Elhízás, cukorbetegség és gyomor-bélrendszeri rosszindulatú daganatok: A metformin és más antidiabetikus terápia szerepe

Michael Ashamalla 1, Irini Youssef 2, Mena Yacoub 3, Apoorva Jayarangaiah 4, Nikita Gupta 2, Justina Ray 2, Sadat Iqbal 2, Regina Miller 2 Joie Singh 2 és Samy I McFarlane 2 *

Szerző és cikk információ

Idézd ezt úgy

Ashamalla M, Youssef I, Yacoub M, Jayarangaiah A, Gupta N és mtsai. (2018) Elhízás, cukorbetegség és gyomor-bélrendszeri rosszindulatú daganatok: A metformin és más antidiabetikus terápia szerepe. Glob J Obes Diabetes Metab Syndr 5 (2): 008-014. DOI: 10.17352/2455-8583.000032

Absztrakt

A cukorbetegség és a rák közötti összefüggés évtizedek óta ismert, az elhízást és az inzulinrezisztenciát feltételezik mindkét rendellenesség legfőbb kockázati tényezőjeként. Az elhízás járványának növekedésével az Egyesült Államokban és az egész világon megnőtt a cukorbetegség, amely jelenleg járványos méreteket ölt. A cukorbetegségről ismert, hogy a rosszindulatú daganatok több típusának fokozott kockázatával jár együtt, beleértve az emlőrákot, a méhnyak-, a hasnyálmirigy- és a vastagbélrákot. Ebben az áttekintésben az elhízás járványát és annak következményes cukorbetegségi járványát tárgyaljuk, kiemelve a cukorbetegek körében a megnövekedett rák kórélettani mechanizmusait. Ezután megvizsgáljuk az inzulinkezelés és más antidiabetikus gyógyszerek szerepét, különös tekintettel a metforminnak, amely alacsonyabb kockázattal, valamint a GI rosszindulatú daganatokkal való jobb túléléssel volt összefüggésben, számos tanulmány, többek között egy csoportunk által nemrégiben publikált tanulmány alapján.

Fő cikk szövege

Felülvizsgálati cikk

Az elhízás és a cukorbetegség egyre inkább elterjedt világszerte. Az előrejelzések szerint a rák előfordulása 2020-ig több mint 20% -kal nő [1].

Világszerte a rák a második leggyakoribb halálok, a cukorbetegség pedig a 12. [2]. A cukorbetegség és a rák közötti kapcsolat évtizedek óta megalapozott. Valójában számos epidemiológiai tanulmány kimutatta, hogy a 2-es típusú Diabetes Mellitus a rák független kockázati tényezője. Az elhízás és a másodlagos inzulinrezisztencia mind a cukorbetegség, mind a rák kialakulásában kockázati tényezőként szerepel [3]. Az elhízási járvány világszerte tapasztalható növekedésével párhuzamosan a cukorbetegség is növekszik. A cukorbetegség mechanisztikus szerepe a karcinogenezisben számos rosszindulatú daganat esetében robusztus és egyértelmű. Ebben az áttekintésben az elhízás járványát, ennek következményes cukorbetegség-növekedését tárgyaljuk, kiemelve a cukorbetegek körében a megnövekedett rák kórélettani mechanizmusait. Végül megvitatjuk az inzulinterápia és a metformin terápia szerepét a rák kockázatában és a mortalitásban.

Az elhízás epidemiológiája az Egyesült Államokban és világszerte

Az elhízás gyorsan növekvő krónikus betegség mind az Egyesült Államokban, mind világszerte. Az elhízás elterjedtségének becslése az Egyesült Államokban az elmúlt 50 év alatt szinte haladéktalanul növekedett, 22,9% -ról 30,5% -ra 39,6% -ra (NHANES). Ezek az értékek az előrejelzések szerint 2030-ra a lakosság 51% -ára, 130% -kal növekednek. 2015 és 2016 között a férfiaknál az elhízás prevalenciája 37,9%, a nőknél 41,1% volt (NHANES, [4,5]) és 18% gyermekeknél [6]. A prevalencia nagyobb volt Középnyugaton és Délen, alacsonyabb pedig az USA északkeleti és nyugati partvidékén (NHANES, [4,5]). Az átlagos BMI szintén világszerte növekszik, az elhízás aránya 1975 óta majdnem megháromszorozódik. 2016-ban több mint 1,9 milliárd 18 évesnél idősebb felnőtt volt túlsúlyos (WHO). Bár az Egyesült Államok büszkélkedhet a túlsúlyos és elhízott felnőttek legnagyobb abszolút értékével, más nemzetek mind prevalenciában, mind növekedési ütemben meghaladják ezt az értéket. Néhányat említve, Mexikóban a túlsúlyos és elhízott felnőttek előfordulása 71,3% -ra becsülhető, ami 2000 óta 15% -os növekedést jelent, ami miatt Mexikó az elhízás leggyorsabb gyorsítója, míg Kínában az elhízás a férfiaknál majdnem megnégyszereződött, és nők és gyermekek [6].

Az elhízás és a rák kapcsolata

Az elhízás és a cukorbetegség kapcsolata

Cukorbetegség és gyomor-bélrendszeri rosszindulatú daganatok: Epidemiológia és mechanisztikus betekintés

A cukorbetegségben szenvedő betegek nagyjából 20-25% -kal magasabb rákos megbetegedést tapasztalnak a cukorbetegség nélküli egyénekhez képest [17]. Sőt, a cukorbetegeknél, akik tovább fejlesztik a rákot, megnőtt a korai és a késői halálozás a cukorbetegség nélküli rákos betegekéhez képest [17]. Az alábbiakban röviden áttekintjük a cukorbetegség és a különböző rákos megbetegedések kapcsolatát.

Májrák: Wang és munkatársai metaanalízise. kimutatta, hogy a 2-es típusú DM-ben szenvedő férfiaknál és nőknél is kétszer nagyobb a hepatocelluláris karcinóma (HCC) kialakulásának kockázata, mint a nem cukorbetegeknél [18]. Dyal és munkatársai metaanalízisében. kimutatták, hogy a 2-es típusú DM a HCC fokozott kockázatával járt, függetlenül az olyan tényezőktől, mint az életkor, a nem és az elhízás. Még inkább az elhízás és a máj steatosis független előrejelzője volt a HCC-nek [19]. Ez arra utal, hogy az anyagcsere-zavarok, például az elhízás, a cukorbetegség mellett szinergikusan hatnak a HCC kockázatának növelésére. A mechanizmusok magukban foglalják a máj magas szintű endogén termelésű inzulinnak való kitettségét a portális vénán keresztül. Ezek az emelkedett inzulinszintek később növelik az IGF-1 szint termelését, ami ezt követően növeli a sejtek proliferációját és gátolja a máj apoptózisát [20]. Jee és mtsai tanulmánya. a májrák arányain kívül dózis-kapcsolatot mutatott ki az éhomi szérum glükóz és a rákos halálozás aránya között [21]. Ezenkívül az inzulinrezisztencia által kiváltott pro-gyulladásos citokinek elősegítik a máj steatosisát és gyulladását. Mint ilyen, a máj steatosis, a hepatitis és a cirrhosis gyakoribb a cukorbetegek körében, és jól ismert kockázati tényező a HCC számára [22].

Colorectalis rák: A 2-es típusú cukorbetegség és a vastagbélrák előfordulása közötti összefüggést számos epidemiológiai tanulmány kimutatta. Jiang és mtsai metaanalízis-tanulmánya. kimutatta, hogy a cukorbetegeknél a vastagbélrák kockázata 27% -kal nagyobb, mint a nem cukorbetegeknél [23]. Ezenkívül Peeters et al. a vastagbélrák kockázatának 1,3-szoros növekedését mutatta be a cukorbetegek körében, valamint az elhízás hosszabb időtartama alatt a megnövekedett kockázat tendenciája [24]. A potenciális mechanizmusok magukban foglalják a lassabb perisztaltikát és székrekedést cukorbetegeknél, ami fokozottabb bél toxinoknak való kitettséget eredményez, beleértve a széklet epesavakat és a lehetséges rákkeltőket [25, 26]. A hiperinsulinémia és a megnövekedett IGF-1 szint szintén hozzájárul az adenokarcinómákhoz a fokozott sejtszaporodás révén [22].

Gyomorrák: A cukorbetegség hatása a gyomorrák előfordulására különböző eredményeket mutatott a tanulmányokban. Ge és mtsai metaanalízise. az 1966 és 2011 közötti vizsgálatok során a gyomorrák hasonló kockázatát állapította meg a cukorbetegek és a nem cukorbetegek között. Egy alcsoport-elemzés azonban kimutatta, hogy a cukorbeteg nőknél 18% -kal nagyobb a kockázat, bár nem a cukorbeteg férfiak esetében [32]. Azonban Yoon és munkatársai egy másik metaanalízisében, amely bármely napról szóló tanulmányokat tartalmaz, szignifikánsan megnövekedett relatív kockázatot talált (1,19; 95% CI [1,08-1,31], miután igazodott a jól ismert kockázati tényezőkhöz, beleértve a dohányzást és a H-pylori fertőzést. a szerzők hasonlóan azt találták, hogy a női alcsoportok nagyobb kockázatnak vannak kitéve [33]. Shimoyama és munkatársai a gyomorrák megnövekedett relatív kockázatát is kimutatták a cukorbetegek körében (RR 1,41, [95% CI: 1,10-1,81]). hogy mindkét nemnél szignifikáns összefüggés volt, bár a nőknél nagyobb. Néhány tanulmány kimutatta, hogy a cukorbetegeknél magasabb a H. Pylori fertőzés aránya, amely a gyomorrák jól ismert kockázati tényezője az immunfunkció károsodása miatt [34]. az egyidejű cukorbetegség és a H. Pylori-fertőzés a gyomorrák drámai mértékben megnövekedett kockázatával jár [35].

Cukorbetegség és rák: Mechanizmus

Számos olyan mechanizmust írtak le, amelyek összekapcsolják a cukorbetegséget a fokozott karcinogenezissel. Az inzulinrezisztencia ismerten növeli az inzulin és az IGF keringését. Ezeknek a megnövekedett keringési faktoroknak a ligandumkötése a rákos sejteken expresszált inzulinreceptorokhoz növekedést elősegítő mitogén hatást fejt ki, serkenti a tumorsejtek növekedését. Ezt a megfigyelést tovább erősíti az inzulinreceptorok csökkent expressziójával rendelkező xenograftok daganatának csökkenése. A ligandum-receptor kölcsönhatás utáni szignalizáció aktiválja a foszfoinozidid-3-kinázt (PI3K), a protein-kináz B-t (Akt), az emlős rapamicin célpontját (mTOR), a PI3K/Akt/villásfejű O-t és a Ras/MAPK/extracelluláris szignálhoz kapcsolódó kinázt. 1/2 útvonal, amely fontos szerepet játszik a rákos sejtek növekedésében és a karcinogenezisben [22].

Ezenkívül a krónikus gyulladás fokozott karcinogenezissel társult. A rosszul kontrollált cukorbetegséggel járó deregulált anyagcsere mind az oxidatív stresszt, mind a gyulladásgátló citokinek, köztük az IL-6, a TNF-a és a C-reaktív fehérje upregulációját növeli. A megnövekedett oxidatív stressz károsítja a DNS-t, a zsírsavakat és az aminosavakat, amelyek mind szerepet játszanak a sejtek rosszindulatúvá alakulásában. A TNF-a a nukleáris faktor-kappa B (NF-KB) fokozott aktiválódását is előidézi, amely a sejtproliferáció, az angiogenezis, a túlélés, az adaptív immunitás felforgatása, valamint a hormon- és kemoterápiás szerekre adott válaszreakciókat indukálja [22]. Ezeket a mechanizmusokat az 1. ábra foglalja össze.

Az inzulinkezelés és szerepe a karcinogenezisben

Három nagy, randomizált vizsgálatban összehasonlították az inzulinterápiát más kezelésekkel a rák kockázatának felmérése érdekében. Az Egyesült Királyság Prospektív Diabétesz Tanulmánya (UKPDS) 11 év alatt 4,9% -os rákbetegséggel járó halálozás kumulatív előfordulásáról számolt be inzulinkezelés esetén, szemben az egyéb kezelések 5% -ával [40]. A kimenetel csökkentése kezdeti glarginintervenciós (ORIGIN) vizsgálatban 12 537 cukorbeteg beteget randomizáltak glargin inzulinra vagy orális terápiára [41]. A tanulmány hasonló átfogó rákos előfordulást talált a két csoport (HR 1,00, CI [, 88-1,13]) és a rákkal kapcsolatos mortalitás (HR 0,94 [0,77–1,15]) között [41]. Ezzel szemben a Diabetes Mellitus inzulin-glükóz infúzió kiterjesztett nyomon követése akut miokardiális infarktusban (DIGAMI-1) vizsgálatban szignifikánsan magasabb kumulatív rákkal kapcsolatos halálozásról számolt be (4,4% versus 2,0%) a krónikus inzulinkezelésben szenvedő csoportban [42] . Érdemes megjegyezni, hogy ezen vizsgálatok egyikét sem kifejezetten az inzulinterápiával összefüggő rákkockázat felmérésére tervezték. Ezenkívül a fent említett vizsgálatokban az inzulin volt a mentő terápia a kontroll csoportba tartozó betegek számára, potenciálisan csillapítva a két csoport kimenetelének különbségeit.

Jelenleg nem meggyőző bizonyíték van arra, hogy az exogén inzulin a rák megnövekedett kockázatával jár. A korábban említett randomizált kontroll vizsgálatok nem mutattak megnövekedett rákos megbetegedéseket, ezeket nem tervezték meg, és velük együtt járnak elfogultságuk és korlátaik. Ezenkívül az in vitro vizsgálatok hasznosak, de hátrányokkal járnak, amikor eredményeiket emberi alanyokra fordítják. Nyilvánvaló, hogy több randomizált kontrollvizsgálatra van szükség, mielőtt megismerjük az exogén inzulinkezelés valódi hatását a rák előfordulására és kockázatára.

Metformin és a rák kockázatának csökkentése

Számos epidemiológiai tanulmány megerősítette a kapcsolatot a metformin használata és a rák kockázatának csökkenése között. Soranna és mtsai metaanalízisében a metformin alkalmazása az összes rák jelentősen csökkent relatív kockázatával járt (RR 0,61, 95% konfidencia intervallum [CI] 0,54-0,70) [48]. Hasonlóképpen, 12 RCT és 41 megfigyelési vizsgálat egy másik metaanalízise azt mutatta, hogy a metformin alkalmazásával a rákos halálozás 35% -kal, a rák kockázata pedig 27% -kal csökkent. A szerzők különösen azt találták, hogy a metformin csak a GI rosszindulatú daganatok csökkenésével járt együtt [49]. Számos más megfigyelési tanulmány is megjegyezte ugyanezt a hatást [50]. Tseng és mtsai retrospektív tanulmánya. szignifikánsan alacsonyabb gyomorrák kockázatról számolt be a metformin-használóknál is, főleg 2 éves használat után (HR, 448, 95% CI [0,359-0,558]) [51]. Egy másik nagy, prospektív, 480 984 beteg bevonásával végzett tanulmány során, Lee és munkatársai, a metformin cukorbetegeknél történő alkalmazásához a teljes, vastagbél-, hasnyálmirigy- és májrák csökkenése társult [52]. Érdekes módon a metformin alkalmazása kimutatta, hogy javítja a kemoterápiás válaszarányt és csökkenti a sugárkezelés utáni lokoregionális kiújulást nyelőcsőrákos betegeknél [53].

Mechanisztikus betekintés a metforminba és a rák kockázatának csökkentése

Túlélés metformin terápiával

Diéta, testmozgás és szerepük a rákban

Következtetés és jövőbeli irány

Mivel az elhízás járványa folyamatosan növekszik, ennek következményeit a globális lakosság továbbra is érzi. Az elhízás cukorbetegségre gyakorolt hatásának bizonyítéka és szerepe a karcinogenezisben és a rákos halálozásban egyre erőteljesebb. Az elhízás nemcsak a 2-es típusú DM kialakulásához szükséges, de az elhízás és a cukorbetegség is független rizikófaktor a daganat kialakulásához és progressziójához, és rosszabb túlélési eredményekkel és csökkent terápiás reakcióval jár együtt rákos betegeknél. Bár az elhízás és a cukorbetegség látszólag hajthatatlan, megelőzhető és kontrollálható betegség, és számos tanulmány kimutatta a megfelelő étrend és a fizikai aktivitás rákos halálozásra gyakorolt hatását. Az elhízás és a cukorbetegség súlyos karcinogenezis és mortalitás mérséklésének jövőbeli irányai randomizált kontroll vizsgálatokat igényelnek. Jelenleg folyamatban vannak olyan vizsgálatok, amelyek a cukorbetegség, a fogyás és a terápia hatását vizsgálják, ideértve, de nem kizárólag, a súlycsökkenésnek az emlőrák kiújulására gyakorolt hatását (NCT02750826), a metformin rákellenes gyógyszerként történő felhasználását (NCT03137186) és a megvalósíthatóságot. diéta és testmozgás nem invazív hólyagrákban (NCT03137186).

Köszönetet mondtunk Lu Shunshunnak, hogy ellenőrizte az adatokat a Ningbo Egyetemen.

Finanszírozás

Ezt a munkát a Kínai Nemzeti Természettudományi Alapítvány (31500751. számú támogatási számok, 2015) és a Tudományos és Technológiai Minisztérium támogatta Kína Nemzeti Tudományos és Technológiai Nagyprojektjének támogatásával (2013ZX10004–904. Számú támogatási szám, 2013).