Elhízás, diabetes mellitus és májfibrózis

Gasztroenterológiai és Hepatológiai Tanszék és

Az újranyomtatási kérelmek és egyéb levelezések címe: D. J. Chiang, Gasztroenterológiai és Hepatológiai Tanszék, LRI-NE40, Cleveland Clinic, 9500 Euclid Ave., Cleveland, OH 44195 (e-mail: [email protected]).

Pathobiology, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio

Gasztroenterológiai és Hepatológiai Tanszék és

Pathobiology, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio

Absztrakt

Az elhízás globális járvány, amelyen több mint 1 milliárd túlsúlyos felnőtt és legalább 300 millió elhízott beteg van világszerte. A cukorbetegséget az inzulinszekréció hibája vagy az inzulinérzékenység csökkenése jellemzi, ami megnövekedett éhomi vércukorszintet eredményez. Az elhízás és az éhomi éhgyomri szint egyaránt kockázati tényezők az alkoholmentes zsírmájbetegség szempontjából, amely betegségspektrum magában foglalja a máj steatosisát (nem alkoholos zsírmáj), az alkoholmentes steatohepatitist (NASH), a fibrózist és a cirrhosist. A fokozott zsírbetegség és az inzulinrezisztencia hozzájárul a NASH-ból a fibrózis kialakulásához a májban egy profibrotikus miléró kialakulásán keresztül, beleértve a fokozott hepatocelluláris halált, a reaktív oxigénfajták fokozott képződését és az adipokin/citokin egyensúly megváltozását. Ez az áttekintés összefoglalja a túlzott zsírfelhalmozódás, az inzulinrezisztencia és a máj fibrogenezise közötti kóros kölcsönhatások megértésének legújabb fejleményeit, és olyan specifikus molekuláris útvonalakat tárgyal, amelyek érdekesek lehetnek a májfibrózis megelőzését és/vagy visszafordítását célzó terápiás beavatkozások kidolgozása során.

A „túlsúlyt” és az „elhízást” olyan rendellenes vagy túlzott zsírfelhalmozódásként definiálják, amely kockázatot jelent az egészségre. Az elhízás nyers populációmérője a testtömeg-index (BMI), 30 vagy annál nagyobb BMI-t tartanak elhízottnak, és a BMI-t legalább 25-nek tekintik túlsúlyosnak. Az elhízás globális járványsá vált, világszerte több mint 1 milliárd túlsúlyos felnőtt és legalább 300 millió elhízott beteg él (47a). A cukorbetegséget az inzulinszekréció hibája vagy az inzulinérzékenység csökkenése jellemzi, ami megnövekedett éhomi vércukorszintet eredményez. Az elhízás és az éhomi éhgyomri szint egyaránt kockázati tényezők az alkoholmentes zsírmájbetegség (NAFLD), egy olyan betegségspektrum szempontjából, amely magában foglalja a máj steatosisát (alkoholmentes zsírmáj, NAFL), az alkoholmentes steatohepatitist (NASH), a fibrózist és a cirrhosist. A leendő tanulmányok összefüggést javasoltak az elhízás, valamint a 2-es típusú cukorbetegség és a májfibrózis kialakulása között (47). Ez az áttekintés összefoglalja a túlzott zsírfelhalmozódás, az inzulinrezisztencia és a máj fibrogenezise közötti kóros kölcsönhatások megértésének legújabb fejleményeit, és meghatároz bizonyos molekulákat vagy utakat, amelyek terápiás beavatkozásokhoz felhasználhatók.

Az interakció mechanizmusai

Elhízás és NAFL.

A túlzott kalóriabevitel az energiafogyasztáshoz képest energiatartalmat eredményez testzsír formájában. A gyorsétel és a mozgásszegény életmód túltáplálásával 10% -os súlygyarapodás 18 egészséges, fiatal alanynál 4 hét alatt 2,5-szeresére növeli a májzsírt (19). A zsír trigliceridekként tárolódik a májban. A stabil izotóp vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a zsigeri zsírszövet lipolíziséből származó szérum szabad zsírsav a máj trigliceridek fő forrása a NAFLD-ben. Ezenkívül a de novo máj lipogenezise szintén szignifikánsan megnövekszik a NAFLD alanyokban (10). A NAFLD-ben szenvedő alanyokban fokozódik az 1c szterin-szabályozó elemet megkötő fehérje, a lipogén gének, valamint az acetil-CoA karboxilázok és a zsírsav-szintáz kulcs transzkripciós aktivátorának májgénexpressziója (14).

NAFL és inzulinrezisztencia.

Az elhízás okozta inzulinrezisztenciához hozzájáruló mögöttes mechanizmusok nem teljesen ismertek. A legfrissebb tanulmányok szerint az elhízás máj inzulinrezisztenciához vezethet a zsírszövetekben lévő proinflammatorikus M1 makrofágok aktiválása és az olyan proinflammatorikus citokinek, mint az interleukin (IL) -6 és a tumor nekrózis faktor (TNF) -α, felszabadulása révén. A gyulladásos citokinek csökkenthetik az inzulinra adott sejtreakciót és inzulinrezisztenciát eredményezhetnek. Az IL-6 legalább részben blokkolja az inzulin jelátviteli utat a citokin jelátvitel-3 szuppresszorának indukcióján keresztül (29). Ezenkívül a gyulladásos stressz a c-Jun NH2-terminális kináz (JNK1) aktiválása révén szabályozhatja az IL-6 termelését az adipocitákban (38). Számos emberen végzett megfigyelési vizsgálat azt is kimutatta, hogy a máj lipidfelhalmozódása (steatosis) részt vesz az inzulinrezisztencia patogenezisében (44).

NAFL és NASH.

A NAFL a betegek 40% -ában NASH-vá alakul át az idő múlásával (25, 48). A több, egymással összekapcsolt út hozzájárul a steatosisból a steatohepatitisig történő előrehaladáshoz. A nem észterezett szabad zsírsavak (NEFA) túlzott mennyiségű májellátása növeli a mitokondriális és peroxiszomális β-oxidációt, és elősegíti a CYP4A1 és a CYP2E1 mikroszómális indukcióját; ez megnövekedett reaktív oxigénfajok (ROS) termeléséhez vezet (22). A megemelkedett ROS ezután elősegíti az organella toxicitását a fokozott lipidperoxidáció és gyulladás révén. A máj mitokondriális diszfunkciója valóban steatosisban szenvedő alanyokban található (39). Ezenkívül a mitochondriumok szerkezeti rendellenességeit, beleértve a megamitochondriumokat és a parakristályos zárványtesteket (39), valamint a mitokondriális légzési lánc komplexek aktivitásának jelentős csökkenését figyelhetjük meg NASH-ban szenvedő betegeknél (35). A mitokondriumokra gyakorolt káros hatások mellett a NEFA a hepatociták apoptózisát is indukálja a Fas-ek szabályozásával, a JNK aktiválásával és a lizoszómák destabilizálásával (23).

Az adipokinek és az adipocitákból származó gyulladásos citokinek közvetíthetik a kóros kölcsönhatásokat a zsírszövet és a máj között. Mivel az adipokinek mind pro-, mind gyulladáscsökkentő funkcióval rendelkeznek, az egyes adipokinek és a citokinek közötti egyensúlyhiány elősegítheti a májkárosodást steatohepatitisben. A NAFLD-ben szenvedő betegeknél az adipocinekből feltételezhető adiponektin plazmaszintje csökken és fordítottan összefügg a máj inzulinrezisztenciájával és a máj gyulladásával (16). A magas TNF-α és az alacsony adiponektin plazmaszinteket javasolták a NASH független prediktoraként a NAFLD-ben szenvedő betegeknél (16). Másrészt a szérum leptin és a rezisztin pozitívan korrelál az inzulinrezisztenciával, a máj steatosisával és a májkárosodással (7, 32). Ezek a vizsgálatok patogén kapcsolatot mutatnak az elhízás okozta inzulinrezisztencia és a NAFLD között (1. ábra).

1. ábra.Az elhízás, az inzulinrezisztencia és az alkoholmentes zsírmájbetegség (NAFLD) közötti kölcsönhatás javasolt mechanizmusai. A mediátorok színkódja a származási forrás (vörös, máj; barna, zsírszövet) alapján történik. FFA, szabad zsírsav; TG, triglicerid; SREBP1c, szterin szabályozó elemet megkötő 1c fehérje; ACC, acetil-CoA karboxiláz; FAS, zsírsav-szintáz; IL-6, interleukin-6; TNF-a, tumor nekrózis faktor-a; SOCS-3, a citokin szignál-3 szuppresszora; JNK, c-Jun NH2-terminális kináz.

NASH és fibrózis.

A májcsillagsejtek (HSC) májspecifikus periciták, amelyek a hepatociták és a sinusoidális endothelium közötti területre vannak diszszírnak nevezve (11). Egészséges májban a nyugalmi állapotban lévő HSC-k a test A-vitaminának 80% -át retinil-észterekként tárolják a citoplazmában (11). Akutan sérült májban a HSC-k elveszítik A-vitamin-készletüket, transzdifferenciálódnak kontraktilis myofibroblastokká, átalakítják az extracelluláris mátrixot (ECM), és hozzájárulnak a máj sebgyógyulásához. Ezzel szemben egy krónikusan sérült májban a HSC-k a túlzott ECM-termelés és az ECM-metabolizmus csökkentése révén elősegítik a fibrózis kialakulását (11).

Bár az egyszerű steatosisban szenvedők 30–40% -a NASH-ba fejlődik, a NASH-betegek 74% -a súlyosabb májkárosodássá válik, beleértve a fibrózist és a cirrhosist is (25). Az elhízott alanyok fokozott adipozitása és inzulinrezisztenciája hozzájárul a NASH fibrózissá válásához. Úgy gondolják, hogy az elhalt és haldokló hepatociták fokozott jelenléte, a megnövekedett ROS és a megváltozott adipokin/citokin termelés elősegíti a májban a profibrotikus közeget. Ezeket a tényezőket röviden ismertetjük a felülvizsgálat következő szakaszaiban.

A NAFL és a NASH közötti fő különbség a májban kimutatott apoptotikus és/vagy nekrotikus hepatociták megnövekedett száma (17). Ezek az elhalt és/vagy haldokló sejtek kritikus jelekkel látják el a HSC-ket az aktiválásuk elősegítése érdekében; ezek a jelek közvetlenül és/vagy közvetve hathatnak a HSC-kre. Például a Kupffer-sejtek, amelyeket részben a hepatocita sejtek pusztulása aktivál, transzformáló növekedési faktor-β, ROS és lipid peroxidációs termékeket termelnek, amelyek mindegyike erős stimulus a HSC aktiválására (17).

2. ábra.Az elhízás és az inzulinrezisztencia hátterében az alkoholmentes steatohepatitis (NASH) fibrózissá fejlődése szempontjából érdekes potenciális gyógyszerészeti célpontok állnak rendelkezésre. ROS, reaktív oxigénfajok; TGF-β, transzformáló növekedési faktor-β; MCP-1, monocita kemoattraktáns protein-1; CTGF, a kötőszövet növekedési faktor.

A proinflammatorikus mediátorok megnövekedett termelésével ellentétben az inzulinrezisztencia és az elhízás gyakran társul a hatékony zsírszövetből származó gyulladásgátló mediátor, az adiponectin csökkenésével. A redukált adiponektin megkönnyíti vagy súlyosbítja a gyulladásos mediátorok fokozott termelését, valamint a HSC aktiválódását és a fibrózist. A fibrózis súlyosabb a magas zsírtartalmú étrenden tartott adiponektin knockout egerekben, mint a vad típusú kontrolloké, míg az adiponektin beadása gyengíti a CCl4 által kiváltott fibrózist egerekben (42). In vitro az adiponektin hatásosan elnyomja a vérlemezkéből származó növekedési faktor-BB által indukált HSC proliferációt és migrációt (18). Végül a cukorbeteg, inzulinrezisztens és/vagy elhízott NASH-betegek gyakran csökkent plazma adiponektinszintet mutatnak (42). A legújabb tanulmányok azonban azt mutatják, hogy a megnövekedett adiponectin összefügg a fibrózis előrehaladásával krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegeknél (15). Ezek az adatok arra utalnak, hogy az adiponektin expressziójának szabályozása és annak hatása a májra krónikus sérülés és betegség során valószínűleg összetettebb, mint eredetileg javasolt.