Mellzsír és emlőrák

Andreas Pettersson

1 Járványügyi Osztály, Harvard Közegészségügyi Iskola, 677 Huntington Avenue, Boston, MA 02115, USA

Rulla M Tamimi

1 Járványügyi Osztály, Harvard Közegészségügyi Iskola, 677 Huntington Avenue, Boston, MA 02115, USA

2 Channing Laboratory, Orvostudományi Osztály, Brigham and Women's Hospital és Harvard Medical School, 181 Longwood Avenue, Boston, MA 02115, USA

Bevezetés

Megalapozott összefüggés van a nagy mammográfiai sűrűség és az emlőrák kockázata között. Nemrégiben, meglepetésünkre, nemrégiben erős inverz összefüggést figyeltünk meg a mammográfia nondense területe és az emlőrák kockázata között. Ebben a cikkben röviden megvitatjuk ezt a megállapítást a mammográfiai sűrűség és az emlőrák kockázatának korábbi tanulmányai, valamint a túlsúly és az emlőrák kockázata közötti összefüggés korábbi megállapításainak összefüggésében. Javasoljuk, hogy fontolóra vegyék azt a gondolatot, hogy az emlőzsír védő szerepet játszik az emlőrákképződésben, legalábbis a premenopauzális években.

Mammográfiai sűrűség és az emlőrák kockázata

A fibroglanduláris emlőszövet radiográfiailag sűrű, míg a zsírszövet nem sűrű. Az mammográfiai sűrűséget általában a sűrű terület százalékában fejezik ki. Vagyis a sűrű terület osztva a mammogram teljes területével (a sűrű terület plusz a nem sűrű terület). A kis vagy egyáltalán nem sűrű területű nőkhöz képest a> 75% -ot meghaladó sűrűségű nőknél a mellrák kockázata> 4-szer nagyobb [2, 3]. Az ennek az erős asszociációnak a hátterében álló biológiai mechanizmusok nem ismertek, bár valószínűnek tűnik, hogy az összefüggés legalább részben megmagyarázható az emlőrák kialakulásának „veszélyeztetett” százalékos sűrű területe és a fibroglanduláris szövet térfogata közötti pozitív összefüggéssel [4].

A mammogram abszolút sűrű területe pozitívan kapcsolódik az emlőrák kockázatához, összhangban azzal a felfogással, hogy nagyobb mennyiségű fibroglandularis szövet magasabb mellrák kockázatával jár. A százalékos sűrűség azonban számos vizsgálatban még erősebbnek tűnik az emlőrák kockázati tényezőjeként, mint az abszolút sűrű terület [1]. Legalább két különböző, de nem egymást kizáró mechanizmus magyarázhatja ezeket a megfigyeléseket. Először is, a százalékos sűrű terület az emlőrák kockázatához kapcsolódik, mivel ez tükrözi legpontosabban a mammográfiai sűrűség és az emlőrák kockázata közötti összefüggés alapjául szolgáló biológiai entitást/mechanizmusokat. Másodszor, az abszolút sűrű terület az emlőrák megnövekedett kockázatával jár, míg az abszolút sűrű terület az emlőrák kockázatának csökkenésével jár. Más szavakkal, a sűrű százalékos terület ugyanolyan erős, vagy talán még erősebb rizikófaktor az emlőrák számára, mint az abszolút sűrű terület, mivel a sűrű és a nem sűrű területről (azaz a fibroglanduláris és a zsírszövetekről) is tartalmaz információkat.

Stuedal és munkatársai megfigyelték, hogy az abszolút sűrű terület és az emlőrák kockázata közötti pozitív összefüggés csökken a teljes mammográfiai terület növekedésével, ami a mellméretre vonatkozik [5]. A szerzők számos magyarázatot javasoltak eredményeikre, többek között arra, hogy az emlőzsír közvetlen jótékony hatással van az emlőrák kockázatára. Egy nagy esettanulmányos vizsgálatban azt figyeltük meg, hogy a magasabb abszolút sűrű terület az emlőrák megnövekedett kockázatával jár, függetlenül az abszolút nondense területtől (ORtertile 3 vs 1 = 2,01, 95% CI = 1,45-2,77 a premenopauzás nőknél; 5 vs 1 = 2,19, 95% CI = 1,65 - 2,89 a posztmenopauzás nők körében), míg a magasabb abszolút nondense terület a mellrák kockázatának csökkenésével járt együtt, az abszolút sűrű területtől függetlenül (ORtertile 3 vs 1 = 0,51, 95% CI = 0,36-0,72 a premenopauzás nőknél; ORquintile 5 vs 1 = 0,46, 95% CI = 0,34-0,62 a posztmenopauzás nőknél) [1]. Mivel a zsírszövet röntgenfelvételen nem érzékeny, ezek az eredmények összhangban vannak azzal a hipotézissel, miszerint az emlőzsír megvédi az emlőrákot. Ezt az összefüggést azonban meg kell erősíteni, mivel kevés olyan tanulmány eredménye vegyes, amelyek értékelik az abszolút nondense terület és az emlőrák kockázata közötti összefüggést [6–8].

Testtömeg-index és emlőrák kockázata

A magas testtömeg-index (BMI; kg/m 2) a posztmenopauzás emlőrák fokozott kockázatával jár együtt [9]. Ezt az összefüggést főként a túlsúlyos vagy elhízott ösztrogének magasabb szintje magyarázza a normál testsúlyú posztmenopauzás nőkhöz képest [10], mivel az androgének ösztrogénekké aromatizálódnak a perifériás zsírszövetben. A premenopauzás nőknél ezzel szemben a magas BMI a mellrák kockázatának csökkenésével jár [9]. Ez az asszociáció megmagyarázhatatlan. A témáról szóló áttekintésben Rose és Vona-Davis ezt írja: „Összefoglalva úgy tűnik, nincs kétség afelől, hogy az elhízás a premenopauzális emlőrák kockázatának csökkenésével jár, de a felelős mechanizmusok nem tisztázottak, és az endokrin vizsgálatok bizonyítékai következetlen, ha őszintén szólva nem is ellentmondásos ”[11].

A magasabb BMI nagyobb mennyiségű mellzsírhoz kapcsolódik. Egyenes magyarázat a magasabb BMI-vel rendelkező premenopauzás nők körében megfigyelt csökkent emlőrák kockázatára ezért az, hogy az emlőzsír megvédi az emlőrákot. Ha ez a hipotézis helytálló, akkor továbbra is fennáll a kérdés, hogy a magasabb BMI miért jár a postmenopausalis emlőrák megnövekedett kockázatával? Ennek az ellentmondásnak a lehetséges magyarázata, hogy a magasabb BMI káros hatása az emlőrák kockázatára posztmenopauzás nőknél, magasabb ösztrogénszint révén közvetítve, felülmúlja az emlőzsír megnövekedett mennyiségének védőhatását.

Mammográfiai sűrűség, testtömeg-index és emlőrák kockázata

A magasabb BMI alacsonyabb százalékos sűrű területtel társul, mert a BMI-vel együtt nő az emlőzsír/a nem tömör terület. Ha nagyobb mennyiségű emlõzsír véd a mellrák ellen, két eredmény várható, amikor a BMI és az emlõrák kockázata közötti összefüggést a százalékos sûrûséghez igazítják (1. ábra). A premenopauzális emlőrák csökkent kockázatának meg kell szűnnie, vagy akár megnövekedett rizikóvá válhat, és a posztmenopauzás emlőrák fokozott kockázatának erősödnie kell. Két nagy esettanulmányos tanulmány, amelyben értékelték a BMI és az emlőrák kockázata közötti összefüggést a sűrű területhez igazítva, beszámoltak a premenopauzális és/vagy posztmenopauzális emlőrákról, ezen elvárásoknak megfelelően [12, 13].

A BMI és az emlőrák közötti összefüggés feltételezett irányított aciklusos grafikonja (DAG). (a) A posztmenopauzás nőknél a BMI és az emlőrák kockázata közötti pozitív összefüggést elsősorban az ösztrogén megnövekedett mennyisége közvetíti. (b) A premenopauzás nőknél a BMI és az emlőrák kockázata közötti inverz összefüggés elsősorban a mell nagyobb zsírszövetének nagyobb mennyiségű védőhatásain keresztül valósul meg.

Hogyan védheti meg a mellzsír az emlőrák ellen?

Röviden: a zsíros emlő mikrokörnyezete a sűrű mellekhez képest elősegítheti az emlőmirigy normális fejlődését és homeosztázisát, és gátolhatja az emlőrák kialakulását.

A hámsejtekben található zsírban gazdag stroma-környezet, az úgynevezett emlőzsír-párna, fontos szerepet játszik az emlőmirigy normális fejlődésében és működésében, valamint potenciálisan a mell karcinogenezisében [14]. Például az emlőzsír többféle rákforrás, amelyek rák szempontjából releváns tulajdonságokkal rendelkeznek, beleértve az inzulinszerű 1-es növekedési faktort (IGF-1), a leptint és az adiponektint. Az emlő zsírszövet tárolhatja és bioaktiválhatja a D-vitamint is, amelynek bioaktív formájában rákellenes hatása van [15]. Az is meglehetősen hihető, hogy nagyobb mennyiségű mellzsír növeli az emlőrák kockázatát [16], például a magas lokális ösztrogéntermelés révén, de az emlőrák szerepét az emlő karcinogenezisében nem vizsgálták megfelelően. Így nincs elegendő adat ahhoz, hogy szilárd következtetéseket lehessen levonni a nagy mennyiségű mellzsírnak az emlő karcinogenezisére gyakorolt nettó endokrin hatásáról, és nincs erős bizonyíték a hipotézis ellen, miszerint ez előnyös.

Az egyre növekvő adatok arra utalnak, hogy az extracelluláris mátrix és a szövetek merevsége elindíthatja vagy elősegítheti az emlőrák kialakulását [17–20]. Például a merev mátrixokban tenyésztett emlő hámsejtek fenotípusa és gén expressziós profilja megfelel a rosszindulatú transzformációnak [18, 19]. Valójában számos kutatócsoport azt javasolta, hogy az extracelluláris mátrix és a szövetek merevsége, vagy a sztromális kollagén kvantitatív vagy strukturális változásai, például a térhálósodás részben megmagyarázzák az összefüggést a mammográfiai sűrűség és az emlőrák kockázata között [19, 21, 22]. Helyes esetben az emlőzsír megnövekedett mennyisége közvetlenül vagy közvetve befolyásolhatja az extracelluláris mátrixot és a szövetek merevségét, vagy a sztromális kollagén mennyiségét vagy szerkezetét, és ezáltal befolyásolhatja az emlőrák kockázatát. Végül, a rákkeltő szerek - beleértve az endogén hormonokat és a növekedési faktorokat is - mellszöveti koncentrációi vagy koncentrációingadozásai alacsonyabbak lehetnek a zsírosokban a sűrű mellekhez képest.

Következtetés

A mammográfia százalékos sűrű területe, amely fordított összefüggésben áll a BMI-vel, mind a premenopauzális, mind a posztmenopauzális emlőrák erős kockázati tényezője. A magas BMI a posztmenopauzális emlőrák fokozott kockázatával jár, de a premenopauzás emlőrák kockázatának csökkenésével jár. E megmagyarázhatatlan megfigyelések lehetséges magyarázata az, hogy az emlőzsír nagyobb mennyisége - az emlőmirigy normális fejlődésére gyakorolt hatás, a mell endokrin miliője, a stroma kollagén és mechanikai tulajdonságai, vagy a rákkeltő szerek szöveti koncentrációja révén - védő szerepet játszik az emlő karcinogenezisében. Javasoljuk, hogy az emlőrák etiológiájának és karcinogenezisének vizsgálata során vegyék figyelembe azt a gondolatot, hogy az emlőzsír védő szerepet játszik az emlő karcinogenezisében, legalábbis a premenopausa előtti években.

Köszönetnyilvánítás

Köszönjük Dr. Pagona Lagiou és Dimitrios Trichopoulos értékes javaslatokért a kéziratról.