Mikroglia proliferáció az elhízásban: mikor, hol, miért és mit jelent?

Az elhízás gyakran társul krónikus alacsony fokú szisztémás gyulladással, amelyről úgy gondolják, hogy ez a betegség másodlagos szövődményeinek kialakulásának hátterében áll (1,2). 2005-ben a brazíliai Dr. Licio Velloso laboratóriumának tanulmányai azt mutatták, hogy a hipotalamusz gyulladásos folyamatai is aktiválódnak az étrend okozta elhízás hatására, és hogy ha ez a gyulladásos jelátvitel blokkolódik, javul a szisztémás glükóz-anyagcsere (3). Ugyanez a csoport később bebizonyította, hogy a mikroglia részt vesz az étrend által kiváltott, elhízáshoz kapcsolódó hipotalamusz gyulladásban (4), későbbi jelentések szerint a hipotalamusz gyulladása nagyon gyorsan jelentkezik a magas zsírtartalmú étrend (HFD) bevitelére reagálva, még a jelentős súlygyarapodás előtt ( 5.) Ezek a megfigyelések felvetették azt a hipotézist, miszerint a hipotalamusz gyulladása kritikus folyamat az elhízás kialakulásában és annak másodlagos szövődményeinek kialakulásában. Egyes kutatók azonban megkérdőjelezik, hogy a központi gyulladás a kezdeti kiváltó tényező vagy csak következménye, és szkeptikusak maradnak e folyamat valódi fontosságát illetően.

A Diabetes e számában megjelent tanulmányban André és mtsai. (6) azt vizsgálta, hogy a hipogalamus mikroglia proliferációjának gátlása javíthatja-e a HFD-re adott metabolikus választ. Az arabinofuranozil-citidin (AraC) antimitotikumot intracerebroventrikulárisan infundálták a mikroglia proliferációjának megakadályozása érdekében. Jelentéseik szerint az AraC megakadályozta a HFD által kiváltott mikroglia szaporodását, kifejezetten a mediális bazális hipotalamuszban, és tompította a hiperfágia és a megnövekedett zsírtömeg-felhalmozódást, amelyet általában erre az étrendre adott válaszként figyeltek meg. Ezt úgy értelmezték, hogy jelezték, hogy a HFD-re adott káros válaszban a mikroglia proliferáció vesz részt. Az egereken nem figyelték meg az AraC nyilvánvaló hatását a kontroll-chow étrenden, ami - mint a szerzők javasolják - arra utalhat, hogy ennek a folyamatnak a blokkolása csak akkor lehet releváns, ha valamilyen kihívásra vagy változásra válaszként szabályozó mechanizmusokat alkalmaznak. Ezt azonban annak a viszonylag rövid időnek a kontextusába kell helyezni, hogy a központi sejtproliferáció blokkolva van, mivel a bazális sejtforgalom biztosan fontos a normál hosszú távú fenntartás szempontjából.

Bár André és mtsai. (6) arról számoltak be, hogy az AraC infúzió a HFD-t fogyasztó egerekben normalizálta a központi gyulladásos markereket és a mikroglia sűrűségét, miközben csökkentette a táplálékfelvételt és a súlygyarapodást, ezek az egerek továbbra is lényegesen többet ettek és több zsírtömeget nyertek, mint az egerek a kontroll étrenden (amint azt az ábra összefoglalja . 1). Így bár nem tárgyaltuk, egyértelműen más mechanizmusok vesznek részt az étvágycsökkenés szabályozásában. Ezenkívül az olyan paraméterek, mint a keringő interleukin (IL) -1β és a leptin szintek visszatértek a kontroll szintre, ami nincs összhangban a zsírtömeg tartós növekedésével. Meg kell még határozni, hogy szisztémás gyulladás lép-e fel, ha a megnövekedett zsírtömeg hosszabb ideig fennmarad, még a központi mikroglia proliferáció hiányában is, ami alternatív ok-okozati mechanizmusokra utalna.

André és mtsai. (6) arról számolnak be, hogy a mikroglia specifikusan szaporodik a mediális bazális hipotalamuszban HFD-re válaszul. Ez a megnövekedett súlygyarapodással, zsírtömeggel, energiafogyasztással, POMC expresszióval, valamint a szérum leptin és IL-1β szinttel jár. Ha intracerebroventrikulárisan AraC-vel kezeljük, a mikroglia nem szaporodik a HFD bevitelére reagálva, és a HFD által kiváltott súlygyarapodás és zsírtömeg csökken, míg a plazma leptin és IL-1β szintje kontroll szinten marad. A hipotalamusz neuropeptid expressziója oly módon módosul, hogy a POMC mRNS szintje változatlan és az AgRP csökkenjen. Így bár a mikroglia proliferációja blokkolt, a súly és a zsírtömeg növekedése csak részben gátolható, de a szisztémás gyulladás korlátozott. AgRP, agoutival kapcsolatos fehérje; POMC, proopiomelanokortin.

A gyulladásos folyamatok időbeli elemzése valóban fontos, mert a gliasejtek első reakcióját általában védőnek tekintik a káros anyagok ellen, még a HFD bevitelére is reagálva (7,8). Itt a „gyors” választ egy héttel a HFD megkezdése után mérték. Mi történik a HFD bevitelének első napján? Ha a kezdeti gyulladásos/glialis válasz megvédi, vagyis csökkenti az étkezés mennyiségét, akkor gyors növekedés tapasztalható-e a hiperfágiában, ha a mikroglia nem aktiválódik HFD hatására? Azt a tényt, hogy nagy valószínűséggel különböző gyulladásos válaszokat vizsgálunk, figyelembe kell venni az André et al. (6).

Az egyik fontos megfigyelés, amelyet nem tárgyalnak vagy elemeznek mélyrehatóan, az az, hogy nagyon zsíros, nagyon alacsony szénhidráttartalmú étrend (VHFD) esetén az egerek nem mutattak fokozott mikroglia proliferációt. Mivel ez a VHFD szénhidráthiányos, lényegében ketogén étrend. A szerzők azt javasolják, hogy minimális mennyiségű szénhidrát bevitele szükséges a zsírsavakra adott kóros válaszhoz. Ez a megfigyelés megkérdőjelezi azokat a tanulmányokat, amelyek azt mutatják, hogy maguk a zsírsavak az egyik legfontosabb kezdeti jel a gliozis HFD-re adott válaszindukciójában (4,9,10). Az elegendő szénhidrát hiánya üzemanyagként fokozott zsírsavkatabolizmust igényel, akár központilag, és ezáltal módosítaná a helyi tápanyag-érzékelő mechanizmusokat. Ennek a megfigyelésnek a további vizsgálata rávilágíthat a tápanyagok kombinációinak központi érzékelésére, valamint a gliasejtek e folyamatban betöltött szerepére.

Cikk információk

Finanszírozás. A szerzőket a spanyol Tudományos és Innovációs Minisztérium (BFU2014-51836-C2-2 - JAC), a Fondo de Investigación Sanitaria (PI1302195, PI1600485 és a Centro de Investigación Biomédica en Red de Obesidad y Nutrición - JA) támogatásai finanszírozzák, A Fondo Europeo de Desarrollo Regional, az Országos Egészségügyi Intézetek (DK-006850 és AG-040236 a TLH-hoz) és az American Diabetes Association (a TLH-hoz).

Érdeklődési kettősség. A cikk szempontjából lényeges összeférhetetlenségről nem számoltak be.