JOP. A hasnyálmirigy folyóirata

Joan M Braganza 1, Thomas L Dormandy 2

1 tiszteletbeli tanácsadó gasztroenterológus, királyi gyengélkedő. Manchester, Egyesült Királyság

2 A kémiai patológia emeritus professzora, London University. London, Egyesült Királyság

* Levelező szerző: Joan M Braganza
c/o Jenny Parr, Core technológiai létesítmény, 3. emelet, 46 Grafton
Street, Manchester M13 9NT, Egyesült Királyság
Telefon: +44-161.275.1191
Fax: +44-161.275.1183
Email: [e-mail védett]

Absztrakt

A szöveti metil- és tiolcsoportok támogatására tervezett mikrotápanyag-terápia megfékezi a támadásokat és kontrollálja a hátfájást krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban szenvedő betegeknél, az etiológiától függetlenül. Ez az eredmény és az alapjául szolgáló helyzetek megkönnyítik az örökletes hasnyálmirigy-gyulladás és a cisztás fibrózis génjeinek mutációival való összefüggések megértését, a demográfiát és a hasnyálmirigyrákra való hajlamot. Mindenekelőtt lehetőség nyílik a betegség kialakulásának nagy kockázatú egyéneknél a profilaxisra.

Kulcsszavak

Antioxidánsok; C-vitamin; Cisztás fibrózis; Citokróm P-450 enzimrendszer; Árbocsejtek; Metionin

Rövidítések

CFTR: a cisztás fibrózis vezetőképesség-szabályozó fehérjét kódoló gén; CFTR: a CFTR gén fehérjeterméke; CTRC: a kimotripszinogén C-t kódoló gén; CYP: citokróm P450; CYP1A2: a citokróm P450 policiklusos aromás szénhidrogénnel indukálható formája; CYP2A6: a citokróm P450 kumarint és nikotint metabolizáló formája; CYP2E1: a citokróm P450 etanollal indukálható formája; ERCP: endoszkópos retrográd kolangiopancreatográfia; PRSS1: kationos tripszinogént kódoló gén; SPINK1: az 1-es típusú Kazal szerin-proteáz gátlót kódoló gén

BEVEZETÉS

Kijózanító gondolat, hogy több mint 200 évvel a krónikus hasnyálmirigy-gyulladás post-mortem azonosítása után [1] az egész mirigy eltávolítása elfogadott kezelési forma, ha a fájdalom nem lankadhat [2]. A mikrotápanyag-terápia, amelyet a manchesteri megfigyelések alapján fogalmaztak meg egy 15 éves periódus alatt, 1983–1998 [3, 4, 5, 6, 7, 8, 9], készen áll arra, hogy megváltoztassa ezt a sivár kilátást most, amikor Delhiből megjelent egy végleges tanulmány [10], Santanderben [11], Belfastban [12], Brnóban [13] és Nápolyban [14] folytatott tárgyalások után. Ez a cikk bemutatja a kezelés hátterét, és kitágítja a siker következményeit a genetikai információk úttörő fejlődésének fényében.

A betegség

A krónikus hasnyálmirigy-gyulladás bénító betegség. A fájdalmat egyre gyötrőbbé teszi, a változó időtartamú hasnyálmirigy-gyulladás egymásra helyezett rohamaival [15]. Minden egyes ütem foltos acini veszteséget okoz, amíg az összes el nem pusztul és rostos szövetekkel helyettesítõdik, amikor a fájdalom hajlamos visszaállni. Addigra azonban a betegek gyakran a kábító fájdalomcsillapítók rabjává váltak, elveszítették munkájukat, otthonukat és családjukat. A csatornaszűkület és a fogkő kialakulhat, és könnyen diagnosztizálható, szemben a kiscsatornás betegséggel [4]. Hasnyálmirigyrák szövődik [16]. A legtöbb beteg alkoholista és idiopátiás csoportokba tartozik, utóbbi trópusi változatával. Többek között örökletes hasnyálmirigy-gyulladás, autoimmun betegség, hiperlipidaemia vagy hiperparatireoidizmus mutatható ki. Az alkohol túlértékelt, mivel körülbelül 18 év telik el az első tünet előtt azoknál a férfiaknál, akik naponta több mint 150 gramm etanolt isznak. A patogenezisről szóló elméleteknek össze kell egyeztetniük azt a paradoxont, hogy egyesek napi 20 gramm után esnek áldozatul, és egyéb sajátosságokat; befogadja a genetikai kapcsolatokat; és racionalizálja a demográfiát [15].

Kórélettan: Kezdő mechanizmusok

Ma az akut hasnyálmirigy-gyulladást, amelyet a teljes klinikai gyógyulás után szövettani restitutio in integrum, a visszatérő akut hasnyálmirigy-gyulladás és a krónikus hasnyálmirigy-gyulladás visszafordíthatatlan gyulladásos fibrózisa jellemez, inkább betegségfolytonosságnak tekintjük, mint teljesen más entitásoknak [15, 16]. Ezt a nézetet támasztja alá a hasnyálmirigy-gyulladás rohamának klinikai és biokémiai azonossága, az egymást átfedő külső [3, 4] és genetikai [16] etiológiák, valamint az a megfigyelés, hogy az akut hasnyálmirigy-gyulladást kiváltó kísérleti protokollok manipulálhatók fibrózis kialakulásához [15, 17].

Régóta ismert, hogy a kísérleti hasnyálmirigy-gyulladás az acináris sejtben az enzimek apikális exocitózisának funkcionális blokkolásával kezdődik [18], amely rendellenességeknek megfelelőnek tűnik a „pancreastasis” kifejezés [17]. A későbbi események az élelmiszer-emésztő enzimek felhalmozódásának megakadályozására irányuló stratégiaként értelmezhetők, amikor a sejt veszélyt észlel szekréciós integritására [17].

i) Az újonnan szintetizált enzim a bazolaterális membránon keresztül gyorsan kilökődik a portális vénás kiáramlásba és a nyirokerekbe [19], ami a vérenzim emelkedését számolhatja fel a hasnyálmirigy-gyulladás klinikai rohamában.

ii) A tárolt enzimet a zymogen granulátum centripetális oldásával [20] és a bazolaterális membránra való átirányítással távolítják el [21].

iii) A tripszinogén szabályozott aktiválása a szekréciós útvonalban lizoszomális enzimekkel való együtt lokalizációval, amely -: hidrogén-karbonátot eredményez; ICP: idiopátiás krónikus hasnyálmirigy-gyulladás; met: metionin; PAF: vérlemezke-aktiváló faktor kezdetben az acináris sejtből, majd a hízósejtből [17]; ROS: reaktív oxigénfajok; RXS: reaktív xenobiotikus fajok; Se: szelén; SH: nem fehérje-tiolok; TCP: trópusi krónikus hasnyálmirigy-gyulladás.

2. következmény: A demográfia megértése

Meg kell magyarázni:

i) a krónikus hasnyálmirigy-gyulladás magas gyakorisága hátrányos helyzetű közösségekben [33, 140];

ii) az epekövek és a krónikus hasnyálmirigy-gyulladás 40% -os egyidejűsége Kínában, ahol az alkoholos krónikus hasnyálmirigy-gyulladás ritkán fordul elő [141];

iii) az afroamerikaiak hajlamossága mind a krónikus hasnyálmirigy-gyulladásra, mind a hasnyálmirigyrákra [3, 142]; és

iv) a tumor fokozott kockázata krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban szenvedő betegeknél [3, 15, 16].

Mindezt a CYP-val összefüggő patológia keretein belül racionalizálják, összekötő szálként a metil/tiol prekurzorok rossz, pre-morbid bevitele. A magyarázat érvényességét a következők hangsúlyozzák:

i) az élelmiszerek alacsony mikroelem-állapota megfizethetetlenség, nem fokozott oxidáció a „Bantu siderosis” [143] következtében, az alkoholmentes és alkoholos kontrolloknál Sowetóban, ahol az alkoholos krónikus hasnyálmirigy-gyulladás elterjedt [33], valamint a madraszi ellenséges főzési gyakorlatokból, ahol az idiopátiás betegség dominál [75];

ii) diétás/biokémiai vizsgálatok az epekövekkel kapcsolatban [144, 145];

iii) tanulmányok, amelyek afrikai amerikaiaknál magas belső CYPA1 aktivitást mutatnak [146], amely növeli a reaktív xenobiotikus metabolitok kockázatát;

iv) a CYP2A6 magas belső aktivitása, amely hajlamos a prokarcinogének bioaktiválására [147], a reaktív oxigén és a xenobiotikus fajok szerepe általában a karcinogenezisben [148], és különösen az alacsony metilállapot és a hasnyálmirigyrák közötti kapcsolat [55, 149].

3. következmény: A profilaxis lehetősége

Lehetőség van a napi mikrotápanyag-tabletta megelőzésére a krónikus hasnyálmirigy-gyulladás magas kockázatának kitett csoportokban, mint például az örökletes hasnyálmirigy-gyulladás csoportjai, a lipoprotein-lipázhiányos betegek és az egyes iparágak dolgozói. A populáció megelőzését fontolóra kell venni azokon a területeken, ahol a krónikus hasnyálmirigy-gyulladás endémiás. A tudományos módszer az lenne, ha a tabletta összetételét az azonosított igényeknek megfelelően alakítanák ki: C-vitamin béta-karotinnal Dél-Indiában [75] vagy szelénnel Soweto-ban [33]. A gyakorlati megoldás egy vegyületkészítmény napi tabletta lehet. A humánus megfontolásokon kívül a gazdasági haszonnak jelentősnek kell lennie.

Következtetés

A krónikus hasnyálmirigy-gyulladás eddig környezeti és genetikai „okai” pólusnak tűntek. A mikrotápanyagok terápiájának sikere lehetővé teszi e két patogenetikus szál összefogását. A krónikus hasnyálmirigy-gyulladás a „káoszelmélet” jó (talán legjobb) példájaként jelenik meg az orvostudományban: elektrofil sztrájk egy anyagcsere útvonalon, amelynek pusztító következményei vannak. Szerencsére ebben az esetben a megelőzésnek van egy egyszerű módja.

Elismerés

Köszönjük Dr. C Brooking és Dr. D Brooking számára az ábrák elkészítését. Köszönjük Dr. FN Leachnek, az északnyugati regionális kábítószer-információs egység volt vezetőjének, Egyesült Királyság, a kábítószer-nómenklatúrával kapcsolatos tanácsért