Nem, elhízás és a C-reaktív fehérje ismételt emelkedése: Adatok a CARDIA kohortból

Tokiói Egyetem Geriátriai Orvostudományi Osztálya, Bunkyo-ku, Tokió, Japán

adatok

Kaliforniai Egyetem Orvosi Tanszékének geriátriai osztálya Los Angeles, Los Angeles, Kalifornia, Amerikai Egyesült Államok

Szociológiai és szociálpolitikai tanszék, Murciai Egyetem, Murcia, Spanyolország

Társadalmi rokonok Pszichoneuroimmunológiai Központja, Semel Idegtudományi és Emberi Magatartás Intézet, Kaliforniai Egyetem Los Angeles, Los Angeles, Kalifornia, Amerikai Egyesült Államok

Epidemiológiai és közösségi egészségügyi osztály, Közegészségügyi Iskola, Minnesotai Egyetem, Minneapolis, Minnesota, Amerikai Egyesült Államok

Társadalmi rokonok Pszichoneuroimmunológiai Központja, Semel Idegtudományi és Emberi Magatartás Intézet, Kaliforniai Egyetem Los Angeles, Los Angeles, Kalifornia, Amerikai Egyesült Államok

Kaliforniai Egyetem Orvosi Tanszékének geriátriai osztálya Los Angeles, Los Angeles, Kalifornia, Amerikai Egyesült Államok

  • Shinya Ishii,
  • Arun S. Karlamangla,
  • Marcos Bote,
  • Michael R. Irwin,
  • David R. Jacobs Jr,
  • Hyong Jin Cho,
  • Teresa E. Seeman

Javítás

2012. július 12.: Ishii S, Karlamangla AS, Bote M, Irwin MR, Jacobs DR Jr és mtsai. (2012) Javítás: Nem, elhízás és a C-reaktív fehérje ismételt emelkedése: Adatok a CARDIA kohortból. PLOS ONE 7 (7): 10.1371/annotation/5459a88b-e488-4d4c-bd59-e7e8e99c8867. https://doi.org/10.1371/annotation/5459a88b-e488-4d4c-bd59-e7e8e99c8867 Javítás megtekintése

Ábrák

Absztrakt

Idézet: Ishii S, Karlamangla AS, Bote M, Irwin MR, Jacobs DR Jr, Cho HJ és mtsai. (2012) Nem, elhízás és a C-reaktív fehérje ismételt emelkedése: Adatok a CARDIA kohortból. PLoS ONE 7 (4): e36062. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0036062

Szerkesztő: Stefan Kiechl, Innsbruck Orvostudományi Egyetem, Ausztria

Fogadott: 2012. március 3 .; Elfogadott: 2012. március 30 .; Közzétett: 2012. április 30

Finanszírozás: Ezt a munkát a P30 AG028748, 5R01 AG26105-3 támogatás támogatta A.K. és a P30 AG017265 a T.E.S. az Országos Intézet az Országos Egészségügyi Intézetek öregedéséről és a VA Greater Los Angeles Healthcare System geriátriai kutatási, oktatási és klinikai központ; és a VA Advanced Geriatrics ösztöndíj S.I.-nek. A finanszírozóknak nem volt szerepük a tanulmányok tervezésében, adatgyűjtésben és elemzésben, a közzétételre vonatkozó döntésben vagy a kézirat elkészítésében.

Versenyző érdeklődési körök: A szerzők kijelentették, hogy nincsenek versengő érdekek.

Bevezetés

Ennek megfelelően az volt a célunk, hogy meghatározzuk, hogy azoknak a betegeknek, akiknek a közelmúltban nem jelentenek betegséget, a CRP értéke> 10 mg/L; változik-e ez az arány a beteg jellemzői szerint; hogy ezek a betegek valóban igazolják-e a CRP tartós emelkedését több év alatt; és ha magasabb küszöbértéket lehetne használni az egyszeri emelkedéssel rendelkezők azonosításának javítására. Ez utóbbi, ha megtalálható, fontos következményekkel járhat a 10 mg/l feletti CRP-értékek akut fertőzésre utaló kezelésének jelenlegi gyakorlatában, és kizárja őket az elemzésekből. Amennyiben azt tapasztaljuk, hogy sok 10 mg/l feletti CRP-érték valószínûleg krónikusan magas szintet jelez, újra meg kell fontolni az ilyen értékek kizárását az elemzésekbõl.

Mód

Tanulmányterv és népesség

Mérések: C-reaktív fehérje

Az összes mintára vonatkozó plazma CRP-vizsgálatokat a Dade Behring BNII nephelométerével végeztük, részecskékkel fokozott immunepolometriai vizsgálattal; a vizsgálati tartomány 0,175–1100 mg/l, a vizsgálaton belüli variációs együtthatók 2,3–4,4% és a vizsgálatok közötti variációs együtthatók 2,1–5,7%. A vakított duplikált plazma-alikvotumok technikai hibája (beleértve a kezelést, tárolást és a vizsgálat variációját) a 15. és 20. évben 18,5%, illetve 20,4% volt.

Az egyszeri CRP-emelkedést úgy határoztuk meg, hogy CRP-je> 10 mg/L volt pontosan egy látogatáskor, és ismételt emelkedésként azt, hogy CRP-értéke> 10 mg/L volt két vagy több látogatáskor.

Mérések: A CRP emelkedésének előrejelzői

A figyelembe vett prediktorok a CRP kezdeti értékelésénél (7. év) résztvevői jellemzők voltak, amelyeket előzetesen az irodalom áttekintése alapján határoztak meg.

A vizsgált szocio-demográfiai változók a nem, a faj (afro-amerikai és kaukázusi), az adózás előtti családi jövedelem (évi kevesebb mint 25 000 dollár; 25 000 és 50 000; 50 000 és 75 000; és több mint 75 000), valamint a legmagasabb iskolai végzettség (Középiskola vagy kevesebb, csak főiskola vagy felsőfokú iskola).

Egészségügyi magatartás változók.

A dohányzás státusza soha nem dohányzó, korábban dohányzó és jelenlegi dohányos volt. A fizikai aktivitás intenzitási pontszámát úgy számoltuk ki, hogy megszoroztuk a 13 testmozgás és rekreációs tevékenység során bekövetkezett jelentett gyakoriságot az aktivitás intenzitásával [13]. A bor, a sör és a likőr fogyasztását értékelték és összegezték, hogy létrehozzák a teljes alkoholfogyasztás indexét (ml/nap). Ezután a teljes alkoholfogyasztást nem ivóknak, mérsékelten ivóknak (0,1–12 ml/nap) vagy súlyos alkoholistáknak (> 12 ml/nap) kategorizálták.

Egészségi állapot.

A résztvevőket az orvos által diagnosztizált magas vérnyomásról, cukorbetegségről, magas koleszterinszintről, asztmáról, krónikus obstruktív tüdőbetegségről és rákról kérdeztük. Az asztmát és a krónikus obstruktív tüdőbetegséget binárisan változó légzési állapotokká egyesítették. Információkat gyűjtöttek a magas vérnyomás elleni gyógyszerekről, az aszpirinről, az orális fogamzásgátló tablettákról és a hormonpótló terápiáról is. Az orális fogamzásgátló tabletták és a hormonpótló terápia kombinációja bináris változóvá vált, a nemi hormonok használata. A testtömeg-indexet (BMI) a mért magasság és súly alapján számítottuk ki.

Elemzések

Elemzéseket végeztek a következő három kérdés megválaszolására:

  1. Milyen betegjellemzők társulnak a CRP-emelkedéshez 10 mg/l fölött egyszer vagy többször, ahhoz képest, hogy nincs CRP-emelkedés 10 mg/L fölött?
  2. Azoknál, akiknél a CRP egy vagy több alkalommal meghaladja a 10 mg/l-t, bizonyos betegjellemzők nagyobb valószínűséggel társulnak a CRP-emelkedés megismétlődéséhez, nem pedig egyszeri emelkedéshez.?
  3. Javíthatjuk-e az egyszeri CRP-emelkedés azonosítását azáltal, hogy különböző CRP-küszöböket használunk különböző csoportokban?

Először a szocio-demográfiai, az egészségi állapot és az egészségügyi magatartás jellemzőinek összefüggéseit a 10 mg/l fölötti CRP-emelkedés egy vagy többszörösének esélyével (szemben a 10 mg/l fölötti CRP-emelkedés hiányával) multinomiális logisztikus regresszió alkalmazásával vizsgálták. A fizikai aktivitás, a BMI és az életkor folyamatos változóként szerepelt; a többi kategorikus. Ezenkívül a szakirodalom áttekintése alapján belefoglaltunk egy kvadratikus kifejezést a BMI-re (a BMI középre, majd négyzetre volt összpontosítva) és két nemet változó interakciók alapján (azaz a nemet a BMI és a BMI-négyzet alapján), [14] - [20].

Másodszor a logisztikus regresszió segítségével megvizsgáltuk az ismételt CRP-emelkedés esélyeit azok között, akiknél a CRP-emelkedés legalább egy epizódja 10 mg/l fölött volt, ugyanazon demográfiai/egészségügyi/életmódbeli jellemzők függvényében. A modellt egyszerűsítették az Akaike információs kritérium [21] alapján történő visszalépés segítségével. Általánosított Spearman-korrelációt alkalmaztunk a két legbefolyásosabb prediktor változó azonosítására a logisztikai regressziós modellben [22]. Ezután a két legbefolyásosabb változó prediktoraként történő felhasználásával regressziós fa elemzést végeztek azon alcsoportok azonosítására, amelyeknél nagy a kockázata annak, hogy a CRP emelkedés megismétlődik, nem pedig egyszeri emelkedés [23].

Végül megvizsgáltuk a különböző CRP küszöbértékek azon hatását, hogy a küszöb feletti magasságok egyszeri emelkedések lehetnek-e azokban az alcsoportokban, amelyeket a logisztikus regressziós modellben leginkább befolyásoló két jellemző határoz meg.

Az elemzések az R statisztikai szoftver 2.9.0 verzióját használták (R Foundation, Bécs, Ausztria). Valamennyi statisztikai teszt kétoldalas volt, és a 0,05 alatti P-értéket statisztikailag szignifikánsnak tekintették.

Eredmények

A vizsgálati minta (n = 3300) reprezentatív volt a teljes CARDIA 7. év mintájához (n = 4086) a kiindulási klinikai jellemzők tekintetében. A vizsgálati mintában 2972-nél (90,1%) nem volt 10 mg/l feletti CRP-emelkedés, míg 225-nél (6,8%) egyszeri, 103-nál (3,1%) legalább két alkalommal volt emelkedés (1. táblázat) . A bekerült 3300 résztvevő közül 471 (14,3%) számolt be arról, hogy beteg egy látogatáson, közülük 41 (8,7%) CRP-emelkedése volt egy vagy több nem beteg látogatáson. A 10 mg/l fölötti CRP-emelkedés prevalenciája nem nőtt a 7. évről (4,3%) a 20. évre (3,7%). A 225 résztvevő közül, akiknek egyszeri emelkedése meghaladta a 10 mg/l-t, csak 60-nál (a 3300 1,8% -ánál, a 225 26,7% -ánál) nem volt más CRP-érték 3 mg/L felett; a másik 165-nél legalább egy másik érték 3 mg/l fölött volt, és közülük 96-nál legalább egy másik érték 6 mg/l fölött volt, ami inkább krónikus, mint akut gyulladásra utal.

Az egyszeri és az ismétlődő CRP-emelkedés multinomiális logisztikus regressziója (10 mg/l fölötti CRP-emelkedés nélkül) azt mutatta, hogy a magasabb jövedelem az ismételt CRP-emelkedés csökkenő esélyeivel volt összefüggésben, és a jelenlegi és a korábbi dohányzás is egy-egy megnövekedett esélye volt. -idõ CRP-emelkedés. A nőknél a férfiaknál nagyobb volt az egyszeri és az ismétlődő CRP-emelkedés, még a nemi hormonok használatának ellenőrzése után is, ami mind az egyszeri, mind az ismételt CRP-emelkedés esélyének növekedésével járt (2. táblázat). A magas BMI mind az egyszeri, mind az ismételt CRP emelkedés esélyének megnövekedésével járt, de az asszociáció nagysága kisebb volt a férfiaknál, mint a nőknél. A nőknél mind az egyszeri, mind az ismételt CRP-emelkedés esélye drámaian megnőtt a BMI-vel (1a. Ábra). Valójában az ismételt emelkedések 69,9% -a és az egyszeri emelkedések 35,1% -a volt elhízott nőknél (BMI> 30 kg/m 2), bár csak a vizsgálati minta 14,6% -át tették ki.

Az előrejelzett valószínűségeket több logisztikai regressziós modellből számoltuk ki, miközben az összes többi kovariátust állandó értéken tartottuk (a kategorikus kovariánsok referenciaértékénél és a folyamatos kovariánsok mediánértékénél). A. panel. Az egyszeri és az ismétlődő CRP-magasság modell által megjósolt valószínűségei. B. panel: Pontosan egyszeri CRP-emelkedés modell által előre jelzett valószínűsége azok között, akiknél egy vagy több CRP-emelkedés 10 mg/dl felett van.

Azokban a 328 résztvevőben, akiknél legalább egy CRP-emelkedés 10 mg/l fölött volt, az egyszeri emelkedés aránya csak 68,6% volt; A 10 mg/l feletti CRP-emelkedéssel rendelkezők közel harmadának ismételt emelkedése volt. A női nem, az alacsony jövedelem, a magas vérnyomás és a magas BMI pozitívan társult a CRP-szint megismétlődésének esélyeivel, bár a BMI-vel való kapcsolat nagysága kisebb volt a férfiaknál, mint a nőknél (3. táblázat és 1b. Ábra). A modell legbefolyásosabb előrejelzői a BMI és a nem voltak: általánosított Spearman-korrelációs együtthatóik a modell által előre jelzett log-szorzókkal (a lineáris kombináció a modell jobb oldalán) a BMI-nél 0,112, a nemnél pedig 0,34 volt; az összes többi prediktor általánosított Spearman-korrelációt mutatott (a modell által előre jelzett log esélyekkel), amelyek nem voltak nagyobbak, mint 0,24.

Ezután a regressziós fa elemzésével azonosították azokat a alcsoportokat, amelyeknél a CRP-szint emelkedése megismétlődik, különféle kockázatokkal, a modell által előre jelzett log esélyekkel, a BMI és a nem pedig a prediktorokkal. (2. ábra) Három csoportot azonosítottak: nők, akiknek BMI-je> 31 kg/m 2 (legnagyobb kockázat), férfiak, akiknek BMI-je> 22 kg/m 2, és nők, akiknek BMI-je meghaladja a 22 kg/m 2, de legfeljebb 31 kg/m 2 (közepes kockázat), valamint a BMI 2-vel rendelkező férfiak és nők (a legalacsonyabb kockázat). Annak a valószínűsége, hogy a CRP-emelkedés egyszeri emelkedés volt, a legalacsonyabb, 51% volt a legmagasabb kockázati csoportban (nők, akiknek BMI-értéke> 31 kg/m 2), szemben a kohorsz többi részének 82% -ával. A 3. ábra azt a valószínűséget ábrázolja, hogy a CRP-emelkedés egyszeri emelkedés (tranziens emelkedési valószínűség) a CRP-küszöb függvényében a BMI és a nem által meghatározott 3 kockázati csoportban. Ezeknél a „BMI-nem” által definiált csoportoknál, amint azt a 4. táblázat szemlélteti, jelentős eltérés tapasztalható a tranziens magasság valószínűségének adott szintjének eléréséhez szükséges specifikus CRP küszöbértékekben. A közepes kockázatú csoportban annak a valószínűsége, hogy a CRP-emelkedés egyszeri emelkedés, 80% a szokásos 10 mg/l küszöbértéknél, de azoknál a nőknél, akiknél a BMI> 31 kg/m 2, annak a valószínűsége, hogy a CRP-emelkedés egyszeri Az egyszeri emelkedés 80% volt, csak a sokkal magasabb 22 mg/l küszöbértéknél.

Regressziós fa elemzését végeztük a megismétlődő (a logisztikai regressziós modell által megjósolt) CRP-emelkedés log-esélyeire, BMI-vel és nemvel, mint prediktorokkal.

Megmutatták a nemek és a testtömeg-index (BMI) alapján meghatározott rétegek valószínűségét.

Vita

A CARDIA vizsgálatban a megemelkedett CRP-értékek 10 mg/l fölötti prevalenciája 9,9% volt, a minta körülbelül 3% -ánál ismételt emelkedés mutatkozott 10 mg/l fölött 13 év alatt. Fontos, hogy ezek a prevalenciák azután keletkeztek, hogy kizárták azokat, akik a mérést megelőző 24 órában betegekről számoltak be. A női nem, az alacsony jövedelem, a magas BMI és a nemi hormonok alkalmazása egymástól függetlenül összefüggésben állt a többszörösen megemelkedett CRP esélyek növekedésével, szemben a 10 mg/l feletti CRP-emelkedés hiányával. A nagyon magas (> 10 mg/l) CRP prediktorainak korábbi vizsgálatai nem különítették el az egyszeri CRP-emelkedést az ismételt emelkedéstől, de ugyanazokat a kockázati tényezőket azonosították [5] - [7], [24], [25]. A korábbi vizsgálatokkal összhangban azt is megállapítottuk, hogy a BMI és a nagyon magas (egyszeri és ismételt) CRP esélyek közötti kapcsolat nem volt lineáris, és a nem [5], [7], [14], [15] módosította ]. A nők magasabb BMI-szintjén úgy tűnik, hogy az ismételt CRP-emelkedés szinte normatív.

A tanulmány legfőbb új megállapítása az, hogy a női nem, az alacsony jövedelem, a magas BMI és az orvos által diagnosztizált magas vérnyomás mind önállóan növelte annak esélyét, hogy a CRP-emelkedés megismétlődik, nem pedig egyszeri, a BMI-vel való összefüggés nem lineáris és nemenként különbözik. Mindezek a jellemzők idővel fennmaradnak, ami arra utal, hogy az ismételt CRP-emelkedés krónikus folyamatok eredményét jelenti [26] - [29].

Az alacsony jövedelem és a női nem egyaránt összefügg az észlelt stressz magasabb szintjével [30], a krónikus stressz pedig a gyulladás kockázati tényezője [31]. A magas vérnyomás a krónikus stressz markereként is szolgálhat [32], csakúgy, mint az elhízás [33]. Ezenkívül a zsírszövet az emberek CRP egyik ismert forrása [34]. Az olyan krónikus állapotok, mint az osteoarthritis, még ha szubklinikusak is, nagyobb valószínűséggel fordulnak elő elhízott személyeknél, és emelkedett CRP-hez vezethetnek, kivéve a zsírszövet-anyagcsere által közvetlenül okozott gyulladást.

A magas BMI és az ismételt CRP emelkedés közötti összefüggésben a nemek közötti különbségek megállapítására számos lehetséges magyarázat létezik. A magasabb ösztrogénszint részben a nők magasabb CRP-szintjét jelentheti, mivel ez és korábbi tanulmányok kimutatták, hogy az exogén ösztrogén-terápia növeli a CRP-szintet [35], [36]. Az ösztrogénszint pozitívan társul a nők BMI-jéhez is [37]. Az elhízás a fertőzések iránti nagyobb fogékonysághoz kapcsolódik [38], ezért az elhízással összefüggő fertőzések gyakoriságának növekedése hozzájárulhat az elhízással összefüggő CRP visszatérő növekedéséhez. Az, hogy van-e bármilyen nemi különbség az elhízással összefüggő fertőzés iránti fogékonyságban, további kutatásokat indokol. A zsírszövet által termelt hormon, a leptin magasabb a nőknél, mint a férfiaknál, ami közvetítheti az elhízás-gyulladás asszociáció nemi különbségeit [14], [39]. A zsíreloszlás nembeli különbségei, például a bőr alatti zsír nagyobb felhalmozódása a nőknél, mint a férfiaknál, ami részben a CRP-szint nemi különbségeit okozza [40], szintén szerepet játszhatnak.

Ez a tanulmány azt is kimutatta, hogy a 10 mg/l feletti CRP-mérés valószínűsége egyszeri (tranziens) emelkedés jelentősen változott az alcsoportok között, a tranziens emelkedés valószínűsége a legalacsonyabb (csak 51%) az elhízott nőknél (BMI> 31 kg)/m 2). 80% -os tranziens emelkedési valószínűség elérése érdekében a CRP küszöbértéknek 22 mg/l-nek kell lennie elhízott nőknél.

E korlátozások ellenére eredményeink fontos következményekkel járnak a CRP klinikai alkalmazásában, valamint a CRP-vel kapcsolatos epidemiológiai és klinikai kutatások során. Számos újszerű megállapítást tettünk. Kimutattuk, hogy azoknak az embereknek a jelentős része, akik nem jelentenek betegséget (az elmúlt 24 órában), 10 mg/l feletti CRP-szinttel rendelkeznek, amely 13 éven át fennmarad (vagy legalábbis megismétlődik). Míg eredményeink megerősítik, hogy a női nem, a magas BMI, a nemi hormonhasználat és az alacsony jövedelem krónikus tényezők, amelyek 10 mg/l-nél nagyobb CRP-vel társulnak egyetlen keresztmetszeti időpontban, azt is tapasztaltuk, hogy ezek a krónikus tényezők hozzájárulnak a tartósan emelkedett a CRP szintje. Ezek a megállapítások azt sugallják, hogy a kutatási tanulmányok jelenlegi egyezménye, hogy kizárják azokat, akiknél a CRP> 10 mg/L, valószínűleg kizár sok olyan krónikus gyulladást, akiknél a legnagyobb a kockázata a rossz egészségi állapotnak, és valószínűleg elfogultságot vezet be a tanulmány eredményei.

Javasoljuk, hogy az epidemiológiai vizsgálatok, amelyek egyetlen CRP-mérésre támaszkodnak, ne vonják le automatikusan az összes 10 mg/L feletti mérést az akut gyulladás indikátoraként. Ideális esetben a CRP-t ismételten kell mérni. Ha az ismételt mérések nem valósíthatók meg, és csak a CRP egyszeri mérése áll rendelkezésre, akkor résztvevő-specifikus küszöbértékeket lehet megkövetelni. Különösen 10 mg/l-nél magasabb CRP küszöb szükséges az elhízott nők akut és krónikus gyulladásának megkülönböztetéséhez.

Szerző közreműködései

A kísérletek megtervezése és megtervezése: SI AK MB MI HJC TS. Elemezte az adatokat: SI AK DJ TS. Hozzájáruló reagensek/anyagok/elemző eszközök: AK TS DJ. Írtam a dolgot: SI. A kézirat kritikai felülvizsgálata a fontos szellemi tartalom szempontjából: SI AK MB MI DJ HJC TS.