A két világ legjobbja? G-fehérje-kapcsolt receptorok bitopikus ortoszterikus/alloszterikus ligandumai

A farmakológia és a toxikológia éves áttekintése

bitopikus

Vol. 52: 153-178 (Kiadás dátuma: 2012. február)
Először online, mint előzetes áttekintés, 2011. szeptember 9-én jelent meg
https://doi.org/10.1146/annurev-pharmtox-010611-134514

Celine Valant, * J. Robert Lane, * Patrick M. Sexton, ** és Arthur Christopoulos **

Drug Discovery Biology, Monash Gyógyszerészeti Intézet és Farmakológiai Tanszék, Monash University, Parkville, Victoria 3052, Ausztrália; e-mail: [e-mail védett], [e-mail védett], [e-mail védett], [e-mail védett]

Absztrakt

Ma már elismert tény, hogy a G-fehérjéhez kapcsolt receptorok, a gyógyszercélok legnagyobb osztálya, több aktív állapotot vesznek fel, amelyeket előnyösen ortoszterikus ligandumok vagy alloszterikus modulátorok stabilizálhatnak, ezáltal előidézve az útvonal-torzított jelzés jelenségét. Az elmúlt években a kutatók elkezdték feltárni az ortoszterikus és az alloszterikus farmakoforák összekapcsolásának lehetőségét bitopikus hibrid ligandumok előállítására. Ez a megközelítés a hagyományosabb kétértékű ligandum koncepciójának kiterjesztése, és ugyanazokkal a kihívásokkal jár együtt, beleértve a két farmakofor közötti kapcsoló megválasztását és szerepét, valamint a hatásmechanizmus validálását. Mindazonáltal a bitopikus ligandumok ígérete új kémiai eszközök generálása, amelyek javított affinitás- és/vagy szelektivitási profilokkal rendelkeznek. A korábban azonosított funkcionálisan szelektív vegyületek (és gyógyszerek) szintén bitopikus mechanizmuson keresztül működhetnek, ami arra utal, hogy a jelenség szélesebb körben elterjedt, mint a jelenleg felismert.