Pajzsmirigy hormonok és a metabolikus szindróma

Medizinische Klinik I, Experimentelle und Klinische Endokrinologie

Universität zu Lübeck, Ratzeburger Allee 160

DE-23538 Lübeck (Németország)

Kapcsolódó cikkek a következőhöz: "

Facebook
Twitter
LinkedIn
Email

Absztrakt

Bevezetés

A pajzsmirigy diszfunkciói és a metabolikus szindróma a két leggyakoribb endokrin rendellenesség, jelentős átfedéssel [1]. Mindkettő jelentős morbiditással és mortalitással jár, és így világszerte jelentősen befolyásolja az egészségügyi ellátást [2,3]. A pajzsmirigy diszfunkció és a diabetes mellitus egyidejű jelenléte annak az autoimmun szindrómáknak az átfedéséből fakadhat, amelyet a 2-es típusú poliglanduláris autoimmun szindróma mutat be, ahol az 1-es típusú diabetes mellitus és a Hashimoto-kór a leggyakrabban megfigyelt szövődmények közé tartozik [4]. Ezek a szindrómák meghaladják a felülvizsgálat kereteit, és másutt foglalkoztak velük [5,6]. Jelen áttekintés középpontjában a hypothyreosis és a hyperthyreosis hatása a metabolikus szindróma egyes összetevőire gyakorolt hatása áll. Megkerestük a PubMed-ben a hyperthyreosis, a tireotoxicosis vagy a hypothyreosis és a metabolikus szindróma, a vérnyomás, a magas vérnyomás, a hyperlipidaemia, a koleszterin, a nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) koleszterin, a glükóz, a diabetes mellitus, a testtömeg vagy a zsigeri zsír bármely kombinációját. Felvettük a 2000 és napjaink között megjelent cikkeket és áttekintéseket, de elfogadtuk a 2000 előtt gyakran idézett cikkeket is.

Definíciók

A metabolikus szindrómát, az inzulinrezisztenciával, mint alapvető okozó tényezővel, a zsigeri elhízás jelenléteként határozták meg, az alábbi rendellenességek közül legalább kettővel: (1) emelkedett trigliceridszint vagy specifikus kezelés, (2) csökkent HDL-koleszterinszint vagy specifikus kezelés (3) megemelte a vérnyomást vagy a korábban diagnosztizált magas vérnyomás kezelését, és (4) megemelte az éhgyomri plazma glükózt vagy a korábban diagnosztizált 2-es típusú cukorbetegséget. Az összes mérés küszöbértéke, még mindig nagyon hasonló, különböző szervezetek, például a Nemzetközi Diabétesz Szövetség, a Nemzeti Koleszterin Oktatási Program Felnőtt Kezelő Panel III vagy az Egészségügyi Világszervezet [7] által javasolt definíciók között változik. A jelen áttekintéshez követtük a Nemzeti Koleszterin Oktatási Program Felnőtt Kezelő Testületének III.

A pajzsmirigy-rendellenességek kritériumai követték az Amerikai Pajzsmirigy Szövetség és az Európai Pajzsmirigy Szövetség legutóbbi irányelveit a hypothyreosisról és a hyperthyreosisról [8,9,10]. A pajzsmirigy-diszfunkció szubklinikai formáinak meghatározása jelentősen változott, de a megfelelő idézetekben megadott definíciók szerint alkalmazták őket.

Pajzsmirigy- és energiaszabályozás: Patofiziológiai megfontolások állatmodellekből

Változások a hipotalamuszban és a szimpatikus idegrendszerben

Közvetlen bizonyítékot adott a TH szimpatikus kiáramlásának ezen központi ellenőrzésére a Fliers csoport [20]. Miután a paraventrikuláris magban a T3-at lokálisan alkalmazták a TH-érzékeny idegsejtekre, ami nem okozott mérhető szisztémás TH-változásokat, megnövekedett szimpatikus májkiáramlást azonosítottak, amely jelentősen stimulálta a máj glükoneogenezisét [20]. Jelenleg a hipotalamusz által közvetített hatásról összehasonlítható emberi adatok hiányoznak. A hipotalamusz és a hipofízis elváltozásában szenvedő alanyok közvetett eredményei arra utalnak, hogy az SNS-aktivitás központi bekötése emberben is működik [21]. További bizonyítékokat szolgáltatnak a THR altípusait blokkoló genetikai vizsgálatokból. Ha a THRA blokkolva van, mint a THRA -/- egerekben, ahol a THRA összes terméke hibásan működik, vagy a THRA specifikus heterozigóta mutációjában, az A384C-ben, amely 10-szer alacsonyabb affinitással rendelkezik a TH iránt, és önellátás nélkül, mint domináns negatív szabályozó, központi SNS a hajtás megnövekszik [22,23]. Mindkét modellben különálló perifériás hatásokról számoltak be, beleértve a glükoneogenezis jelentős növekedését. A metabolikus szindróma egyéb kulcsfontosságú perifériás célszervekre gyakorolt hatását, például a WAT, BAT, izom- és hasnyálmirigy-β-sejtek tömegét és működését az alábbiakban tárgyaljuk.

Az emberekben a THRA mutáció első leírása és az állatkísérletekben végzett részletes vizsgálatok összekapcsolják a TH-t közvetlenül a vérnyomás szabályozásával a hipotalamusz mechanizmusain keresztül. A nemrégiben publikált első THRA mutációjú betegben a vérnyomás nagyon alacsony volt [24]. A TH-függő kontrollról az elülső hipotalamuszon keresztül Mittag et al. [25] a THRA A384C mutáns egerek modelljében. A parvalbuminerg THRA1-pozitív neuronok kis csoportját azonosították az elülső hipotalamuszban, amelyek ablációja hipertóniát és hőmérsékletfüggő tachycardiát váltott ki. Az eredmények támogatják a vérnyomás elülső hipotalamusz által végzett autonóm szabályozásának jól ismert mechanizmusait, de most integrálják a TH akut és fejlődési szabályozását, amely kibővíti a TH és a vérnyomásszabályozás közötti kölcsönhatás megértését.

A metabolikus szindróma összetevőivel kapcsolatos perifériás változások

Az autonóm szabályozás fent tárgyalt központi változásai szorosan integrálódnak a testtömeg-szabályozást közvetlenül érintő perifériás változásokkal, a megváltozott lipid- és glükóz-anyagcserével, valamint a metabolikus szindrómában megfigyelt vérnyomás-szabályozással. A következő részben röviden áttekintjük az állatmodellekben a glükoneogenezis perifériás szabályozására és a glükózkezelésre gyakorolt hatásokat (inzulinrezisztencia és közvetlen hatások a hasnyálmirigy β-sejtjeire) a lipid anyagcserére (a WAT és BAT aktivitás közvetlen modulációja), míg a A TH testtömeg-szabályozásra gyakorolt globális hatásait az alábbiakban tárgyaljuk a rendelkezésre álló emberi adatokkal.

Mindezeket a szabályozási szempontokat tovább bonyolíthatják a hasnyálmirigy β-sejtjeire gyakorolt TH hatások. Meggyőző bizonyítékok vannak független kutatások alapján arra vonatkozóan, hogy a T3 közvetlenül növeli a szigetecske β-sejt tömegét a THRA-függő utakon keresztül [39,40]. Ezzel szemben a β-sejtek inzulinszekrécióját potenciálisan a csonkolt mitokondriális T3 receptor p43 szabályozza [41]. Érdekes módon ezek a változások a specifikus glükóz transzporterek, nevezetesen a GLUT2 és a Kir6.2 csökkenésével jártak együtt, és így szélesebb körben közvetíthetők az intracelluláris glükóz elérhetőségének szabályozásával, amely kihatással lehet a TH egyéb tevékenységeire (lásd alább).

Ezenkívül az utóbbi időben az epesavak (BA) elismert mechanizmusok voltak az egerek és az emberek energiafogyasztásának szabályozására [46,47] a dejodináz aktivitás és ezáltal a TH helyi hozzáférhetőségének modulálásával. A BA-kötő mazsolát állatokban alkalmazták az inzulinrezisztencia és a metabolikus szindróma javítására [48]. Ez nemcsak utat nyithat az új kezelési stratégiák kidolgozása előtt, hanem még jobban példázza a TH szabályozásának bonyolultságát olyan régóta ismert anyagok által is, amelyek korábban nem érintettek a TH szabályozásában.

Összefoglalva, ezek az állatokon végzett kísérleti vizsgálatok mélyen alátámasztják annak ellenére, hogy a TH-állapot komplex hatása a metabolikus szindróma minden kulcsfontosságú elemére. A TH szövetspecifikus aktiválásának jellegéhez igazodva a tápláltsági állapotot integráló komplex szabályozási mechanizmus, a környezeti hőmérséklet főleg az SNS kiáramlásánál központi mechanizmusokon keresztül, a T3 helyi elérhetőségével a szövetspecifikus THR-ig, amelyet a keringő TH szint szabályoz, és a helyi aktiváció a dejodinázok.

Ezt a mintát tovább bonyolítja a TH és az energia homeosztázis más alapvető szabályozói közötti fontos kölcsönhatás. Ezt példázza a leptin szignálozás. A WAT raktárak csökkenése, valamint az éhezés alacsonyabb leptinszintet eredményez [49]. Ez csökkenti a TSH és a TH szintet a THR szintézisén keresztüli hatás és a periventrikuláris magból történő felszabadulás révén. Központi mechanizmusok révén tovább fogja ellensúlyozni a megnövekedett SNS-hajtást, ezáltal hozzájárulva az energia homeosztázis adaptációjához a tápanyagok megváltozott hozzáférhetőségére adott válaszként [50,51]. A TH és a WAT (beleértve a leptint is) összetett kapcsolatának részletes leírása meghaladja a cikk kereteit, de a közelmúltban felülvizsgálták [52]. Az 1. ábra összefoglalja a kórélettani szempontokat.

1. ábra

A metabolikus szindróma perifériás célszerveinek sematikus hipotalamusz-kontrollja TH-n keresztül (piros = gátlás, zöld = stimuláció). A célszövetekben aktív fő THR altípusok vannak feltüntetve.

Emberi adatok

Pajzsmirigy és testtömeg

A pajzsmirigy diszfunkciója egyértelműen befolyásolja a testtömeget, a nyilvánvaló hypothyreosis a testtömeg növekedésével jár, főleg ödéma okoz, míg a hyperthyreosis a súly csökkenését eredményezi, főleg katabolikus hatások miatt, pl. zsír- és izomszövet. A nyilvánvaló diszfunkció mellett a testtömeg-változások a normál tartományon belül is korrelálnak a szérum TSH-koncentrációival [55], ez a keresztmetszeti, populációalapú vizsgálat (40 évnél idősebb betegek bevonásával) a szubklinikai hypothyreosis pozitív összefüggését írja le elhízással. Ittermann és mtsai tanulmánya. [56] pozitív korrelációt talált a TH állapot és a BMI között serdülőkorban, amely erősebb volt a dohánynak kitett egyéneknél (akár aktívan, akár passzívan).

Pajzsmirigy és artériás hipertónia

A hypothyreosis vagy a hyperthyreosis vérnyomásra gyakorolt hatásait nagy populációalapú vizsgálatokban értékelték. Van egy kicsi, de meggyőző összefüggés mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomás-leolvasások és a TH-állapot között. Ez különösen meggyőző egy gyermekeken és serdülőkön végzett vizsgálatban, ahol a szérum TSH szintje és a vérnyomás (a normál felső tartományban) pozitív korrelációját kevésbé valószínű, hogy a vérnyomásszabályozásra ható egyéb tényezők rontják [68]. Egy nemrégiben készült metaanalízis feltárta a szubklinikai hypothyreosis meglehetősen gyenge kapcsolatát a megnövekedett szisztolés és diasztolés vérnyomással, míg a szubklinikai hyperthyreosisban nem találtak összefüggést [69]. Amikor azonban a TH-helyettesítés hatásait nagy meta-analitikus megközelítéssel tesztelték, a szisztolés vagy a diasztolés vérnyomás következetes változását nem tapasztalták, jelezve, hogy hagyományos klinikai körülmények között a TH hatása a vérnyomás-szabályozásra kevésbé hangsúlyos.

Pajzsmirigy és diszlipoproteinaemia

A TH státus és a lipidparaméterek közötti intim kapcsolatot az elmúlt 80 évben jól leírták [70]. Ezeket a közelmúltban számos kiváló áttekintésben ismertették [71,72]. Itt tehát a TH közvetlen hatására koncentrálunk a lipid komponensekre, amelyek a metabolikus szindróma, a trigliceridek és a HDL koleszterinszint meghatározásának részét képezik.

Pajzsmirigy és inzulinrezisztencia/Diabetes Mellitus

A Health ABC tanulmány kimutatta a (szubklinikai és nyilvánvaló) hypothyreosis pozitív korrelációját a kiinduláskor megnövekedett éhomi glükózszinttel [1]. Kisebb tanulmányok ezt alátámasztották, és szubklinikai és nyilvánvaló hyperthyreosisban szenvedő betegeknél fokozott glükóz-, de inzulinválaszt is mutattak egy orális glükóztolerancia-teszten [76,77]. Ha szóbeli vagy nyílt hypothyreosisban szenvedő betegeknél megismétlik az orális glükóztolerancia-tesztet, érdekes módon megint megemelkedik a glükóz- és különösen az inzulinszint, amely alulműködési és hypothyreosisos körülmények között támogatja az inzulinrezisztenciát.

Következtetések

Állatmodellekben és az emberben a TH intim kölcsönhatása van a metabolikus szindróma összes komponensével. Míg a mechanizmusok továbbra is homályosak az emberi adatok sok vonatkozásában, egyre nyilvánvalóbb, hogy a hyperthyreosis és a hypothyreosis is inzulinrezisztenciát vált ki, ami a metabolikus szindróma patofiziológiai jellemzője. Az állatmodellek legújabb adatai lehetővé teszik az (1) TH és (2) glükóztermelés, a perifériás glükózfelvétel, a lipolízis és a lipogenezis közötti kölcsönhatások bonyolult jellegének további tisztázását. Ezek a megállapítások az energia homeosztázisának mély változásait tükrözik sok szinten. A TH-aktiváció jellege miatt ezek a hatások nem változnak lineárisan a nyilvánvaló hypothyreosis és a hyperthyreosis kialakulásában a szubklinikus pajzsmirigy-rendellenességektől, de a TH helyi koncentrációjától függően változhatnak.