Pajzsmirigy rendellenességek és cukorbetegség

1 Endokrinológiai osztály, Belgyógyászati Klinika, Bejrúti Amerikai Egyetem-Orvosi Központ, P.O. Box 11-0236, Riad El Solh, Bejrút 1107, 2020, Libanon

Absztrakt

Tanulmányok kimutatták, hogy a cukorbetegség és a pajzsmirigy rendellenességei általában együtt élnek a betegeknél. Mindkét állapot az endokrin rendszer diszfunkciójával jár. A pajzsmirigy rendellenességei nagy hatással lehetnek a glükózkontrollra, és a kezeletlen pajzsmirigy rendellenességek befolyásolják a betegek cukorbetegségének kezelését. Következésképpen a pajzsmirigy vizsgálatának szisztematikus megközelítése ajánlott cukorbetegeknél.

1. Bemutatkozás

A pajzsmirigybetegségek és a diabetes mellitus a két leggyakoribb endokrin rendellenesség, amely a klinikai gyakorlatban előfordul. Kimutatták, hogy a cukorbetegség és a pajzsmirigy rendellenességek kölcsönösen befolyásolják egymást, és a két állapot közötti összefüggésekről már régóta beszámoltak [1, 2]. Egyrészt a pajzsmirigyhormonok hozzájárulnak a szénhidrát anyagcsere és a hasnyálmirigy működésének szabályozásához, másrészt a cukorbetegség változó mértékben befolyásolja a pajzsmirigy működésének tesztjeit. Ez a cikk bemutatja a pajzsmirigybetegség és a cukorbetegség közötti egymásra utaló kapcsolat felismerésének fontosságát, ami viszont segítséget nyújt a klinikusoknak ezen állapotok optimális szűrésében és kezelésében.

2. A pajzsmirigy-rendellenességek gyakorisága az általános populációban és a cukorbetegeknél

A pajzsmirigy rendellenességei széles körben elterjedtek, változó prevalenciával a különböző populációk között. Az 1970-es évek végén Észak-Angliában végzett Whickham-felmérés adatai azt mutatták, hogy a felnőttek általános populációjában a pajzsmirigy diszfunkciója 6,6% -ban elterjedt [3]. A coloradói pajzsmirigy betegség előfordulási vizsgálatában, amelyen 25 862 résztvevő vett részt egy állami egészségügyi vásáron, a vizsgált populáció 9,5% -ának emelkedett TSH-ja, míg 2,2% -ának alacsony volt a TSH-ja [4]. Az Egyesült Államok lakosságát képviselő, 17 353 alany felmérésében az NHANES III vizsgálatban hipotireózist 4,6% -nál, hyperthyreosist pedig 1,3% -ban találtak [5]. Ez utóbbi továbbá megfigyelte a pajzsmirigy diszfunkció gyakoribbá válását az életkor előrehaladtával és a pajzsmirigybetegségek nagyobb gyakoriságát a nőknél a férfiaknál és a cukorbetegeknél a nem cukorbetegeknél.

3. A pajzsmirigyhormonok hatása a glükóz homeosztázisra

A pajzsmirigyhormonok számos mechanizmus révén befolyásolják a glükóz metabolizmusát. A hyperthyreosis régóta elismerten elősegíti a hiperglikémiát [27]. A hyperthyreosis során az inzulin felezési ideje valószínűleg a másodlagos megnövekedett lebomlási sebesség és a biológiailag inaktív inzulin prekurzorok fokozott felszabadulása miatt lecsökken [28, 29].

Kezeletlen Graves-kórban étkezés hatására megnövekedett proinsulin-szintet figyeltek meg Bech és mtsai. [30]. Ezenkívül a kezeletlen hyperthyreosis csökkent C-peptid/proinsulin arányhoz kapcsolódott, ami a proinsulin feldolgozásának alapvető hibájára utal [31]. A hipertireózis és a hiperglikémia közötti összefüggést magyarázó másik mechanizmus a glükóz bél felszívódásának növekedése, amelyet a pajzsmirigyhormonok feleslege közvetít [32, 33].

A glükóz endogén termelését a hyperthyreosis is több mechanizmus révén fokozza. A pajzsmirigyhormonok megnövelik a máj fő glükóztranszporterének számító GLUT2 hepatocita plazmamembrán-koncentrációját, következésképpen a megnövekedett GLUT-2 szint hozzájárul a máj glükóztermelésének növekedéséhez és a kóros glükóz metabolizmushoz [34, 35]. Ezenkívül fokozott lipolízis figyelhető meg a pajzsmirigy-túlműködésben, ami a máj glükoneogenezisét serkentő FFA növekedését eredményezi. Az FFA fokozott felszabadulása részben a pajzsmirigyhormonok feleslege által kiváltott fokozott katekolamin-stimulált lipolízissel magyarázható. Sőt, a hyperthyreosisban fokozódik a nem oxidatív glükóz-elhelyezés, ami a Cori-ciklusba lépő laktát túltermelését eredményezi, és elősegíti a máj további glükoneogenezisét. A hyperthyreosishoz kapcsolódó GH, glükagon és katekolamin szint növekedése tovább hozzájárul a glükóz tolerancia romlásához [37–39].

Köztudott, hogy a hyperthyreosisban szenvedő cukorbetegeknél a glikémiás kontroll rosszabbodik, és a tireotoxikózis kimutatták, hogy cukorbetegeknél kiváltja a diabéteszes ketoacidózist [40, 41].

A szubklinikai hypothyreosisban szenvedő cukorbetegeknél megfigyelt megnövekedett retinopathia és nephropathia kockázata bizonyítékot szolgáltat a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek pajzsmirigy-diszfunkcióval történő átvizsgálására és kezelésére, ha jelen van.

4. Leptin, Adiponectin, Ghrelin és pajzsmirigy hormonok

A leptin egy másik, az adipociták által termelt hormon, amely szabályozza az energiafelhasználást és a testsúlyt. A leptin és a pajzsmirigyhormonok közötti összefüggést számos tanulmány bizonyította. Az eredmények azonban szintén ellentmondásosak. Néhány tanulmány kimutatta a leptinszint csökkenését a hyperthyreosisban [61, 64], míg mások változatlan szintet figyeltek meg [65–67]. Hasonlóképpen hipotireózisban szenvedő betegeknél beszámoltak a leptin emelkedett [64, 67], változatlan [66], sőt csökkent [65] értékekről. A szérum leptin és inzulin növekedését hipotireoid kutyáknál írták le [68]. Másrészt a leptin az I. típusú jodotironin 5′-dejodináz enzim aktivitásának fokozásával a keringő T3 szint növekedését eredményezheti [69]. A pajzsmirigy betegségeit kísérő zsírtömeg-változások megnehezítik a leptinnel és a pajzsmirigy diszfunkciójával kapcsolatos vizsgálatok eredményeinek értelmezését. A pajzsmirigyhormonok és a leptin komplex kölcsönhatása és annak a szénhidrát-anyagcserére gyakorolt lehetséges hatása azonban még tisztázatlan.

A Ghrelin a gyomor fundusából kiválasztott orexigen. Kimutatták, hogy számos diabetogén hatást fejt ki, ideértve az inzulin-szenzibilizáló hormon adiponektin szekréciójának csökkenését is [70]. Ezenkívül a ghrelin két különböző formában kering, acilezett és desacilezett ghrelin, amelyek közül ez utóbbi képezi a fő keringő formát. A Ghrelin-szint alacsonyabb az elhízott és a 2-es típusú cukorbetegségben, hiperinzulinémiával járó állapotokban [71]. Csökkent ghrelinszintet figyeltek meg hyperthyreoid betegeknél [72, 73], és ezek a szintek normál értékre emelkedtek a hyperthyreosis farmakológiai kezelését követően [74–76]. A pajzsmirigy túlműködés, mivel negatív energiamérleg állapotának kell lennie, a ghrelin szint növekedését eredményezi. Érdekes módon úgy tűnik, hogy a pajzsmirigy-diszfunkció állapotaiban a ghrelin szint korrelál az inzulinrezisztenciával, nem pedig az élelmiszer-bevitel és az energiaegyensúly [77]. A hyperthyreosis az inzulinrezisztenciával jár [77], és a hyperinsulinemia elnyomja a ghrelin szintjét [78]. Hipotireózisban szenvedő betegeknél a ghrelin szintjének emelkedését figyelték meg, és ezek a szintek normalizálódtak az L-tiroxin kezeléssel [74, 79].

Hypotireoid patkány modellekben Caminos és munkatársai kimutatták a keringő ghrelin és a gyomor ghrelin mRNS szintjének emelkedését. [80]. Más vizsgálatokban azonban arról számoltak be, hogy a hipotireózisban szenvedő betegeknél az egészséges alanyokéval összehasonlítható a ghrelin szint, és ezek a szintek a pajzsmirigyhormon-pótlás után nem változtak szignifikánsan [77, 81, 82]. Ezért a korlátozott számú tanulmány, amely egyrészt a pajzsmirigy diszfunkció, másrészt a ghrelin és az adipokinek közötti kapcsolatot értékeli, ellentmondásos eredményeket hozott. Ezek az eltérések potenciálisan magyarázhatók az egyének jellemzőinek különbségeivel, a hiper- vagy hipotireózist kísérő zsírtömeg és energiafogyasztás változásával, a pajzsmirigy diszfunkciójának időtartamával és mértékével, valamint a hormonális mérésekhez használt vizsgálatok változékonyságával, különösen a ghrelin esetében. Mint korábban említettük, a ghrelin két fő formában kering, az acil-ghrelin, amely serkentő hatást fejt ki a táplálékfelvételre, és a desacil-ghrelin, amely csökkenti az élelmiszer-bevitelt, és negatív energiamérleget idéz elő. A forma vagy a teljes grelin mérése zavaró eredményeket eredményez.

5. A pajzsmirigy működése és az energiafelhasználás

Az összes fent leírt mechanizmus mellett a pajzsmirigyhormonok az energia homeosztázis modulálásával közvetett módon befolyásolhatják a glükóz anyagcserét. Bár a mögöttes mechanizmusokat még nem határozták meg egyértelműen, a pajzsmirigyhormonok kimutatták, hogy megváltoztatják a független fehérjék expresszióját a hatékony hőszabályozásban részt vevő barna zsírszövetben [83].

Újabban meghatározták a pajzsmirigyhormonok és a TRH szerepét a termogenezis központi szabályozási útjaiban. A hipotalamuszban található TRH idegsejtek mind a pajzsmirigyhormon nukleáris receptorait (TR), mind a 4-es típusú melanokortin-receptorokat (MC4R) expresszálják, amelyek a központi energiaszabályozásban kulcsfontosságú receptorok [84]. Az MC4R aktiválása csökkenti a táplálékfelvételt és növeli az energiafelhasználást, és az MC4R inaktiváló mutációi elhízással járnak [85]. A T3 elnyomó hatása az MC4R expressziójára segít az energia megőrzésében a pajzsmirigy túlműködésében [86]. Továbbá az íves mag POMC (pro) és AgRP (Agouti-rokon fehérje) idegsejtjei mind az MC4R-nél hatnak. Így a T3 az MC4R expressziójának csökkentésével kimutatta, hogy csökkenti a POMC és az AgRP jelátvitel hipotalamusz érzékenységét [86].

Az AMP-aktivált protein-kináz (AMPK), egy sejtenergia-érzékelő, közvetíti a különböző táplálkozási és hormonális jelek hatásait a hipotalamuszban.

Az egerek, amelyekből hiányzik az AMPKαA POMC neuronokban 2-ben elhízás alakult ki a csökkent nyugalmi metabolit-sebesség és a tápanyagok hibás kezelése miatt. Másrészt az AMPKαAz AgRP idegsejtjeiben 2 knockout egér sovány maradt, fokozott érzékenységgel a melanocortin agonistákkal szemben [87]. Másrészt az AMPK domináns-negatív formáját expresszáló adenovírus (Ad-DN AMPK) injektálása hím patkányok hipotalamuszába a glükóztermelés jelentős csökkenését eredményezte. Nemrégiben López et al. kimutatta, hogy a hyperthyreosis vagy a T3 központi beadása csökkentette a hipotalamusz AMPK aktivitását [88]. Következésképpen a pajzsmirigyhormonok közvetve megváltoztathatják a glükóz anyagcseréjét a különböző hipotalamusz jelekkel való kölcsönhatásuk révén. Ennek a komplex interakciónak a pontos mechanizmusait azonban még tisztázni kell.