Policisztás májbetegség

Gregory T. Everson

Orvosprofesszor, igazgató, Colorado Hepatológiai Egyetem, Denver

G&H Leírnád a policisztás májbetegség megnyilvánulásait?

GE A policisztás májbetegségnek két formája létezik: a policisztás májbetegség önmagában, amelyben a betegek csak a májban vannak ciszták, és az autoszomális domináns policisztás vesebetegség, amelyben a betegeknél a májban és a vesében egyaránt ciszták vannak. Ez utóbbi forma gyakoribb, az összes policisztás máj esetek 80–90% -át képviseli. A betegség mindkét formája genetikailag meghatározott. Autoszomális domináns policisztás vesebetegségben szenvedő betegeknél a vesekomponens gyakran uralja a klinikai képet, mivel a betegeknél veseelégtelenség alakulhat ki, dialízist és/vagy vesetranszplantációt igényelhetnek. Ezzel szemben nagyon ritkán fordul elő, hogy policisztás májbetegségben szenvedő betegeknél májtranszplantációra van szükség, bár előfordulhat, ha a tünetek vagy szövődmények nem reagálnak vagy kezelhetetlenek más beavatkozásokra.

G&H Mi a jelenlegi megértés e betegség patofiziológiájáról?

GE Az izolált policisztás májbetegséget összefüggésbe hozták a SEC63 és a PRKCSH génekkel. A SEC63 és a PRKCSH fehérjetermékei (sec-63, illetve hepatocystin) részt vesznek a fehérje feldolgozásában, és ezeknek a géneknek a mutációi olyan fehérjéket érintenek, mint a policisztin-1 és a policisztin-2, amelyek a folyadék és a a hámsejtek növekedése. A folyadék szekréciója és a hámproliferáció a ciszták kialakulásának és növekedésének két domináns mechanizmusa.

Ami az autoszomális-domináns policisztás vesebetegséget illeti, legalább két másik gént, a PKD1 és a PKD2, azonosítottak. A PKD1 és a PKD2 olyan üzeneteket ír át, amelyek két kulcsfontosságú fehérjévé, a policisztin-1 és a policisztin-2-vé alakulnak át, amelyek normálisan szabályozzák a folyadék szekrécióját és az epehámsejtek növekedését. A PKD1 és a PKD2 mutációi megváltoztatják a polycystin-1 és a polycys tic-2 funkcióját, elősegítve a szabályozatlan folyadék szekréciót és a ciszta bélés epithelium rendellenes diszregulált növekedését. A biliáris hámsejtek elsődleges ciliumja egy mechanoszenzor, amely szabályozza a kalcium beáramlását az epe hámsejtjeibe, amely viszont szabályozza a folyadék szekrécióját és a hámsejtek növekedését. A policisztin-1 és a policisztin-2 együtt lokalizálódik az elsődleges ciliumban, csakúgy, mint számos más fehérje, amely a vese vagy a máj cisztás betegségéhez kapcsolódik. Ezeknek a fehérjéknek a mutációi megváltoztatják a primer cilium mechanoszenzoros működését, megakadályozva vagy megváltoztatva a hámsejtbe történő Ca ++ beáramlást.

G&H Milyen tényezők teszik egyes betegeket hajlamosabbak a tömeges policisztás májbetegségekre, mint mások?

GE A policisztás májbetegség fő kockázati tényezője a betegségben szenvedő családtagok jelenléte. Mivel az öröklődési minta autoszomális-domináns, ha az egyik családtag érintett, a többi családtag legfeljebb 50% -ában alakulhat ki betegség. Normális esetben a család indexe előírja a többi családtag átvilágítását; az általános populációt nem vizsgálják, mert a policisztás májbetegség viszonylag ritka, és a szűrés hozama alacsony lenne.

A masszív policisztás májbetegség legjelentősebb tényezője a női nem. A nők egyedülállóan hajlamosak a tömeges policisztás májbetegségekre, szemben azokkal a férfiakkal, akiknek ugyanaz a genetikai mutációja van. Úgy gondolják, hogy a női szteroid hormonok befolyásolhatják a májciszták szekréciójáért és növekedéséért felelős számos tényezőt. Tanulmányaimban és mások által végzett vizsgálatokban a súlyos policisztás májbetegség kockázata összefügg a női nemmel, a terhességgel és a női szteroid hormonok exogén forrásainak, például a fogamzásgátló szteroidoknak, vagy a női hormonpótló kezelés posztmenopauzás nők általi alkalmazásának.

Egy másik jelentős kockázati tényező az életkor, mivel a májciszták az életkor előrehaladtával növekedni látszanak. Autoszomális domináns policisztás vesebetegségben a vesecisztás vesebetegség súlyossága, valamint a veseműködési zavar is elősegíti a kiterjedtebb májcisztás betegség kialakulását. Egyéb metabolikus tényezőket vagy életmódbeli tényezőket, például az étrendet vagy a dohányzást, nem vizsgálták alaposan annak szempontjából, hogy hozzájárulnak-e a máj cisztás betegségéhez.

G&H Melyek a policisztás májbetegség fő tünetei?

GE A policisztás májbetegség fő tünete a hasi duzzanat a májban lévő nagy cisztatömeg miatt. Egyéb tünetek, amelyeket szintén a hasi ciszták nagy része okoz, a légszomj, a korai étkezés utáni teltség, a hasi diszkomfort és a hát kellemetlen érzése. Ha a betegnek ilyen tünetei vannak, ultrahangon vagy számítógépes axiális tomográfián kell átesnie a hason, amely azonnal felfedné a diagnózist. A hasi képalkotás jellemző megállapításai a hepatomegalia és a májban lévő többszörös makrociszták, izolált policisztás májbetegség esetén, vagy máj és vese, autoszomális domináns policisztás vesebetegség esetén.

Ritkán fordul elő, hogy a policisztás májbetegeknél olyan májproblémák jelentkeznek, mint sárgaság, ascites, varicealis vérzés vagy encephalopathia. Esetenként a májciszták hatással vannak a máj érrendszerére, ami portális hipertóniához és varicealis vérzéshez vezet. A májcisztában szenvedő betegek a máj vénás elvezetését is megtapasztalhatják, „pszeudo” Budd-Chiari szindrómát okozva, amely gátolja a máj vénás elvezetését. Ritka szövődmények, például fertőzés, magukban a cisztákban is felmerülhetnek, ebben az esetben a betegek lázzal és a májban fellépő fájdalommal jelentkezhetnek. Rendkívül ritkán alakulhat ki a betegeknél cisztás karcinóma, amely általában fájdalommal is jár. A cisztás karcinóma normális diagnosztizálásáig azonban a betegnek gyakran meglehetősen kiterjedt betegségei és egyéb tünetei vannak, például fogyás.

G&H Megbeszélné ezeknek a betegeknek a fő kezelési lehetőségeit?

GE Gyakran tévesen úgy gondolják, hogy a policisztás májbetegség jóindulatú betegség, amely nem igényel kezelést, vagy nem állnak rendelkezésre kezelési lehetőségek. A tünetek enyhítése azonban számos beavatkozással elérhető. Jelenleg a policisztás májbetegség fő kezelési lehetőségei elsősorban műtéti vagy radiológiai. A legszélesebb körben alkalmazott kezelések magukban foglalják a cisztás máj nagy részének csökkentését. Általában lépésenkénti megközelítést alkalmaznak, ha a páciensnek több nagyon nagy májciszta van, ami nyilvánvaló a has képalkotásakor. Az első lehetőség általában a hasi perkután szúrás, amelyben radiológiai technikát alkalmaznak a katéterek perkután behelyezésére a máj cisztáiba. Ezt követően a folyadékot leeresztik, és alkoholt csepegtetnek a cisztába. Ez az eljárás némi átmeneti megkönnyebbülést jelenthet.

A következő lehetőség azoknak a betegeknek, akik nem jelölték magukat, vagy akiknek nem sikerült az első megközelítés, a laparoszkópos ciszta fenestráció lenne, amelyben a sebész a laparoszkópia során ablakokat vág a cisztába, a folyadékot a perineális térbe engedi, ahol azt a perineális bélés. Esetenként a cisztás fenestráció laparoszkópos elvégzése helyett a sebész dönthet úgy, hogy nyílt ciszta fenestrációs eljárást hajt végre a jobb expozíció és a szélesebb mező érdekében.

Ezt követően a kezelési lehetőségek következő lépése magában foglalja a máj reszekcióját vagy a májtranszplantációt. Ezek a legvégső eljárások; azokat a betegek számára tartják fenn, akiknek a legtünetibb a betegségük, vagy akiknek nem sikerült a többi megközelítés. A reszekciónak számos összefüggő szövődménye van, köztük jelentős morbiditás és akár halálozás is. A reszekció és a transzplantáció technikailag nehéz ezeknél a betegeknél a máj hatalmas mérete és a szokásos anatómiai tereptárgyak torzulása miatt. A coloradói egyetem sebészeink a policisztás májban szenvedő betegek műtéti kezelésében előnyben részesítik a transzplantációt a máj reszekciója helyett. Ha a betegnek választania kell a reszekció vagy a transzplantáció között, akkor sebészeink általában transzplantációt ajánlottak, bár egyes központokban a reszekciót legalább részleges sikerrel alkalmazták.

G&H Mennyire biztonságos és hatékony a májtranszplantáció policisztás májbetegségben szenvedő betegeknél?

GE A májtranszplantáció nem egyszerű eljárás policisztás betegeknél, mivel ezeknél a betegeknél a máj mérete és a szomszédos struktúrák ütközése megnehezíti a transzplantációt. A műtét elvégzésének korai halálozási aránya 10% és 20% között mozog, bár ha a betegek felépülnek a közvetlen posztoperatív periódusból (kb. 3 hónap), a transzplantáció utáni hosszú távú túlélésük kiváló. Sok policisztás betegségben szenvedő beteg, aki átültetést választ, elégedett, mivel ez megoldja a legtöbb, ha nem az összes tünetét. Ennek ellenére az átültetést nem szabad könnyedén elvégezni; mint fent említettük, a morbiditás és a mortalitás jelentős kockázatával jár, amelyet a betegeknek tudatában kell lenniük.

G&H Vajon az orvosi terápia szerepet játszik-e e betegek kezelésében?

GE A policisztás megbetegedések orvosi terápiáit jelenleg intenzív vizsgálatnak vetik alá a klinikai vizsgálatok során. Körülbelül 10–15 évvel ezelőtt a vizsgálatok azt sugallták, hogy az emberi ciszták reagálnak a hormonokra, különösen a szekréciós hormon szekretinre. A szekretin hatásait blokkoló oktreotidot ezt követően a policisztás májbetegség anekdotikus eseteiben próbálták ki. Sajnos ezekben a kis jelentésekben nem volt nyilvánvaló egyértelmű előny az oktreotid vagy a szintén tesztelt szomatosztatin esetében. Ehhez hasonlóan anekdotikus jelentések történtek az ösztrogén receptor antagonisták alkalmazásával kapcsolatban, de nyilvánvaló előnyöket nem figyeltek meg. A policisztás májbetegség kezelésének legfőbb csalódása a hatékony orvosi és fenntartó terápiák hiányában rejlik, bár bizakodó, hogy a folyamatban lévő kísérletek új fegyvereket kínálhatnak a betegség elleni harcban.

G&H Megbeszélné a policisztás májbetegség miatt jelenleg vizsgált orvosi terápiát?

GE A legfrissebb, főként állatmodellekben és sejttenyésztési rendszerekben végzett kutatások kimerítő bizonyítékokat tártak fel arra vonatkozóan, hogy a legfontosabb anyagcsere-utak módosítása vagy szabályozása gyógyszerekkel vagy más szerekkel normalizálhatja a cisztás epithelium szekrécióját és növekedését. A vizsgált stratégiák hatékony orvosi beavatkozást eredményezhetnek a policisztás májbetegségben és az autoszomális-domináns policisztás vesebetegségben. A jelenlegi klinikai tapasztalatokból származó jelentések arra is utalnak, hogy bizonyos orvosi terápiák hatékonyak lehetnek betegeinknél. Ennek a kutatásnak három fő célja van.

Az első célpont a vazopresszin-2 receptor. A vazo-pressin-2-receptor antagonisták gátolják az adenilát-ciklázt és csökkentik a ciklikus AMP intracelluláris szintjét, ami viszont csökkenti a szekréciót. A policisztás vesebetegség állatmodelljének vizsgálata kimutatta, hogy a vazopresszin-2-receptor antagonista tolvaptán képes csökkenteni a ciklikus AMP-t és a szekréciót. Ezek a megállapítások és mások felkeltették az érdeklődést ezen szerek alkalmazása iránt autoszomális domináns policisztás vesebetegségben szenvedő embereknél; terápiás vizsgálatban vesznek részt a betegek mind az Egyesült Államokban, mind Európában. Ez a stratégia azonban valószínűleg nem hatékony a policisztás májban, mivel az epeúti hámsejtekben, amelyekből a máj cisztás epitheliuma származik, hiányzik a vazopresszin-2 receptor.

A második célpont a szomatosztatin-receptor. A jelenleg vizsgált gyógyszerek másik csoportjába tartoznak a szomatosztatin-receptor antagonisták, például az oktreotid, annak ellenére, hogy a korábbi anekdotikus izolált esetekben embereknél nem mutattak sok hatékonyságot. Állatmodellekkel, különösen cisztás májbetegségben szenvedő állatokkal végzett legújabb vizsgálatok kimutatták, hogy az oktreotid lelassíthatja a májciszták progresszióját. Ennek megfelelően a kutatók jelenleg egy oktreotid terápia multicentrikus vizsgálatát folytatják policisztás májbetegségben szenvedő betegeknél.

A harmadik célpont a rapamicin emlős célpontja (mTOR). Az mTOR nem megfelelően aktiválódik a cisztás epitheliumban, és úgy gondolják, hogy ez az aktiváció legalább részben felelős a cisztás epithelium szabályozatlan szaporodásáért. Az mTOR inhibitor szirolimuszról kimutatták, hogy blokkolja a policisztás hámsejtek rendezetlen, szabályozatlan proliferatív válaszát. Ezenkívül az mTOR aktiválása policisztás hámsejtekben, különösen máj cisztás hámban, fokozza az érrendszeri endothel növekedési faktor (VEGF) szintézisét és szekrécióját. A VEGF serkenti az angiogenezist, de autokrin vagy parakrin mechanizmuson keresztül is működhet a cisztás hám növekedésének további stimulálása érdekében. Az mTOR szirolimus általi blokkolása szintén csökkenti a VEGF-szintet. Ezenkívül kimutatták, hogy a VEGF-receptor antagonista által a VEGF specifikus blokkolása leállítja a májciszták progresszióját és fejlődését a policisztás máj- és vesebetegség egérmodelljében.

G&H Végeztek-e kísérleteket szirolimusszal ennek a betegségnek a kezelésében?

GE Jelenleg folyamatban van a sirolimus vizsgálata policisztás vesebetegségben szenvedő betegeknél, akiken veseátültetés történt. A nyomozók azt tervezik, hogy megvizsgálják a szirolimusz natív policisztás vesére és májra gyakorolt hatásait. Két publikáció, amelyek mindegyike csak kevés beteg, számolt be az első érdekes eseményekről, amelyek arra utalnak, hogy a sirolimus potenciálisan előnyös lehet policisztás betegségben. Shillingford és munkatársai vesetranszplantáció után policisztás betegeket vizsgáltak, és megállapították, hogy a sirolimus alkalmazása a natív policisztás vesék térfogatának jelentős csökkenésével jár. A Mayo Klinika hasonló betegpopulációjának egy másik tanulmánya arról számolt be, hogy a sirolimus használata a máj cisztás betegségének mennyiségének jelentős csökkenésével is társult. Ezeket az érdekes és ígéretes eredményeket nagyobb randomizált, kontrollos vizsgálatokban kell megerősíteni. Vigyázni kell továbbá a szirolimusz policisztás májbetegség általános kezelésére való alkalmazásával szemben, mivel a szirolimus erős immunszuppresszáns, jelentős potenciális mellékhatásokkal. Megfelelően elvégzett klinikai vizsgálatokra van szükség a hatékonyság, a biztonság, az adag, az időtartam és a költség tekintetében.