A szív védelme az elhízásban: Az ACE2 és partnereinek szerepe

A szívelégtelenség, amely a szív- és érrendszeri betegségek leggyakoribb és fogyatékosabb formái közé tartozik, szorosan összefügg az elhízással (1). Ez nem új megfigyelés, és ahogy Alexander (2) a szívről és az elhízásról szóló történelmi értekezésében kiemelte, az 1700-as években beszámoltak a túlzott zsírlerakódás összefüggéséről az elhízott egyének szívében. Az 1800-as évek elején leírták a zsíros szívet, mint entitást, és 1847-ben William Harvey egy morbid elhízott ember halál utáni vizsgálatában arról számolt be, hogy a szív „nagy, vastag és rostos, jelentős mennyiségű tapadó zsírral” ( 2). Habár az elhízás és a szívbetegség közötti kapcsolat jól elfogadott, a mögöttes kórélettani folyamatok továbbra is megfoghatatlanok, és nem világos, hogy az elhízás kardiomiopátia maga a fokozott zsírbetegség, vagy az elhízással járó társbetegségek, köztük a magas vérnyomás, a metabolikus szindróma és a cukorbetegség következménye.

Elhízás esetén a szív strukturális átalakításon megy keresztül az interstitialis fibrosis, a kardiomiocita hipertrófia és a szív steatosis miatt, ami funkcionális változásokhoz vezet (3). Az ezekhez a folyamatokhoz kapcsolódó molekuláris mechanizmusok közé tartozik az oxidatív stressz, a natriuretikus peptidek, az endotelin-1, a fejlett glikációs végtermékek és a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) aktiválása (4,5). Ezenkívül a gyulladást ma fontosnak tartják az elhízással összefüggő szívbetegségekben, különösen a cukorbetegség és az inzulinrezisztencia összefüggésében (6). Ennek alátámasztására olyan tanulmányok mutatják be, hogy az adipocita eredetű faktorok (adipokinek) közvetlenül befolyásolják a proinflammatorikus jelátvitelt a szívben (7).

A Diabetes ebben a számában Patel et al. (13) új adatokat szolgáltat, amelyek igazolják, hogy az elhízott egerek epikardiális zsírszövetének proinflammatorikus fenotípusa van társult szívműködési zavarokkal, amelyek olyan jellemzők, amelyek túlzóak az egerekben, amelyeknek nincs ACE2-je. A zsíros táplálékú ACE2-hiányos egerek markáns gyulladásos válaszához társult a csökkent szívizom-adiponektin (protektív adipokin), csökkent AMPK-jelátvitel, miokardiális inzulinrezisztencia, fokozott szívsteatózis és lipotoxicitás a szívműködés romlásával; hatások, amelyeket az Ang 1-7 alkalmazásával normalizáltak. Ez a tanulmány az ACE2/Ang 1-7/Mas rendszert az elhízás kardiomiopátia negatív modulátoraként azonosítja. Bár az ACE2/Ang 1-7 kardioprotektív hatásai jól ismertek, a jelenlegi tanulmány kiemeli annak szerepét az epicardialis zsírszövetben. Valójában a „zsíros epicardium” jelentőségét az elhízásban már több mint 80 évvel ezelőtt írták le, amikor az elhízott egyének postmortem cardialis eredményei felesleges epicardialis zsírt mutattak (14). Amit most Patel et al. (13) az, hogy ez a zsírraktár biológiailag aktív, és az elhízásban gyulladt, és az ACE2/Ang 1-7/Mas által enyhített folyamatokon keresztül befolyásolja a szívizom jelátvitelét és anyagcseréjét, valamint a szív működését (1. ábra).

Diagram, amely bemutatja azokat a lehetséges mechanizmusokat, amelyek révén az ACE2 negatívan szabályozza az epicardialis zsírszövetet és a szív működését. Elhízás, cukorbetegség, metabolikus szindróma vagy olyan állapotok esetén, ahol a RAAS aktiválódik, a RAAS kardioprotektív karja dekompenzálódhat, ami az epicardialis zsírszövet gyulladás előtti fenotípusához vezethet. Az epikardium és a szívizom közötti átbeszélés csökkentette a szívizom AMPK és Akt jelátvitelét, inzulinrezisztenciát, steatózist és lipotoxicitást, amelyek a szívműködési zavarok hátterében állnak, ami végül szívelégtelenséghez vezet. Az Ang 1-7 beadása megakadályozza ezeket a változásokat, és véd a szívsérülésektől és a szívelégtelenségtől.

Bár Patel et al. (13) fontos szerepet fedeztek fel az epicardialis zsírszövetben és az ACE2/Ang 1-7 hiányban az elhízással kapcsolatos kardiomiopátiában, vannak olyan szempontok, amelyek további megfontolást igényelnek. Először is, bár világosan kimutatták, hogy ACE2 hiányában az epicardialis zsírszövet gyulladáscsökkentő fenotípussá differenciálódik, a szerzők nem árulják el, hogy más zsírraktárak és szervek is gyulladnak-e a vizsgált modellben. Ez azért fontos, mert lehetséges, hogy a mindenütt jelenlévő ACE2 kiütés általános gyulladásos válaszhoz vezet, ideértve a szívizomot is, amely közvetlenül befolyásolhatja a szívműködési zavarokat, az epikardiális gyulladástól függetlenül. A gyulladt epikardiális adipociták és a kardiomiociták/fibroblasztok közötti keresztbeszélgetés azonban felerősítheti az alapkárosodást az ACE2 knockout egerekben. Az ilyen keresztbeszélést bizonyítják azok a megállapítások, miszerint az epicardialis gyulladás összefügg az aberrált miokardiális AMPK jelzéssel és az inzulinrezisztenciával (13). Az epicardialis zsírszövet pontos szerepének teljes mértékű értékelése érdekében az elhízás kardiomiopátiájában egereken végzett kísérletek szükségesek, ahol az ACE2 epikardium-specifikus módon leütött.

Másodszor, úgy tűnik, hogy van némi eltérés az epikardiális ACE2 és a szívműködés között az elhízásban, mivel zsírral táplált, elhízott vad típusú egerekben, akiknek epikardiális gyulladásuk és szívműködési zavaruk van, az ACE2 expresszió megnövekedett, ugyanakkor az ACE2 delécióval rendelkező egereknél az epikardiális zsírszövet is gyulladásos fenotípusa és eltúlzott szívváltozásai voltak (13). Hogyan lehet az elhízás kardiomiopátia és az epicardialis gyulladás összefüggésben az ACE2 fokozott és csökkent aktivitásával? Noha ezt a rejtélyt a szerzők nem vitatják, feltételezhető, hogy az elhízás esetén az ACE2 és partnereinek felülszabályozása kompenzálhatja a RAAS károsító karjának fokozott aktiválódását, és hogy egy olyan kritikus időpontban, amikor a védőtengely meghaladja az ACE2-t/Ang 1-7/Mas rendszert következményes szívelégtelenséggel dekompenzálják. Ezt a felfogást támasztják alá más zsírtartalmú étrendet fogyasztó egereken végzett vizsgálatok is, ahol az elhízás fokozódásával a zsíros ACE2 aktivitás tompult a RAAS elmozdulásával a magas Ang II szint elősegítése érdekében (15).

Harmadszor: Patel és munkatársai tanulmánya. (13) hím egerekben végeztük. Figyelembe véve azt a tényt, hogy a konzervált ejekciós frakcióval járó klinikai szívelégtelenség gyakrabban fordul elő elhízott nőknél (16), felmerül a kérdés, hogy az ACE2-hiányos, zsíros táplálékkal táplált hím egerekben az epikardiális zsírgyulladás és az ezzel járó szívbeli változások túlzottak-e. Ez különösen fontos lehet az ACE2/Ang 1-7/Mas vonatkozásában, mivel az ösztrogének befolyásolják a RAAS-t. Különösen az elhízott hím és nőstény egerekben az Ang II/Ang 1-7 egyensúly eltérően szabályozott, és hozzájárul az elhízással kapcsolatos szív- és érrendszeri betegségek iránti eltérő hajlamhoz (17). Az epikardiális zsírszövet, az RAAS és a kardiomiopátia kapcsolatát feltáró további tanulmányok az elhízás női modelljeiben rávilágíthatnak arra, hogy miért tartósabb ejekciós frakcióval rendelkező szívelégtelenség gyakoribb az elhízott nőknél.

Végül egy érdekes megállapítás az a megfigyelés, hogy az epikardiális gyulladás, a szívcsere-anyagcsere és a szívműködési zavar rosszabb volt a magas zsírtartalmú étrenddel táplált ACE2 kiütéses egerekben, mint a zsírral táplált kontrollokban, annak ellenére, hogy az ACE2-hiányos egerek kevésbé elhízottak, mint vad típusú társai, ami inverz összefüggést mutat az adipozitás kardiomiopátia és a testtömeg között (13). Az adatok arra utalnak, hogy míg az elhízás szívműködési zavarokhoz vezet, mindaddig, amíg az ACE2 jelen van, van némi kardiovédelem, ez a jelenség elvész, amikor az ACE2 nincs. Ezeknek a megfigyeléseknek fontos klinikai jelentőségük lehet, és legalább részben megmagyarázhatják az „elhízási paradoxont”, ahol a túlsúlyos/elhízott, szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegek kedvezőbb kimenetelűek, kevesebb kardiovaszkuláris eseményekkel, mint a sovány egyének (18). Lehet, hogy az ACE2/Ang 1-7/Mas rendszer újraszabályozása elhízott személyeknél összefüggésben lehet az „egészséges” kardioprotektív epikardiális zsírszövetekkel, míg a karcsúbb személyeknél ez tompul, ami rosszabb szívkimenetelhez vezet. Ennek a paradigmának a további vizsgálata feltárhatja az elhízási paradoxon mögött álló feltételezett mechanizmusokat.

Összefoglalva, Patel és mtsai. (13) felvet néhány elgondolkodtató ötletet, mint például az ACE2 lehetséges szerepe az elhízás paradoxonjában és a differenciális ACE2/Ang 1-7 szabályozás lehetősége a nemi hovatartozású elhízás kardiomiopátiában, és új betekintést nyújt az ACE2 kardioprotektív mechanizmusaiba/Az 1-7/Mas az elhízásban. Konkrétan, a tanulmány előrehaladja a terepet azáltal, hogy az epikardiális zsírszövetet meghatározza az ACE2 és partnerei egyik fontos célpontjaként, amely hiány esetén gyulladásos reakcióhoz vezet, amely elősegíti a károsodott szívizom-anyagcserét és a szívműködési zavarokat. Figyelembe véve az orálisan aktív Ang 1-7, mint számos betegség lehetséges terápiás szerének iránti növekvő klinikai érdeklődést (19, 20), talán az elhízással kapcsolatos szívbetegségeket kell felvenni azoknak a betegségeknek a listájára, amelyek részesülhetnek ilyen megközelítésben.

Cikk információk

Finanszírozás. R.M.T. a British Heart Foundation támogatásait támogatja (CH/12/4/29762 és RG/13/7/30099).

Érdeklődési kettősség. A cikk szempontjából lényeges összeférhetetlenségről nem számoltak be.