Metabolikus szindróma: A veszély jel az érelmeszesedésben

Patrick Mathieu

1 Sebészeti Osztály, Centre de Recherche de l'Hôpital Laval/Institut de Cardiologie de Québec, Québec, Kanada

Philippe Pibarot

2 Orvostudományi Intézet, Centre Recherche de l'Hôpital Laval/Institut de Cardiologie de Québec, Québec, Kanada

Jean-Pierre Després

3 Szociális és megelőző orvoslás tanszék, Centre de Recherche de l'Hôpital Laval/Institut de Cardiologie de Québec, Québec, Kanada

Absztrakt

Az ateroszklerózis krónikus gyulladásos betegség, amelyet az erek lipidek és leukociták általi beszivárgása jellemez. Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arról, hogy az érelmeszesedést elősegítő kockázati tényezők közül a metabolikus szindróma a kardiovaszkuláris események erőteljes és elterjedt előrejelzője. A metabolikus szindrómához kapcsolódó szisztémás gyulladásos folyamatnak számos káros hatása van, amelyek elősegítik a plakk aktiválódását, amely felelős a klinikai eseményekért. Úgy tűnik, hogy a veleszületett immunrendszer és a lipid eredetű termékek közötti kölcsönhatások fontos szerepet játszanak az ateroszklerózis patofiziológiájában a metabolikus szindróma kapcsán. A zsírszövet, az érfal és az immunrendszer közötti sokféle kapcsolat a témája ennek az áttekintésnek, amely megvizsgálja az oxidált kis sűrűségű lipoproteinek, a gyulladásos citokinek és az adipokinek szerepét egy olyan veszélyjel kiváltásában és fenntartásában, amely elősegíti a fejlődést. az érelmeszesedés. Ezenkívül a legutóbbi fejlemények fényében felülvizsgálják azokat a terápiás lehetőségeket, amelyek kifejezetten a metabolikus szindróma komponenseit célozzák.

Bevezetés

Bár a metabolikus szindróma fogalmát évek óta elfogadták, csak nemrégiben tettek kísérletet egy elismert definíció kidolgozására a különböző szervezetek (1. táblázat) (Alberti és Zimmet 1998; NCEP – ATP 2001). Bár az elhízás gyakran előfordul a metabolikus szindrómában szenvedők körében, úgy tűnik, hogy a 30 kg/m 2 alatti BMI-vel rendelkező betegek jelentős részének metabolikus rendellenességei vannak. A klinikailag nem elhízott egyének közül a zsigeri zsírszövet magas felhalmozódása jelzi a metabolikus szindróma jellemzőit (St-Pierre et al 2005).

Asztal 1

A metabolikus szindróma által javasolt kritériumok a Nemzeti Koleszterin Oktatási Program – Felnőtt Kezelő Panel III (NCEP – ATP III) és az Egészségügyi Világszervezet (WHO) által

NCEP ATP IIIWHO3 vagy több az alábbiak közül

Zsigeri zsírosság		Cukorbetegség vagy inzulinrezisztencia
Derékbőség:	hím> 102 cm	(hiperinsulinaemiás, euglikémiás clamp-glükóz felvétel a legalacsonyabb 25% -ban)
nőstény> 88 cm
Hipertrigliceridémia:	TG ≥1,7 mmol/l	Plusz a következő kritériumok közül kettő:
Alacsony HDL-C:	férfi 30 vagy derék-csípő arány	férfi> 0,9
nő 0,85
Hipertónia ≥135/85 Hgmm vagy gyógyszeres kezelés		Lipid rendellenességek: TG ≥1,7 mmol/l vagy HDL-C	férfi 20 μg/perc
Magas vérnyomás> 140/90

Rövidítések: BMI, testtömeg-index; HDL-C, nagy sűrűségű lipoprotein-koleszterin; TG, trigliceridek.

Az immunitás és az érelmeszesedés veszélymodellje

Az endogén veszélyt jelző jelek intracelluláris vagy szekretált extracelluláris termékekből származnak. Némelyek konstitutívak, míg mások indukálhatóak, és neoszintézist vagy módosításokat igényelnek, mielőtt aktiválhatják a veleszületett immunrendszert. Az érelmeszesedést krónikus gyulladásos állapot jellemzi, amelyben az anyagcsere-faktorok és a citokinek kölcsönhatása a veleszületett immunrendszer stimulációjához vezet, amikor ezeket a jeleket veszélyként észlelik. Ezért a különböző forrásokból származó jelek, ideértve a módosított lipidtermékeket, az endogén indukálható faktorokat és a citokineket, összetett gyulladásos reakcióban vesznek részt, amely a szövetkárosodásra, mint elsődleges stimuláló eseményre, amely immunaktivációhoz vezet.

Oxidált LDL-C veszélyjelzésként

Makrofág- és hulladékreceptor

A peroxiszóma proliferátorok által aktivált receptor

A peroxiszóma proliferátorok által aktivált receptor (PPAR-y) a nukleáris receptor szupercsalád tagja, amely számos funkciót szabályoz a makrofágokban, amelyek fontos hatással vannak az érelmeszesedés kialakulására. Felfelé szabályozza a CD-36 megkötő receptor expresszióját, és ezért fokozhatja az érelmeszesedést (piros színnel). Másrészt a PPAR-γ csökkenti a gyulladásgátló mediátorok expresszióját és növeli az LXR expressziót, amely egy magreceptor, amely szabályozza az apo-t közvetítő adenozin-trifoszfát (ATP) -kötő kazetta protein-1 (ABCA-1) szintjét. -A1 közvetített reverz koleszterin transzport (zöld). Így a PPAR-γ aktivitás egyensúlya azt jelzi, hogy az antiateroszklerotikus hatás (zöld) lehet magasabb, mint a pro-ateroszklerotikus hatás (piros), magyarázva a tiazolidindionok (TZD) jótékony hatását.

Rövidítések: apo-A1, A1 apolipoprotein; CCR2, CC-kemokin-receptor 2; IL-1β, interleukin 1β; IL-6, interleukin 6; LXRa, máj X magreceptor; ox-LDL, oxidált kis sűrűségű lipoprotein; TNF-α, tumor nekrózis faktor-α.

Díjszerű receptorok

Neoepitopokkal szemben autoantitestek vannak jelen a betegeknél és az érelmeszesedés kísérleti modelljeiben. A natív LDL ox-LDL-vé történő átalakulása autoantigéneket hoz létre, amelyeket a B-sejtek felismernek autoantitestek előállítására. Az ox-LDL elleni antitestek ateroszklerotikus elváltozásokban találhatók és kötődnek a keringő LDL-hez. Az ApoE -/- egérben a lépből származó B-sejtklónok immunglobin M (IgM) autoantitesteket választanak ki az ox-LDL-hez képest, ami azt jelzi, hogy a B-sejtek T-sejtektől független antitestet termelnek, ami a veleszületett jelátviteli útvonalra támaszkodna (Palinski et al. 1996). Bizonyos ős B-sejtek, például a B-1 sejtek a TLR-ket expresszáló veleszületett immunrendszer részét képezik, és ismert, hogy antitesteket választanak ki az önantigének ellen (Pasare és Medzhitov 2004; Carroll és Holers 2005). Az ox-LDL és az LDL részecskékben található fontos fehérje, az apoB-100 elleni immunizálásról kimutatták, hogy egérmodellekben csökkenti az ateroszklerotikus elváltozásokat (Fredrikson és mtsai, 2005, 2005). Tehát feltételezik, hogy az autoantitestek blokkolják az ox-LDL makrofágok általi felvételét, és javítják a módosított lipidek plazma clearance-ét. Ezért, bár nem teljesen érthető, a veleszületett rendszer által létrehozott autoantitestek antiaterogén tulajdonságokkal bírhatnak az ox-LDL megnövekedett terhének leküzdésére.

Metabolikus szindróma és ox-LDL

A metabolikus szindrómát a zsigeri elhízás és a vele járó metabolikus zavarok jellemzik, amelyeknek számos pro-ateroszklerotikus hatása van az artériás falra. A kis sűrű LDL-részecskék termelése és a HDL-szint csökkentése fokozza a vaszkuláris lipidek által történő infiltrációt és az oxidált LDL (ox-LDL) termelődését. Az Ox-LDL veszélyes jelet juttat a makrofágokhoz és a habsejtek termeléséhez, amelyek citokineket és növekedési faktorokat termelnek, amelyek elősegítik az érelmeszesedés kialakulását. Ezenkívül a citokinek és az adipokinek megemelkedett vérszintje hozzájárul a gyulladásos reakció fokozásához.

Rövidítések: apo A1, apolipoprotein A1; apo B, apolipoprotein B; AT1-R, angiotenzin 1 receptor; CRP, C-reaktív fehérje; HDL-C, nagy sűrűségű lipoprotein-koleszterin; HSP-k, hősokk-fehérjék; IL-1β, interleukin 1β; IL-6, interleukin 6; INF-y, interferon-y LDL-C, alacsony sűrűségű lipoprotein-koleszterin; MCP-1, monocita kemotaktikus fehérje 1; MMP-k, mátrix metalloproteinázok; TNF-α, tumor nekrózis faktor-α.

Citokinek, adipokinek és akut fázisú fehérjék mint veszélyjelek

C-reaktív protein

Míg úgy tűnik, hogy a CRP részt vesz az LDL homeosztázisában, a legújabb eredmények azt sugallják, hogy modulálja az érrendszer működését, és ezért potenciális utat jelent, amelyen keresztül befolyásolhatja a gyulladást és az aterogenezist. Tenyésztett endoteliális sejtekben a CRP indukálja a vaszkuláris sejtadhéziós molekulák (VCAM-1), az intercelluláris adhéziós molekulák (ICAM-1) és az IL-6 expresszióját, míg a simaizomsejtekben az 1. típusú angiotenzin receptorokat (AT1-R) szabályozza. (Pasceri és mtsai 2000; Nickenig és Harrison 2002). Az AT1-R receptor ANG II általi stimulálása sejtproliferációt és mátrixszintézist indukál, amely felelős az érrendszer átalakulásáért. Ezenkívül az endoteliális sejtekben a CRP növeli a plazminogén aktivátor inhibitor-1 (PAI-1), a fibrinolízis hatékony inhibitorának és a pro-trombotikus fehérje termelését (Devaraj és mtsai 2003). Az endothelsejtek mellett az adipociták PAI-1-t is termelnek, emellett elhízott egyéneknél és a metabolikus szindrómában szenvedő egyéneknél magas koncentrációk figyelhetők meg, és ez a trombotikus események magas arányát okozhatja ezekben a populációkban (Lau et al 2005). Ezért a legújabb tanulmányok szerint a CRP nem egyszerűen klinikai marker, hanem olyan fehérje, amely fő szerepet játszik az LDL-C homeosztázis és az érrendszeri endotheliális funkció fiziológiájában és patofiziológiájában.

Citokinek

Adipokinek

A zsigeri elhízás a metabolikus szindróma kulcsfontosságú eleme. A hasi zsírsejtek által termelt szabad zsírsavakat (FFA) és az interleukin 6-ot (IL-6) a portális vénán keresztül a májba engedik, és hozzájárulnak a nagyon kis sűrűségű lipoprotein (VLDL) és a C-reaktív fehérje (CRP) termeléséhez. ). A koleszteril-észterek és trigliceridek (TG) cseréje révén a VLDL hozzájárul az erősen atherogén kicsi és sűrű kis sűrűségű, alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) részecskék létrejöttéhez, amelyek könnyen átalakulnak oxidált termékekké, amelyek veszélyt jeleznek. Ezenkívül a hasi zsírsejtek rezisztint és leptint termelnek, amelyek veszélyjelet adnak, míg az alacsonyabb szintű adiponektin védőhatásainak elvesztésével hozzájárul a pro-atherogén jel erősítéséhez.

Rövidítések: ökör, oxidált; Th-1, T segítő 1.

Metabolikus aktivitása mellett a leptinről kiderült, hogy fontos szerepet játszik az érelmeszesedés kialakulásában. Valójában azok a leptinhiányos egerek (ob/ob), amelyek korán jelentkező kóros elhízást mutatnak, markánsan ellenállnak az étrend által kiváltott érelmeszesedés ellen, míg a leptin exogén beadása elősegíti az artériás neointimális proliferációt (Schafer és mtsai 2004). Ma már jól bebizonyosodott, hogy egerekben és emberekben leptinhiány társul immunhiányos állapotban, amelyet alacsony T-sejtszám, thymus atrófia és a késleltetett típusú túlérzékenység (DTH) károsodása jellemez (Chandra 1980). A közelmúltban új betekintést nyertek a leptin immunológiai hatásaiba azokból a vizsgálatokból, amelyek bizonyítják, hogy a leptin receptorok jelen voltak immunsejtekben, például monocitákban/makrofágokban, T-sejtekben és NK-sejtekben (Peelman és mtsai 2004). Kimutatták, hogy a leptin indukálta az IFN-γ, IL-6 és TNF-α expresszióját monocitákban/makrofágokban, míg a T-sejtekben váltást indukált a Th-1 citokinek (IL-2, IFN-γ, TNF) felé. IL-18), jelezve, hogy a leptin egyértelműen fontos immunszabályozó (Lord et al 1998; Zarkesh-Esfahani et al 2001).

Az utóbbi években egyre növekvő ismeretünk az adipocita-biológiáról feltárta, hogy a zsírsejtek aktívan részt vesznek a gyulladásos út szabályozásában. Míg az anyagcsere-ingerekre adott válaszként az adipokinek előállításának fiziológiai szerepe van a szöveti sérülések megelőzésében, úgy tűnik, hogy a nyugati hiperkalórikus étrend képes elnyomni ezt a rendszert, és végül immunaktivációhoz vezet olyan patológiák kialakulásával, mint az érelmeszesedés. Az immunválasz veszélymodelljét szem előtt tartva az adipocita ma már aktív szereplőnek tekinthető, amely riasztási jelet juttathat az immunsejtekhez. Míg riasztó jelet adipokinek, például rezisztin és leptin adhatnak át, más fehérjék, mint például az adiponektin, védő hatásúnak tűnnek, és hiánya aktiváló jelet válthat ki.

Terápiás következmények

2. táblázat

Terápiás beavatkozások metabolikus szindrómában szenvedő betegek számára, amelyek szabályozó szerepet játszanak a gyulladásban

Terápiás beavatkozások

Az életmód módosítása
Diétás beavatkozások	Az alacsony zsírtartalmú étrendet az elhízás szokásos megközelítésének tekintik. Általában 500–1000 kcal/d energiahiányt javasolnak, és a célcsökkentés 10% -os súlyt jelent az első évben.
A fizikai aktivitás	A testmozgás és különösen diétás beavatkozással kombinálva elősegíti az egészséges testsúly fenntartását. Ezek az életmódbeli módosítások növelik az inzulinérzékenységet és javítják a lipidprofilt, miközben csökkentik a gyulladásos állapotot, a CRP szinttel mérve.
Farmakológiai beavatkozások
Lipidcsökkentő gyógyszerek	A sztatinok a gyógyszercsökkentő terápia fő támaszai. Pleiotrop aktivitásuk további terápiás előnyökkel járhat a gyulladásos aktivitás csökkentésében.
PPAR-a agonisták	A fibrát gyógyszercsoport hatékonyan csökkenti a triglicerid szintet és növeli a HDL-C szintet. Ezenkívül a fibrátok bizonyos gyulladásgátló hatást mutattak. Klinikai előnyük metabolikus szindrómában/cukorbetegségben szenvedőknél jelentkezhet, azonban a halálozás csökkentésének hatékonysága még nem bizonyított.
PPAR-y agonisták	A TZD-k inzulinérzékenyítők, amelyek erős gyulladáscsökkentő hatással bírnak. A szív- és érrendszeri események vagy a halálozás megelőzésének képessége egyelőre nincs egyértelműen megállapítva.
CB1 antagonisták	Kimutatták, hogy a rimonabant, egy CB1 antagonista, súlycsökkenést okoz egyidejű HDL-C és adiponektin emelkedéssel. Ez egy új és ígéretes út a metabolikus szindróma kezelésére. Meg kell várni, hogy egy ilyen megközelítés jótékonyan hat-e a szív- és érrendszeri események megelőzésére.

Rövidítések: CB1, kannabinoid-1 receptor; CRP, C-reaktív fehérje; HDL-C, nagy sűrűségű lipoprotein-koleszterin; PPAR, peroxiszóma-proliferátor-aktivált receptor; TZD-k, tiazolidindionok.

Következtetés

Köszönetnyilvánítás

Kutatási tevékenységünket a Québec Szív Intézet Alapítvány és a kanadai Ottawa, Kanadai Egészségkutatási Intézet (CIHR) támogatja, MOP 79342 támogatásszám.

Dr. Pibarot Kanadában, a kanadai Ottawában, Ontario államban, a valvuláris szívbetegségek kutatási elnökének felel. Dr. Després a Laval Egyetem kardiometabolikus kockázatának nemzetközi tanszékének tudományos igazgatója, amelyet a Sanofi-Aventis két korlátlan támogatásával támogatnak. Dr. Mathieu a kanadai montreali Fonds de Recherche en Santé du Québec kutatója.