Az elhízás, a metabolikus szindróma és a 2-es típusú diabetes mellitus-pandémia: I. rész: A megnövekedett kardiovaszkuláris betegség kockázata és az aterogén diszlipidémia jelentősége a metabolikus szindrómában és a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő személyeknél

Henry N. Ginsberg

1 Orvostudományi Tanszék és Irving Klinikai és Transzlációs Kutatóintézet, Orvosok és Sebészek Kollégiuma, Columbia Egyetem, New York, NY

Paul R. MacCallum

2 Envision Pharma, Horsham, Egyesült Királyság

Absztrakt

Mind a metabolikus szindróma (MS), mind a 2-es típusú diabetes mellitus (T2DM) a koszorúér-betegség és a szív- és érrendszeri betegségek (CVD) fokozott kockázatát jelentik. Amint az SM és a T2DM elterjedtebbé válik, a CVD és a kapcsolódó rendellenességek kockázata vagy veszélye alatt álló személyek száma összefüggésben áll majd. Az SM vagy T2DM betegeknél a CVD egyik fő oka az aterogén diszlipidémia jellegzetes formája. Ez a cikk áttekinti azokat a bizonyítékokat, amelyek azt mutatják, hogy az SM-ben vagy T2DM-ben szenvedő egyéneknél fokozott a kockázata a CVD-nek, és kiemeli az aterogén diszlipidémiát, mint ezeknél az egyéneknél a CVD kialakulásának fontos kockázati tényezőjét. Egy kísérő cikkben az atherogén diszlipidémia kezelésére rendelkezésre álló jelenlegi gyógyszeres terápiákat ismertetjük SM-ben vagy T2DM-ben szenvedő egyéneknél.

Becslések szerint világszerte több mint egymilliárd embernek van túlsúlya, közülük több mint 300 millióan klinikailag elhízottak. 1 Az Egyesült Államokban a felnőttek több mint 60% -a túlsúlyos vagy elhízott, az elhízott gyermekek és serdülők száma drámaian növekszik. 2 Tekintettel az elhízás magas és növekvő gyakoriságára, pandémiás szintnek tekinthető. Ennek tulajdonítható az energiasűrű étrend és a mozgásszegény életmód világszerte történő fokozódó elfogadása, valószínűleg az urbanizáció és a gazdasági globalizáció következményeként. 1 Sajnos a legtöbb egészségügyi rendszer azon alapul, hogy a specifikus szerek által okozott betegségeket azok megjelenése után kezelik. Az elhízás, a metabolikus szindróma (MS) és a 2-es típusú diabetes mellitus (T2DM) járványához valóban szükség van az életmódbeli változásokon alapuló megelőzésre. Azonban sem a kormányok, sem a magánbiztosítók általában nem biztosítottak forrásokat ezekre a megközelítésekre.

Az elhízás a T2DM megállapított kockázati tényezője és az SM központi eleme. Nem meglepő, hogy az elhízás növekvő prevalenciáját a T2DM-ben vagy SM-ben szenvedő betegek számának hasonló növekedése párhuzamosan követi. Az előrejelzések szerint a cukorbetegség globális terhe, amely jelenleg becslések szerint több mint 171 millió emberre (a világ népességének> 2,8% -ára) emelkedik, 2030-ra 366 millióra (a világ népességének 4,4% -ára) nő. 3 Az Egyesült Államokban körülbelül 20,8 millió embernek (a lakosság 7,0% -a) becsülték a cukorbetegségét 2005-ben. 4

Az MS a kardiometabolikus rendellenességek meghatározott klasztere, amely növeli az egyén T2DM, coronaty heart disease (CHD) és cardiovascularis betegség (CVD) kockázatát. Az SM fő összetevői a glükóz-intolerancia vagy a cukorbetegség, az elhízás, a magas vérnyomás és a diszlipidémia - konkrétan a hiper-trigliceridémia és a magas sűrűségű lipoprotein-koleszterin (HDL-C) alacsony szintje. Pontos meghatározása kissé eltér az olyan szakértői csoportok által kiadott iránymutatások között, mint az Egészségügyi Világszervezet (WHO), az Európai Inzulinrezisztencia Kutatócsoport, a Nemzeti Koleszterin Oktatási Program Harmadik Felnőtt Kezelő Testülete (NCEP ATP III), és újabban a Nemzetközi Diabetes Szövetség (IDF) és az American Heart Association/National Heart, Tung and Blood Institute. Az összes definíció azonban az elhízást, különösen a hasi elhízást, kockázati tényezőként tartalmazza, az IDF irányelvei az elhízást előfeltételként határozzák meg (I. táblázat). Az NCEP ATP III irányelvei az MS-t a következő rendellenességek ≥3 jelenléteként határozzák meg: derék kerülete ≥102 cm (

40 hüvelyk) férfiaknál vagy ≥88 cm (

A CVD kockázata SM-ben vagy T2DM-ben szenvedő egyéneknél

Rengeteg olyan bizonyíték áll rendelkezésre, amelyek azt mutatják, hogy az SM-ben vagy T2DM-ben szenvedő egyéneknél fokozottabb a CVD kockázata.

A metabolikus szindróma

Számos epidemiológiai tanulmány kimutatta a CVD megnövekedett kockázatát az SM-ben szenvedő egyénekben, 9 - 15, bár az SM nem feltétlenül jósolja a megnövekedett CHD-kockázatot a 12, 16-os komponensek összegén túl, vagy jobb prediktív erőt nyújt, mint a Framingham-kockázati pontszám. 15 Többváltozós elemzések során például a cukorbetegséget, a BP-t és a HDL-C-t a CHD szignifikáns prediktoraként azonosították, de az SM jelenléte nem. 12, 16

Mindazonáltal az SM fogalma hasznos az orvosok számára a CVD szempontjából magas kockázatú betegek azonosításában. Egy 1209 finn férfiből álló, 42–60 éves finn férfiakból álló, populációalapú kohorszban, akiknek kiindulási állapotában nem volt CVD vagy cukorbetegség, a CHD vagy CVD halálának kockázata 12 éves követési időszak alatt szignifikánsan magasabb volt SM-ben szenvedő egyéneknél. 9 Az egyéb fő CVD-kockázati tényezők (de az SM összetevői nem) kiigazítását követően az NCEP ATP III-definiált SM-ben szenvedő férfiak relatív halálozási kockázata (RR) a CHD miatt 2,9 volt (95% konfidencia intervallum [CI], 1,2– 7,2) - 4,2 (95% CI, 1,6–10,8). A WHO MS-kritériumait alkalmazva a CHD-ben bekövetkezett halálozás RR értéke 2,9 (95% CI, 1,2–6,8) és 3,3 (95% CI, 1,4–7,7) volt. Ezenkívül a WHO által meghatározott SM-ben szenvedő férfiaknál a CVD miatt bekövetkezett halálozási RR 2,6 (95% CI, 1,4–5,1) és 3,0 (95% CI, 1,5–5,7) volt.

A Finnországban és Svédországban a T2DM Botnia-vizsgálatában részt vevő 4483 35–70 éves személy alcsoportelemzésében a CHD vagy a stroke kockázata a medián 6,9 éves követés alatt 3-szor magasabb volt a WHO-val kezelt egyéneknél. meghatározott SM (P 10 A kardiovaszkuláris mortalitás előfordulása 12,0% és 2,2% volt SM-ben szenvedő és nem szenvedő betegeknél (P 11

Az etnikailag különböző populációkban végzett epidemiológiai vizsgálatok az Egyesült Államokban szintén kimutatták a CVD megnövekedett kockázatát SM-ben szenvedő egyéneknél. 12 - 15 A San Antonio Heart Study-ból származó 2815 25-64 éves, főleg mexikói amerikaiakból álló alcsoport-elemzésben az SM a kiindulási állapotban a kardiovaszkuláris mortalitás jelentős előrejelzője volt, átlagosan 12,7 év alatt. 14 Az Atherosclerosis Risk in Communities populációs alapú vizsgálatban, amely több mint 12 000 egyénnél volt kiindulási cukorbetegség vagy CVD nélkül, az NCEP ATP III-definiált SM-ben szenvedő férfiak és nők esetében a CHD-re korrigált HR-k átlagosan 11 éves követés alatt 1,46 voltak ( 95% CI, 1,23–1,74), illetve 2,05 (95% CI, 1,59–2,64). 15 Hasonlóképpen, az 1998 és 2005 között közzétett vizsgálatok világméretű adatainak metaanalízisében a tagállamok összesített RR-jének véletlenszerű hatásbecslése az NCEP ATP III kritériumai szerint 1,27 (95% CI, 0,90–1,78) volt az összes okozó mortalitás tekintetében. CVD esetén 1,65 (95% CI, 1,38–1,99), cukorbetegség esetén 2,99 (95% CI, 1,96–4,57); a WHO legpontosabb meghatározását használó kisebb számú tanulmány esetében a rögzített hatások becslése 1,37 (95% CI, 1,09–1,74) volt minden okú halálozás esetén és 1,93 (95% CI, 1,39–2,67) CVD esetén (lA ábra) ). 17.

A szív- és érrendszeri betegségek (CVD) és a cukorbetegség relatív kockázatának becslései, amelyeket a prospektív vizsgálatok során jelentettek az általános populációból származó mintákban, a National Cholesterol Education Program (NCEP) által kidolgozott metabolikus szindróma (MS) definíciói alapján (adaptálva Fordból, 2005 17) ( A) Társulások a tagállamok (az NCEP meghatározását használva) és a CVD között. (B) Társulások az MS (az NCEP definícióját használva) és a cukorbetegség között.

(A) A szívkoszorúér-betegség (CHD) korhoz igazított prevalenciája az 50 évnél idősebb amerikai populációban a metabolikus szindróma (MS) és a diabetes mellitus (DM) jelenléte szerint (adaptálva Alexander és mtsai, 2003 12). (B) A súlyos kardiovaszkuláris betegségekben szenvedő betegek prevalenciája az összes betegnél a Kezelés új célokhoz vizsgálatban SM és DM státus szerint (adaptálva Deedwania et al, 2006 20). * Veszély arány SM-ben és cukorbetegségben szenvedő betegekkel szemben, SM és cukorbetegség nélkül † A cukorbetegségben szenvedő SM-es betegek és az SM-ben vagy a cukorbetegségben nem szenvedők kockázati hányada.

A SM és a megnövekedett CVD kockázat közötti kapcsolatot a legnagyobb klinikai beavatkozási vizsgálatok adatainak post hoc elemzésével is sikerült megállapítani. 19, 21 Skócia nyugati részén a koszorúér-megelőzési vizsgálatban az NCEP ATP III-definiált SM-vel rendelkező egyéneknél a kiindulási állapotban nagyobb volt a koszorúér-esemény kockázata, mint az SM-ben szenvedőknél, átlagosan 4,9 évig tartó követés során (HR, 1,76; 95% Cl, 1,44–2,15). 19 Hasonlóképpen, a skandináv Simvastatin Survival Study és az Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study eredményei azt mutatták, hogy az NCEP ATP III-definiált SM-ben szenvedő, placebo-kezelt betegek életkor-korrigált HR-je 1,5 (95% CI, 1,2–1,8) és 1,4 volt. (95% CI, 1,04–1,9), a fő koszorúéresemények esetén 5,4 éves medián követés során. 21 Végül, amint azt a fentiekben megjegyeztük, a TNT-vizsgálatban szignifikánsan több olyan résztvevőnek volt kardiovaszkuláris eseménye, akiknek SM-je volt, kezeléstől függetlenül, azokhoz képest, akik nem szenvedtek SM-ben. 20

Összességében úgy tűnik, hogy az MS, az NCEP ATP III vagy a WHO kritériumai szerint, majdnem megduplázza a CVD kockázatát, 17 bár úgy tűnik, hogy nem jósolja a kardiovaszkuláris mortalitást az egyes komponenseitől függetlenül. 16 E tekintetben érdemes megjegyezni, hogy a tagállamok nemrégiben végzett értékelésében az ADA az Európai Társaság a Diabétesz Kutatásáért Egyesülettel közösen közös nyilatkozatot adott ki, amelyben aggályokat vetett fel a tagállamok CVD-kockázati markerként való alkalmazásának értéke miatt, és azt javasolta, hogy a klinikusok értékeljék és kezeljék az összes CVD kockázati tényezőt, tekintet nélkül arra, hogy a beteg megfelel-e az SM diagnózisának kritériumainak.

2. típusú cukorbetegség

Epidemiológiai vizsgálatok és klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a cukorbetegeknél nagyobb a kockázata a CVD-nek. 22 - 25 A Multiple Risk Factor Intervention Trial során egy kb. 350 000, 35 és 57 év közötti, cukorbetegség nélküli, és körülbelül 5000 azonos korú, cukorbeteg férfit vizsgáló kohorsz-vizsgálatban a kardiovaszkuláris mortalitás előfordulása átlagosan 12 éves követés során történt. a cukorbetegeknél 11,7%, a cukorbetegeknél pedig 2,6% volt. Hasonlóképpen, az 5 éves Helsinki Heart Study megállapította, hogy a szívizominfarktus (MI) és a szívhalál előfordulása a cukorbetegeknél több mint kétszerese volt a cukorbetegeknél (7,4%, illetve 3,3%; P 25, míg egy körülbelül 13 000 dán egyén, akit 20 éven keresztül prospektív módon követtek, kimutatta, hogy a cukorbetegeknél az MI vagy a stroke kockázata 2-3-szor nagyobb, mint a cukorbetegeknél.

2432 cukorbeteg és nem cukorbeteg egy finn populációalapú kohorszának adatai azt sugallják, hogy a T2DM ugyanolyan nagy kockázatot jelent a CVD halálához, mint a meglévő CHD. 22 Ebben a 7 éves vizsgálatban a cukorbetegeknél, akiknek az anamnézisében korábban nem volt MI, és a cukorbetegeknél, akiknek a korábbi MI volt a kiindulási állapotuk, a CVD halálozási arány 100 személyévre vetítve 2,6, illetve 2,5 volt. Számos más tanulmány azonban azóta azt jelzi, hogy a cukorbetegek CVD-halálának kockázata nem lehet egyenértékű a korábbi MI-vel rendelkező betegek kockázatával. 26, 27 Például egy 5934 52–74 éves férfi bevonásával végzett 10 éves vizsgálatban a CVD halálozási arány 100 személyévre vonatkoztatva csak a cukorbetegeknél 2,12 volt, míg a csak MI-vel korábban szenvedő férfiaknál 3,35 és 7,78 cukorbetegségben és CHD-ben egyaránt. 28 Ezek a különbségek összefüggésbe hozhatók a kapcsolódó populációs kockázati tényezők súlyosságával, valamint a cukorbetegség időtartamával.

Összességében általánosan elfogadott tény, hogy a T2DM 2–4-szeresére növeli a CVD kockázatát, és hogy a kockázat korábbi CVD jelenlétében növekszik. Az SM-ben vagy T2DM-ben szenvedő betegeknél a CVD megnövekedett kockázata, valamint ezeknek a betegségeknek az elhízás által vezérelt növekedése valószínűleg a következő években megnövekedett kardiovaszkuláris eseményeket okoz. Ennek leküzdése érdekében az SM vagy T2DM betegeknél a CVD kockázati tényezőket megcélzó megelőző stratégiák egyre fontosabbá válnak.

Kritikus emlékezni arra, hogy az SM vagy T2DM betegeknél a CVD számos fő kockázati tényezőjének csoportosulása miatt több megelőző stratégiára lehet szükség, gyakran egyszerre. Fontos, hogy az életmód módosítása, beleértve az étrendi koleszterinszint csökkentését, a telített és transz-zsírsavak csökkentését, valamint a fokozott fizikai aktivitást, továbbra is központi szerepet játszik a terápiás programokban. A finn cukorbetegség-megelőzési tanulmányból és a cukorbetegség-megelőzési programból egyértelműen kiderül, hogy a mérsékelt fogyás (

5 év 2–3 év alatt) és a testmozgás mérsékelt növekedése jelentősen csökkentheti a cukorbetegség előfordulását glükóz intoleranciában szenvedő betegeknél. 29, 30 Ezenkívül a Steno-2 vizsgálat drámai csökkenést mutatott a CVD eseményekben azoknál a T2DM-ben szenvedő betegeknél, akiket intenzív életmód-módosító és farmakológiai szerekkel kezeltek. 31

Noha elismeri, hogy az SM-ben és a T2DM-ben szenvedő betegeknél a megnövekedett kardiovaszkuláris kockázat multifaktoriális, ezért a terápiás beavatkozáshoz több szempontú megközelítést igényel, különösen az egyik rizikófaktort - az aterogén diszlipidémiát - különösen nehéz kezelni.

Aterogén dislipidémia: A CVD fontos kockázati tényezője SM-ben vagy T2DM-ben szenvedő betegeknél

Az SM-ben vagy T2DM-ben szenvedő egyének jellemző rendellenességi mintázatot mutatnak a szérum lipidjeiben: alacsony HDL-C-szint és emelkedett trigliceridszint. Ezt a diszlipidémiát az apolipoprotein B (apoB) szintjének emelkedése és az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) készlet eltolódása kicsi, sűrű LDL (sdLDL) részecskék felé irányítja, amelyek koleszteril észterhiányosak (II. Táblázat). A diszlipidémia központi rendellenességei az apoB-t hordozó lipoproteinek növekedése és az apolipoprotein A-I-t hordozó lipoproteinek csökkenése. Úgy gondolják, hogy ez a komplex diszlipidémia, amelyet aterogén diszlipidémiának, diabéteszes diszlipidémiának vagy inzulinrezisztencia diszlipidémiának neveznek, tükrözi az inzulinrezisztenciát és kulcsfontosságú szerepet játszik a T2DM-ben szenvedő betegek megnövekedett kardiovaszkuláris kockázatában.

II. Táblázat

Lipid rendellenességek a 2-es típusú diabetes mellitusban (T2DM) és a metabolikus szindrómában (MS)

LipidT2DMMS

HDL-C	↓ ↓	↓
LDL-C	↔	↔
sdLDL	↑ ↑	↑
Trigliceridek	↑ ↑	↑
apoB	↑ ↑	↑

Rövidítések: apoB, apolipoprotein B; HDL-C, nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin; LDL-C, alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin; sdLDL, kicsi, sűrű kis sűrűségű lipoprotein részecskék; ↑, megnövekedett; ↑↑, jelentősen megnőtt; ↔, változatlan; ↓ csökkent; ↓↓, jelentősen csökkent. Az adatok Brunzelltől és Ayyobitól származnak. 32

A szívkoszorúér-betegség (CHD) előfordulása 1000 főre 6 év alatt a nagy sűrűségű lipoprotein-koleszterin (HDL-C) szintje szerint (adaptálva Assmann és munkatársai, 1996 45 .

Következtetések

Az SM-ben vagy a T2DM-ben szenvedő betegeknél fokozott a CVD kockázata. A CVD kockázatának egyik legfontosabb oka az aterogén diszlipidémia jellegzetes formája. Ennek az aterogén diszlipidémiának a kezelése segíthet csökkenteni a CVD kockázatát, amely az SM és a T2DM fokozott prevalenciájával jár. Az ezen betegeknél talált atherogén dyslipidaemia farmakológiai kezelésének jelenlegi stratégiáit egy kísérő cikk tárgyalja. A klinikai fejlődés új stratégiáit is kiemelik.

Lábjegyzetek

Közzététel: Paul MacCallum, PhD, az Envision Pharma orvosírója volt fizetős tanácsadó ennek a kéziratnak a kidolgozásában, amelyet a Pfizer Inc finanszírozott.