Mitokondriális diszfunkció elhízásban és cukorbetegségben

Absztrakt:

Áttekintés

Absztrakt
Mitokondriális rendellenességekről számoltak be inzulinhiányos és inzulinrezisztens állapotokban, valamint az elhízás ezzel összefüggő állapotában. A „mitokondriális diszfunkció” kifejezést gyakran használják e tekintetben. A diszfunkciókon túl azonban vannak bizonyítékok a mitokondriális biogenezis, szám, morfológia és dinamika (fúzió és hasadás) hibáira. A cukorbetegség és az elhízás a mitokondriális reaktív oxigénfajok (ROS) túltermelésével is összefügg, ami mitokondriális és sejtes oxidatív károsodáshoz vezet. Ez pedig hozzájárul a diabéteszes szövődmények kialakulásához és előrehaladásához, valamint önmagában a diabéteszes állapot súlyosbodásához. Itt áttekintjük a 2-es típusú cukorbetegség és az elhízás mitokondriális rendellenességeinek bizonyítékait, és megvizsgáljuk a mögöttes mechanizmusokat. Megvitatjuk a mitokondriumokra irányuló lehetséges terápiás beavatkozásokat is.

Kulcsszavak
Cukorbetegség, elhízás, mitokondrium, szuperoxid, reaktív oxigénfajok, légzés

Közzététel: A szerzőnek nincsenek összeférhetetlenségi nyilatkozata.
Köszönetnyilvánítás: A szerzőt a Veteránügyi Orvosi Kutatási Alapok, az NIH 1 R01 HL073166-01 támogatás és az Eowles Testvérek Iowai Tagsága által felajánlott pénzeszközök támogatják.
Fogadott: 2010. szeptember 3 Elfogadott: 2010. november 4 Idézet: US Endocrinology, 2010; 6: 20–7
Levelezés: William I Sivitz, egyetemi tanár, az Iowai Egyetem Kórházai és Klinikái, Belgyógyászati Klinika, Endokrinológiai és Metabolizmus Osztály, 422GH, 200 Hawkins Drive, Iowa City, IA 52242. E: [email protected]

Cikk:

Mitokondriális funkció sejttípusonként
Megközelítésünk a mitokondriális funkció figyelembevétele a legrelevánsabb sejttípusokon belül, ideértve a miocitákat, a hepatocitákat, az adipocitákat és a szigeti β-sejteket, valamint az inzulinra nem érzékeny sejteket, amelyek a szövődmények célpontjait jelentik. Megpróbáljuk integrálni a hibákat a cukorbetegség és annak szövődményei patofiziológiájával összhangban. Izom
Az izmok mitokondriumainak károsodott oxidatív foszforilációja összefügg az inzulinrezisztenciával. A nikotinamid-adenin-dinukleotid (NADH) oxidoreduktáz és a citrát-szintáz aktivitás csökkent volt a cukorbeteg és elhízott alanyoktól kapott emberi izombiopsziás mintákból izolált mitokondriumokban, összehasonlítva a sovány alanyokkal. 5 A mitokondriális oxidatív foszforilációt az emberi izomban in vivo is vizsgálták, magmágneses rezonancia (NMR) spektroszkópiával. Ily módon Szendroedi et al. 6 kimutatta a hibás izom-adenozin-trifoszfát (ATP) szintetikus fluxust 2-es típusú cukorbetegeknél, még hiperinsulinémiás, hiperglikémiás körülmények között is.

A 13C NMR alkalmazásával végzett vizsgálatok a trikarbonsav (TCA) fluxusának értékelésére, valamint a 31P NMR alkalmazásával az adenozin-difoszfát (ADP) foszforilációjának értékelésére kimutatták, hogy az inzulinrezisztens utódokban csökkent a vázizom oxidatív foszforilációja, megnövekedett az intra myocellularis lipid és csökkent a TCA ciklus szubsztrát oxidációja. típusú cukorbetegségben szenvedő személyek. 7–9 Hasonló megállapításokról számoltak be az inzulinrezisztenciával rendelkező idős egyének izomzatában a fiatal kontrollokhoz képest. 10 Egy másik tanulmányban a 2-es típusú cukorbetegséget a miociták megnövekedett lipidtartalma, valamint az oxidatív és a glikolitikus anyagcserét szabályozó enzimek arányának relatív csökkenése jellemezte. 11 Ezenkívül a mitokondriális diszfunkcióval összhangban álló 2-es típusú cukorbetegségben szenvedőknél a testtűrés és az intracelluláris foszfokreatin helyreállítása a testmozgás után romlik. 12,13

Máj
A májsejtekben az energia hemosztázisának bármilyen mitokondriális közvetítésű változása hatással lehet a glükoneogenezis, a glikolízis és a glikogén tárolása/lebontása közötti egyensúlyra, ezáltal befolyásolva a cukorbetegségben szenvedő glikémiát. A hepatocitákban a PGC-1α szabályozza a glükoneogenezist és a zsír oxidációját. 32 A NAD + -függő hiszton-deacetiláz, a SIRT1, a PGC-1-re gyakorolt hatása révén fokozza a májsejtekben a glükoneogenezist. 33 A fentiekkel összhangban a PGC-1-hiányos egereknél máj steatosis alakul ki, és hajlamosak a hipoglikémia kialakulására, 34,35 számos egyéb multisystem rendellenesség mellett.

Zsírszövet
Bizonyíték van az adipocyták megváltozott mitokondriális funkciójára is 2-es típusú cukorbetegségben. A mitokondriális légzés, a mitokondriális szám és a zsírsav oxidáció csökkenéséről beszámoltak a db/db egerekben, ami egy leptin-receptor-hiányos, elhízott, 2-es típusú cukorbetegség modellje. 40 Más vizsgálatok kimutatták, hogy a 2. típusú cukorbetegségben szenvedő betegek műtéte során a zsírszövetben lévő emlős rapamicin (mTOR) jelátvitel gyengült aktivációja mutatkozott a kontrollokkal összehasonlítva. 41 A downstream hatások között szerepelt a mitokondriális diszfunkció és a fokozott autofágia. A 3T3 adipociták magas koncentrációjú glükóznak vagy szabad zsírsavaknak való kitétele csökkent mitokondriális potenciált, morfológiai változásokat eredményezett, amelyek során a mitokondriumok kisebbek és tömörebbek lettek, valamint a PGC-1 szabályozását csökkentette. 42

Az UCP2 közvetítheti a kapcsolatot a mitokondriális szuperoxid termelés és a károsodott inzulin felszabadulás között, esetleg megmagyarázva a 2-es típusú cukorbetegség progresszív jellegét. Ebben a paradigmában a magas glükóz- vagy zsírsavkoncentrációnak kitett szigetek több szuperoxidot termelhetnek (lásd alább). A szuperoxidról ismert, hogy aktiválja az UCP-ket, esetleg visszacsatoló eszközként a membránpotenciál csökkentése révén a további radikális keletkezés elleni védelem érdekében. Ez azonban csökkentené az ATP képződését és csökkentené az inzulin szekréciót is. Valójában Krauss és mtsai. 51 azt mutatta, hogy az UCP2 indukciója endogén szuperoxid-károsodott inzulin szekrécióval vad típusú izolált szigetekből, de nem UCP2 knock-out egerekből.

Az elmúlt években a glikolízist és a glükokinázt tekintették a glükóz okozta inzulin szekréciót szabályozó fő tényezőknek. 52 A fenti megfontolások azonban most azokra a mitokondriumokra irányítják a figyelmet, amelyek az UCP2 számára fontos szerepet játszanak a mitokondriális potenciál, az ATP-termelés és ezért az inzulin felszabadulás modulálásában. 53 A mitokondriális ATP képződés, a mitokondriális szétkapcsolódás és az inzulin felszabadulás összefüggéseit a 2. ábra szemlélteti.

Érdekes módon az inzulinrezisztencia a vázizom szintjén szigetek β-sejtes mitokondriális diszfunkciókat és diabétessé való előrehaladást okozhat. Ennek bizonyítéka az MKR egér, amely domináns-negatív IGF-I receptor mutációval rendelkezik, kifejezetten a vázizomzatban, ami inzulinrezisztenciához és hiperglikémiához vezet. 54 Ezek az egerek hibás β-sejtes mitokondriális membrán polarizációt mutatnak, és károsodnak a kalcium jelátvitel és a mitokondriális fehérjék, köztük a membránfehérjék és az elektrontranszportban részt vevő fehérjék differenciális expressziója. 54.

Mitokondriális morfológia, hasadás és fúzió
A mitokondriális funkción túl a 2-es típusú cukorbetegség az izom mitokondriumok méretének, számának és morfológiájának változásával jár. A 2-es típusú cukorbetegségben és elhízásban szenvedő alanyok vázizomzatának biopsziája a mitokondrium alacsonyabb sűrűségét és kisebb méretet mutat; méret korrelál az egész test inzulinérzékenységével. 5,75 Az izomban mitokondriális altípus-szelektivitás is megfigyelhető. A csontváz-myocyták és a cardiomyocyták két mitokondrium-populációt tartalmaznak: subsarcolemmal (SLM) és intermyofibrillar (IMFM). Az elektronmikroszkópos vizsgálatok során kiderült, hogy a 2-es típusú cukorbeteg és elhízott alanyok csontvázizomzatában csökkent az SLM mitokondriumok száma, ami a mitokondriális DNS egységenként csökkent elektrontranszport-aktivitással jár, ami funkcionális károsodásra is utal. 75 Úgy gondolják, hogy az SLM energiával járul hozzá a membrán és a transzport folyamataihoz, míg az IMFM inkább a kontraktilis funkcióhoz. Érdekes módon a 2-es típusú cukorbetegség az elhízott kontrollokhoz képest megnövekedett SLM lipid felhalmozódással is jár. 76

Több sejttípus és 2. típusú cukorbetegség mitokondriumai
A fenti megfontolások alapján megkérdezhetjük, hogyan vezethet a mitokondriális diszfunkció a különféle sejt- és szövettípusokon belül 2-es típusú cukorbetegséghez, vagy ha közvetlenül nem okoz okot, a mitokondriális diszfunkció hogyan járulhat hozzá a cukorbetegség és szövődményeinek progresszív jellegéhez. A 3. ábra ennek a folyamatnak leegyszerűsített és hipotetikus áttekintését mutatja be. Nyilvánvaló, hogy jelentős részleteket kell megoldani. Remélhetőleg a további megértés olyan megközelítésekhez vezet, amelyek hatékonyan megcélozzák a mitokondriumokat több szövetben, oly módon, hogy enyhítsék a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásában és progressziójában szerepet játszó patofiziológiát.

Terápiás szempontok
A fentiek alapján a mitokondriumokra irányuló terápia hatékony módszer lehet a cukorbetegség szövődményeinek megelőzésében, kezelésében és/vagy minimalizálásában (lásd 4. ábra). A testmozgás növeli a mitokondriális biogenezist a PGC-1 hatására 86,87, és aktiválja az adenozin-monofoszfát (AMP) -aktivált protein-kinázt (AMPK), amely javítja a glükóz és a zsír oxidációját egyaránt. 86 Egy nemrégiben készült tanulmány feltárta, hogy az aerob testedzés növelte az inzulinérzékenységet, a maximális oxigénfogyasztást és a mitokondriális légzést mind a 2-es típusú cukorbetegeknél, mind az elhízott kontrolloknál az életkor és a testtömeg-index (BMI) alapján. 88 E csoportokban azonban nem volt különbség ezekben a paraméterekben. A kalória-korlátozás kedvez a mitokondriális biogenezisnek, az oxigénhasználatnak, az ATP-képződésnek és a SIRT1 expressziójának, amely aktiválja a PGC1-α-t. 89,90 Bizonyíték van arra is, hogy az n-3 többszörösen telítetlen zsírsavak aktiválják az AMPK-t, elősegítve a mitokondriális biogenezist és fokozva a zsírszövet és a máj lipid katabolizmusát, elnyomva a lipogenezist. 91.

Összegzés
A mitokondriumoknak fontos szerepük van a cukorbetegség patofiziológiájában. A mitokondriális zavarok magukban foglalják a funkciót, a számot, a morfológiát és a dinamikát. A megváltozott mitokondriális anyagcsere részben megmagyarázza az inzulinérzékenység csökkenését az izom-, a máj- és a zsírszövetben, valamint a β-sejtek inzulinfelszabadulását, hozzájárulva ezzel a 2-es típusú cukorbetegség progresszív természetéhez. Ezenkívül a ROS fontosnak tűnik a nem inzulin-érzéketlen célsejtek oxidatív károsodásának közvetítésében, hozzájárulva a cukorbetegség hosszú távú szövődményeihez. A mitokondriális funkcióra és az ROS-termelésre irányuló új kezelési stratégiáknak előnyösnek kell lenniük a 2-es típusú cukorbetegség és az elhízás szempontjából.