Metformin és gyomor-bélrendszeri problémái Felülvizsgálat

Review Article - Biomedical Research (2018) 29. évfolyam, 11. szám

Metformin és gyomor-bélrendszeri problémái: áttekintés

Madiha Fatima 1, Saleha Sadeeqa 1 * és Saeed Ur Rashid Nazir 2

1 Gyógyszerészeti Intézet, Lahore Női Főiskola, Lahore, Pakisztán

2 Gyógyszerészeti Tanszék, Sargodha Egyetem, Pakisztán

* Levelező szerző: Saleha Sadeeqa
Gyógyszerészeti Intézet
Lahore College for Women University
Pakisztán

Elfogadott dátum: 2018. április 17

További kapcsolódó cikkekért látogasson el ide: Orvosbiológiai kutatás

Absztrakt

Kulcsszavak

Metformin, cukorbetegség, emésztőrendszer, inzulin, glükóz

Bevezetés

A metformin az első vonalbeli antidiabetikus szer, amelyet 2-es típusú cukorbetegség kezelésére alkalmaznak, különösen túlsúlyos betegeknél, ahol a cukorbetegséget nem megfelelő étrend szabályozza. A biguanidok osztályába tartozik, amelyek guanidin-származékok. Kémiailag ez 1,1-dimetil-biguanid-hidroklorid. A piacon ez az egyetlen elérhető biguanid származék. Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) 1994-ben jóváhagyta alkalmazását [1]. Az 1970-es években az első két biguanid, a buformin és a fenformin kivonult az amerikai piacról a tejsavas acidózis nagyobb kockázata miatt [2].

Metformin farmakokinetika

A metformin az elfogadott cukorbetegség-kezelés és jó biztonsági profillal rendelkezik [3]. Ez egy inzulin-szenzibilizáló szer [4]. A fehérjéhez való kötődés nélkül biohasznosulása körülbelül 50-60%, eloszlási térfogata nagy, a vékonybélben pedig maximálisan felhalmozódik [5]. Megállapították, hogy a metformin 500 mg-os adagjának abszolút biohasznosulása megközelítőleg 50%, és a dózis növelésével a biohasznosulás csökken [6]. Étel jelenlétében a biohasznosulás csökken, ha a görbe alatti terület (AUC) 20% -kal alacsonyabb és a maximális plazmakoncentráció (cmax) 35% -kal alacsonyabb [7]. Rendszeres dózisok mellett azonban az egyensúlyi állapotú plazmakoncentráció 24-48 órán belül eléri a plazma felezési idejét: 2,7-4 óra [8]. 63-276 L az eloszlási térfogat tartománya. A metformin-hidroklorid renális clearance-e> 400 ml/perc. Glomeruláris szűréssel és tubuláris szekrécióval eliminálódik. Károsodott vesefunkciójú betegeknél a vese clearance csökken, mivel a kreatinin clearance csökken. Ez elhúzódó eliminációs felezési időt és megnövekedett plazmakoncentrációt eredményez [1]. Általában az A1C-szint 1,5% -ponttal csökken a metformin monoterápiájával [9,10].

A cselekvés mechanizmusa

A metformin csökkenti a máj glükóztermelését és a glükóz felszívódását a belekben. Ezenkívül csökkenti a zsírsavak oxidációját. Ezenkívül növeli az inzulin érzékenységét, ami az inzulin rezisztenciájának csökkenését eredményezi, ami általában problémát jelent a 2-es típusú Diabetes Mellitus (T2DM) betegeknél [11]. A metforminnal végzett kezelés 25-30% -kal csökkenti az éhomi plazma glükózkoncentrációt és csökkenti a glükóz termelését [12]. A metformin a hepatocitákhoz való hozzáféréshez felhasználja az Organic Cation Transporter-1-t (OCT-1). Úgy gondolják, hogy a hepatocitákban megváltoztatja az AMP által aktivált protein-kináz (AMPK) mitokondriális funkcióját és aktivitását [13], ami a máj glükóztermelésének csökkenését és a glükóz csökkenését eredményezi, míg a vázizmokban az AMPK aktiválása fokozhatja a glükóz felhasználását [14].

A máj- és vázizmokban a mitokondriális funkciót és az AMPK-aktivitást potenciális mechanizmusnak tekintik, és nagy figyelmet kapott a metformin előnyös hatásainak kifejtésével. A metformin javítja a lipidprofilt policisztás petefészek-szindrómában, helyreállítja a petefészkek működését, és csökkenti a zsírok beszivárgását a májban, valamint a T2DM-hez kapcsolódó kisebb mikrovaszkuláris és makrovaszkuláris szövődményeket. Nemrégiben a vizsgálatok során a metformint a rák adventi kezelésének találták, mivel a terhességi cukorbetegség kezelése helyreállítja a petefészkek működését, és a cukorbetegség előtti egyéneknél a T2DM megelőzését [15].

A bélben az enteroendokrin sejtek szekretálják a glükagonszerű peptid-1-et (GLP-1) és a glükózfüggő inzulininotróp peptidet (GIP), amelyeket fontos meghatározó tényezőként tekintenek a glükóz étkezés utáni ártalmatlanítására [16]. A glükóztermelést vagy a glükoneogenezis csökkentésével [17], vagy a glikogenolízissel csökkentik [18,19]. Bár ezen anyagcsere-folyamatok sebességének értékelése során ezekben a tanulmányokban korlátok vannak az alkalmazott módszertan tekintetében [12]. Kisebb mértékben a plazma glükózszintje csökken a zsírszövetek és a vázizmok perifériás glükózfelvételének növelésével. Valószínűleg másodlagos a glükotoxicitás megfordulása miatt, és nem közvetlen farmakológiai hatás [20]. Az 1. és 4. glükóz transzporterek kereskedelmét a metformin segíti a plazmamembránig a vázizomzatban és a zsírszövetekben inzulin jelenlétében [21]. A vékonybélben lévő metformin magasabb koncentrációban található meg. Csökkentheti a glükóz felszívódását a belekben, ezáltal befolyásolva az étkezés utáni hiperglikémiát [5].

A metformin hatásmechanizmusát a 1.ábra.A felfelé mutató nyilak növekedést, a lefelé mutató nyilak pedig csökkenést mutatnak.

1.ábra: A metformin hatásmechanizmusa.

Metformin klinikai felhasználások

Cukorbetegség

A 2-es típusú cukorbetegség esetében a testtömeg-index a fő kockázati tényező. 1 kg testtömeg-növekedés esetén 5% -kal nő a cukorbetegség kockázata. A metformin hatékony terápia a testsúly csökkentésében és a cukorbetegség megelőzésében. A metformin-kezelés ésszerű lehetőség a túlsúlyos, enyhe hiperglikémiás egyének számára, különösen azok számára, akiknek az életmódjuk módosítása sikertelen volt.

Policisztás petefészek szindróma

PCOS-ban szenvedő betegeknél a metformin javítja az anyagcsere és a reproduktív rendellenességeket. 1500 mg/nap dózisnál a metformin csökken; testtömeg, inzulin, tesztoszteron és luteinizáló hormon szintje és 17-hidroxi progeszteron válasz az emberi koriongonadotropinra. A metforminról szintén kiderült, hogy hatásos az ovuláció kiváltásában, mint a klomifen. A metformin terhesség alatt a B kategóriájú gyógyszerek közé tartozik, és terhességi cukorbetegségben szenvedő nőknél alkalmazzák. A metformin PCOS-betegeknél növeli a fogamzás esélyét és megakadályozza a terhesség korai trimeszterének elvesztését.

Súly csökkentés

A metformint a diabéteszes elhízott betegek súlyának csökkentésére szolgáló eszközként használják. Számos tanulmány készült és arra a következtetésre jutott, hogy a metformin növeli a fogyást [5].

Kardiovaszkuláris védelem

A metformin anti-hiperglikémiás tulajdonságai mellett kardiovaszkuláris védőhatást fejthet ki. A metformin-terápia kardioprotektív hatását a következőkkel fejti ki: csökkenő hiperglikémia, összkoleszterinszint, nagyon alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterinszint, alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterinszint, oxidatív stressz, a plazminogén aktivátor inhibitor-1 szintje, von Willebrand faktor szint és a vérlemezke aggregáció és adhézió, miközben javul a diasztolés funkció, az érrendszeri relaxáció és szöveti plazminogén aktivátor aktivitás [4]. A kezdeti állapotban súlyos kardiovaszkuláris betegségekben szenvedő betegpopulációk számos megfigyelési elemzése kardioprotektív előnyöket mutatott a metforminnal [22].

A HIV-vel kapcsolatos anyagcserezavarok

HIV-fertőzött betegeknél rendkívül aktív antiretrovirális terápiát (HAART) alkalmaznak. Ez a terápia olyan metabolikus rendellenességekkel jár, mint például a glükóz homeosztázis, beleértve a csökkent glükóz toleranciát, hipertrigliceridémiát, alacsony HDL koleszterinszintet és magasabb kardiovaszkuláris eseményeket. A proteázgátlók csökkentik az inzulinérzékenységet és gátolják a glükóz transzporter által közvetített glükóz transzportert (GLUT-4). Metformin terápiát alkalmaztak ezeknél a betegeknél, és jótékony hatásokat találtak. A HIV-betegeknél alkalmazott metforminnal és más inzulin-szenzibilizáló szerekkel kapcsolatos vizsgálatok jelenleg folyamatban vannak a kóros glükóz-anyagcserével és inzulinrezisztenciával összefüggő HAART-mal [5].

Megfigyelési vizsgálatokat végeznek, amelyek során a metformin alkalmazható a rák kockázatának csökkentésére. A metformin részben az AMPK aktiválódását okozza. Az LKB1 tumor szuppresszor az AMPK szabályozója, ezért ennek az útnak a megnövekedett aktivitása daganatellenes hatást fejthet ki [23,24].

Metformin dózis beállítása

Ezzel egyidejűleg a metformin-kezelés megkezdése az életmódbeli beavatkozással kezdődik a diagnózis felállításakor. Specifikus ellenjavallatok hiányában a metformint javasolják kezdeti farmakológiai terápiának, mivel a glikémiára gyakorolt hatása, nincs súlygyarapodás vagy hipoglikémia, magas elfogadási szint és viszonylag alacsonyabb költségek. A metforminnal szembeni tolerálható kezelést a maximális hatásos adaghoz kell igazítani 1-2 hónap alatt (2. ábra) [25].

1.ábra: A metformin dózisának módosítása.

Káros hatások

A metformint a T2DM első vonalbeli terápiájaként hatékonyságának, biztonságosságának (azaz a súlygyarapodás hiányának és a csökkent hipoglikémiás kockázatnak), a viszonylag alacsonyabb költségeknek és a lehetséges kardiovaszkuláris előnyöknek köszönhetően [22] ajánlják. A metforminnal való kezelés azonban a betegek 20-30% -ában nagyon gyakran társul az emésztőrendszeri (GI) mellékhatásokhoz, a T2DM-betegek életminőségét és kezelésének betartását pedig negatívan befolyásolja. A metformin interferenciát mutat a B12-vitamin felszívódásával; azonban nagyon ritkán kapcsolódik vérszegénységhez [9]. A metformin alkalmazása ellenjavalltnak tekinthető veseműködési zavarban, mivel növelheti a tejsavas acidózis kockázatát, amely rendkívül ritka (100 000 kezelt betegre kevesebb, mint egy eset fordul elő), de végzetes szövődmény [25]. Ban ben

A betegek 5% -ában súlyos GI-tünetek jelentkeznek, akik abbahagyták a metformin-kezelést. Ez megfoszthatja őket a metformin előnyös hatásaitól. Feltételezik, hogy a gyógyszer orális beadása után a GI intolerancia a bélben magasabb metformin-koncentrációnak köszönhető [26]. A leggyakoribb GI-tünetek a hasmenés, a gyomorégés és az émelygés voltak, amelyet hasi fájdalom, puffadás és retching követett. A székrekedésről egy másik tanulmányban is beszámoltak [27]. Felfúvódás, székrekedés, dyspepsia szintén megfigyelhető [22]. A GI tüneteinek előfordulását a Asztal 1.

GI tünetek Százalék

Hasmenés	62,1%
Gyomorégés	52,1%
Hányinger	47,4%
Hasi fájdalom	35,5%
Puffadás	35,2%
Rácsapás	21,1%

Asztal 1: A GI tüneteinek előfordulása.

A metformin által kiváltott gasztrointesztinális mellékhatások mechanizmusa

A belekben az epesav-készletet a metformin növeli, főleg a csökkent ileum felszívódás révén. Ez az enterohepatikus epesók megszakadása potenciálisan eredményezheti a koleszterin homeosztázisát, a glükóz homeosztázisát és az enteroendokrin funkciót. Ez a mikrobiom és a széklet konzisztenciájának megváltozása révén figyelembe veheti a metformin intoleranciát is. Ezenkívül az epesav felszívódásának megváltozása a glukagonszerű peptid-1 (GLP-1) szekréciójának növekedését okozhatja, hasonlóan megfigyelhető az epesav megkötő anyagainál, például a koleszevelámnál [30]. Az epesav felszívódása a jejunumban koncentrációfüggő, nem telíthető és passzív folyamat; az ilealis felszívódás azonban aktív folyamat [31]. Azt is felvetették, hogy az epes só megemelkedett luminalis koncentrációja ozmotikus hatást fejtene ki, amely a metformin kezelésével összefüggő hasmenést okozhat [32].

3. ábra: A metformin GI-intoleranciát okozó egyes intézkedései. A felfelé mutató nyilak növekedést mutatnak: FXR: Farnesoid X receptor; GLP-1: glükagonszerű peptid-1; TOT: Szerves kationszállító; PMAT: Plazma membrán monoamin transzporter; SERT: Szerotonin transzporter; GIT: Gasztrointesztinális traktus.