelluláris carcinomához vezet [1].

Tekintettel a máj kulcsfontosságú szerepére a felesleges ammónia eltávolításában, nem meglepő, hogy a NASH-ban szenvedő betegek hiperammonémiásak [2], és az ammónia májban történő felhalmozódását mind a zsíros májbetegségben, mind az állatmodellekben megerősítették [3].

Az L-ornitin L-aszpartát (LOLA) az endogén aminosavak keveréke, amely bizonyítottan képes fokozni a cirrhosisban szenvedő betegek ammónia eltávolítását a visszamaradt hepatociták és vázizmok által [4]. A legfrissebb jelentések szerint a LOLA az ammónia megkötőjeként kialakult szerepe mellett önmagában közvetlen védőhatást gyakorol a májra. Grüngreiff és Lambert-Baumann úttörő jelentésében [5] 463 zsírmájú beteget, akiknek 29% -a alkoholmentes volt, 30–90 napos periódusokban orális LOLA-adagokkal kezelték. A májenzimek megnövekedett vérszintjét (ASAT, ALT és y-GT) jelentősen (akár 70% -kal) gyengítette a LOLA-kezelés (táblázat (1. táblázat) 1), ami a májműködés javulására utal, és a hatás dózisfüggő volt. A jó kezelési eredmények a májzsíros betegeknél kifejezettebbek voltak a cirrhosisban szenvedőkhöz képest, és az alcsoportelemzésből kiderült, hogy csak azok a betegek érik el az optimális eredményt a májenzimek tekintetében, akiknek egyértelmű az alkoholfogyasztása.

Asztal 1

A LOLA (orális készítmény) hatása a májenzimekre 463 zsírmájú betegnél

ASAT (U/l) ALT (U/l) γGT (U/l)

A LOLA kezelés megkezdése *	48,1 ± 53,7	52,6 ± 44,7	155,4 ± 236,7
A LOLA kezelés befejezése	25,7 ± 16,1	39,2 ± 36,5	60,9 ± 56,3
Különbség,%	–46,60	–40,57	–60,82

LOLA, L-ornitin L-aszpartát.

LOLA a NAFLD/NASH kezelésében

A LOLA hepato-protektív tulajdonságokat mutat a különböző etiológiájú zsírmájú betegeknél, amint azt fent összefoglaltuk. Annak érdekében, hogy ezt a kérdést közvetlenül a NAFLD/NASH-val kezeljék, egy multicentrikus, nyílt, több dózisú, randomizált, kontrollált vizsgálatot végeztek 72 ilyen beteg bevonásával annak érdekében, hogy felmérjék a 12 héten át szájon át adott LOLA hatékonyságát. A betegeket NASH-val diagnosztizálták az „A NASH kezelésének irányelvei” 2010-es kiadása szerint: a máj-lép CT arány 1-nél kisebb a CT-vizsgálat révén, az ALT 1,3-szorosa a normál felső határnak, 18 és 65 év közöttiek . 12 hetes orális LOLA-kezelés után az ALT jelentős dózisfüggő csökkenését figyelték meg a trigliceridek koncentrációjának jelentős csökkenésével együtt. A máj/lép CT arány szintén jelentősen javult a LOLA-kezelést követően [6].

Egy későbbi vizsgálatban 78 olyan NASH-s beteget vizsgáltak, akik mindegyikében a máj mikrocirkulációjának rendellenességei mutatkoztak, a polyhepatográfia technikájával, egy módosított technikával az intrahepatikus véráramlás noninvazív becslésére. A LOLA által kiváltott változások a megnövekedett ellenállásból, valamint a hullámalak és az amplitúdó rendellenességeiből (szinuszos szint) álltak. A máj mikrocirkulációjának javulását észlelték minden betegnél 0–1 stádiumú fibrózis jelenlétében is [7].

A LOLA által végzett hepatoprotektív mechanizmusok a NAFLD/NASH-ban

A NAFLD patogenezise nem teljesen tisztázott. A „két találat hipotézise” azonban jelentős figyelmet kapott, ahol a megváltozott lipid anyagcserével kapcsolatos kezdeti találat zsírfelhalmozódást eredményez. A második találat számos tényezőre vonatkozik, beleértve az oxidatív stresszt és a gyulladást.

A LOLA elvi hatásmechanizmusa, amely krónikus májbetegségekben alátámasztja ammónia-megkötő tulajdonságait, magában foglalja az ammónia eltávolítását 2 különálló mechanizmus révén, nevezetesen a karbamid szintézisét (az L-ornitin a metabolikus közbenső anyag a karbamid ciklusban) periportális hepatociták és a glutamin szintézise a glutamin szintetáz (GS) enzim révén, egy enzim, amely mind a perivenous hepatocytákban, mind a vázizmokban található. Megalapozott, hogy a GS útvonalon átáramló fluxus akár 50% -kal csökken azokban a májbiopsziás mintákban, amelyek szövettanilag igazolt steatosisban szenvedő betegeknél vannak, valamint emelkedett szérum transzaminázok és bilirubin [8]. Ezek a megállapítások összhangban vannak a nagy affinitású ammónia eltávolító útvonal jelentős elvesztésével, amely magában foglalja a perenous hepatocytákban található GS-t.

Az elmúlt évek tanulmányai egy sor olyan mechanizmust azonosítottak, amelyek magukban foglalják a LOLA szarkopéniára gyakorolt hatását, valamint a máj közvetítő anyagcseréjét, az oxidatív stresszt és a lipidperoxidációt, amelyek szerepet játszhatnak a LOLA hepatoprotektív hatásaiban a NAFLD/NASH-ban.

Szarkopénia

A csontvázizom, erő és funkció progresszív veszteségeként definiált szarkopénia a NAFLD kialakulásának kockázati tényezője. A szarkopéniával és a NAFLD-vel kapcsolatos mechanizmusok között vannak gyulladásgátló tényezők, amelyek májkárosodást eredményezhetnek [9]. Beszámoltak arról, hogy a cirrhosisban szenvedő betegek [10, 11] vagy krónikus májelégtelenségben szenvedő kísérleti állatokban végzett LOLA-kezelés az izom proteosztázisának helyreállítását és az izomfunkció jelentős javulását eredményezi. Lehetséges, hogy a LOLA látszólagos hepatoprotektív tulajdonságait a NAFLD-ben szenvedő betegeknél - legalábbis részben - a vázizom működésének javításával járó mechanizmusok közvetítik. A lehetőség további értékelése folyamatban van.