Rákellenes kemoterápia és sugárterápia által kiváltott májkárosodás

1 Gasztroenterológiai és Hepatológiai Osztály, Sába Orvosi Központ, 52621 Tel-Hashomer, Izrael

2 Belgyógyászati Klinika, Kaplan Orvosi Központ, Jeruzsálemi Héber Egyetem, 76100 Rehovot, Izrael

Absztrakt

A citotoxikus kemoterápia meghosszabbítja az előrehaladott és áttétes daganatokban szenvedő betegek túlélését. Ez azonban egy kétélű kard, sok káros hatással. Mivel a máj gazdag vérellátással rendelkezik, és aktív szerepet játszik a gyógyszerek metabolizmusában, nem meglepő, hogy a kemoterápiával kapcsolatos májkárosodás is előfordulhat. Ezenkívül a radioembolizáció befolyásolhatja a normál és cirrhotikus máj parenchymáját. Felülvizsgáljuk a kemoterápiával összefüggő májkárosodást kolorektális májmetasztázisos betegeknél, ideértve a kemoterápia leépítését és a neoadjuváns kemoterápiát. Megbeszéljük a májkárosodás mechanizmusát, a reaktív oxigénfajták másodlagos jellemzőit, valamint a májkárosodás spektrumát, ideértve a steatózist, a steatohepatitist, a máj szinuszos sérülését, és kiemeljük az ilyen máj sértések farmakogenomikáját. A hepatotoxicitás csökkentésének és kezelésének módszereit specifikus szerek, köztük tamxifen és az újonnan bevezetett célzott antitestek tárgyalják.

1. Bemutatkozás

2. Kemoterápiával összefüggő májkárosodás kolorektális májmetasztázisos betegeknél

3. Mechanizmus

A kemoterápia által kiváltott májkárosodás mechanizmusa másodlagosnak tekinthető a reaktív oxigénfajok (ROS) termelődéséhez képest, amelyek célja a tumorsejtek apoptózisának kiváltása [12]. Úgy gondolták, hogy a korábban szteatotikus máj volt a leginkább fogékony a kemoterápia által kiváltott sérülésekre a regenerációs képesség romlása és a rendellenes veleszületett immunitás miatt [13–15].

4. A májkárosodás klinikai-patológiai módjai

4.1. Alkoholmentes zsírmáj betegség

Az elhízás, az inzulinrezisztencia és az ebből eredő metabolikus szindróma járványa az alkoholmentes zsírmájbetegségek fokozott előfordulásához vezetett. Becslések szerint ez a májműtétre tervezett betegek több mint 20% -ában van jelen [16]. A szteatotikus máj érzékenyebb az általános érzéstelenítés és az ischaemia/reperfúzió okozta sérülésekre [17]. Az oxidatív stressz elleni védőmechanizmusok jelentősen romlanak a steatosisban [18], és a káros energiaháztartás tovább érzékenyíti a szteatotikus májat a műtéti stressz hatására [16]. A regeneráció késik a szteatotikus májban [16, 19], ennek következtében meghosszabbodik a májműködési zavar [16].

4.2. Steatosis

Az enyhe vagy közepesen súlyos steatosis hatása társuló gyulladás nélkül a posztoperatív kimenetelre valószínűleg kicsi. Kooby és munkatársai [20] azt találták, hogy azoknál a steatosisban szenvedő betegeknél, akik jelentős májreszekción estek át, a steatosis fertőzéssel összefüggő szövődményekkel társult, de nem súlyos szövődményekkel vagy posztoperatív mortalitással. Sok steatosisban szenvedő betegnek azonban egyéb kísérő állapota van, például elhízás és cukorbetegség, amelyek növelhetik a szövődmények kockázatát. A súlyos májműtétet végző betegek vizsgálatában a steatosisban szenvedő betegeknél nőtt a vérveszteség, több a posztoperatív szövődmény és hosszabb volt az intenzív osztályonkénti tartózkodás, mint az egészséges májban lévő kontroll betegeknél [21]. A modern kemoterápia gerincét jelentő fluorouracil (5-FU) a steatosis kialakulásához kapcsolódik. A jelentések az 5-FU terápia után a betegek 30–47% -ában mutatják a steatosis kialakulását, bár néhány változás visszafordítható lehet [22–24].

4.3. Steatohepatitis

Az irinotekán egyértelműen a steatohepatitishez kapcsolódik, 20,2% -os arányt észlelnek az ezt a gyógyszert alkalmazó betegeknél, míg 4,4% -kal azoknál, akik nem részesülnek kemoterápiában [25–27]. Ezt a hatást súlyosbította a kiindulási elhízás [28]. A steatohepatitist 24,6% -ban találták azoknál, akiknek a BMI-je 25 kg/m 2 vagy annál nagyobb volt, akiknek irinotekánt adtak be, de csak 12,1% -ban olyan irinotekánnal kezelt betegeknél, akiknek a BMI-je kevesebb, mint 25 kg/m 2 [26]. A steatohepatitis növeli a májelégtelenség [28, 29] és a posztoperatív szövődmények [18] kockázatát a súlyos hepatectomia után. Elsősorban a regenerációra gyakorolt hatása miatt a steatohepatitis a megnövekedett posztoperatív mortalitással is együtt jár [26]. Steatohepatitisben szenvedő betegeknél a halálozás csaknem tízszeresére emelkedett 90 napos mortalitását jelentették (14,7% -os mortalitás versus 1,6%), posztoperatív májelégtelenségből eredő halálozás kockázata hatszor nagyobb (5,8% és 0,8%) [26] ]. A súlyos májreszekciót valószínűleg el kell kerülni ismert steatohepatitisben szenvedő betegeknél, valamint az irinotekánt ismert steatosisban vagy steatohepatitisben szenvedő betegeknél, akiknél jelentős májreszekciót terveznek.

4.4. Májüregi szinuszos sérülés

5. Farmakogenomika

Egyre inkább felismerik, hogy a farmakogenomika kulcsszerepet játszhat az egyén érzékenységének meghatározásában a kemoterápia toxikus hatásaival szemben. A közelmúltban egy randomizált vizsgálat kimutatta, hogy a CYP3A enzimatikus aktivitása alapján módosított irinotekán-dózist kapó betegeknél csökkent az irinotekán és annak aktív metabolitja, az SN-38 egyéni farmakokinetikai variabilitása, és csökkent a súlyos neutropenia előfordulása [39]. Az SN-38 glükuronidációval is inaktiválódik, amelyet az UGT1A1 enzim metabolizál. Az UGT1A1-et kódoló gén promóterében kialakult polimorfizmus az SN-38 glükuronidáció alacsonyabb sebességét eredményezi, ami az irinotekánnal járó hasmenés és neutropenia súlyosbodásához vezet [40]. Hasonlóképpen, az oxaliplatin toxicitását befolyásolják a DNS károsodásának helyreállításában részt vevő gének mutációi és metabolitjainak glutationhoz történő konjugálása [41].

6. Diagnózis

A CT a legelterjedtebb képalkotó technika a CRC májáttétek vizsgálatához, és mérsékelt vagy súlyos steatosis (a máj zsírtartalma meghaladja a 30% -ot) kimutatására hasznos [42]. Az MRI pontosabb volt, mint a nem kontrasztos CT a steatosis diagnosztizálásában, különösen azoknál a betegeknél, akiknek a BMI-je 30 kg/m 2 vagy annál nagyobb [43]. A rendelkezésre álló képalkotó technikák azonban nem tudják megkülönböztetni a steatohepatitist a steatózistól, vagy azonosítani a szinuszos sérüléseket. A biopszia a kemoterápia okozta májkárosodás diagnosztizálásának végleges módszere. Egyes kutatók a fokozatos laparoszkópiát szorgalmazták a máj parenchyma vizuális ellenőrzésére és mintavételére a máj reszekciója előtt [8]. Ezt a megközelítést azonban nehéz lehet alkalmazni a rutin klinikai gyakorlatban.

7. Megelőzés és kezelés

8. Tamoxifen által kiváltott alkoholmentes steatohepatitis és egyéb hormonális szerek által okozott sérülés

Az anasztrozol egy szelektív aromatáz-gátló, amelyet posztmenopauzális hormonérzékeny emlőrák kezelésére engedélyeztek. Kevés olyan esetről számoltak be akut hepatitisről, amely az anasztrozol-kezelés során jelentkezett [59, 60]. Egy tanulmányban [60] a májbiopszia diffúz májsejt-nekrózist tárt fel a 3. acináris zónában, amely a legtöbb gyógyszert metabolizáló P450 izoenzim előnyös helye. Ezek az eredmények kompatibilisek egy metabolikusan közvetített hepatocelluláris májkárosodással. A gyógyszer méregtelenítésében szerepet játszó bármely enzim genetikai polimorfizmusa a szülő gyógyszer vagy metabolitjainak felhalmozódását okozhatja, ami hajlamos lehet az anasztrozol által kiváltott májtoxicitásra. A jelentett esetekben a májfunkció paraméterei gyorsan javultak a gyógyszer megvonása után.

9. Specifikusan megcélzott antitestek hepatotoxicitása

9.1. Lapatinib által kiváltott hepatitis

A lapatinib a 2. típusú humán epidermális növekedési faktor receptor (HER2) és az 1. epidermális növekedési faktor receptor tirozin kinázainak inhibitora. Számos tanulmány kimutatta, hogy a lapatinib klinikai aktivitással rendelkezik HER2-pozitív emlőrákban szenvedő betegeknél, jelentős a betegség progressziójának kockázatának csökkenése [61]. Egy II. Fázisú vizsgálatban a 3. és 4. fokozatú májtoxicitás nem volt gyakori egyszeri hatóanyagú lapatinib után [61]. Az egyik jelentésben [62] egy előrehaladott emlőrákban szenvedő nőknél, akiket 14 napig lapatinib-kezelésben részesítettek, súlyos hepatitis alakult ki. A májbiopszia portálról portálra és portálról centrumra áthidaló nekrózist, súlyos vérzéses gócokat és hepatocelluláris lemorzsolódást mutatott a centrilobularis területek körül. Az eozinofil infiltrátumot sok portáltéren látták. Ezek az eredmények összhangban vannak a gyógyszer által kiváltott hepatitisszel. A bilirubin és a májenzimek normalizálódtak a lapatinib abbahagyását követő három hónapon belül. Egy nemrégiben végzett tanulmány [63] összefüggéseket azonosított és megerősített a lapatinib-asszociált májkárosodás és az erősen korreláló MHC II. Osztályú allélok között. HLA-DQA1 * 02: 01, DRB1 * 07: 01, és DQB1 * 02: 02 plusz egy SNP ugyanabban a genomi lokuszban, TNXB (rs12153855).

9.2. A CTLA-4 antitest terápia gyulladásos hepatoxicitása

A citotoxikus T-limfocita (CTLA-4) receptor megköti a B7 család molekuláit, ami a T sejtek szuppressziójához vezet. A specifikus CTLA-4 antitestek féktelen T-sejt aktivációt indukálnak. Az ipilimumabbal és a tremelimumabbal végzett CTLA-4 antitestekkel végzett kezelést metasztatikus melanoma esetén engedélyezték [64]. A káros hatások egyedülálló halmaza fordulhat elő, ezeket immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos eseményeknek nevezik. Ide tartoznak a kiütések és a vastagbélgyulladás, általában enyhe vagy közepesen súlyos. Oly ritkább megnyilvánulásokról is beszámoltak, mint például hypophysitis, hepatitis, pancreatitis, iridocyclitis, lymphadenopathia, neuropathiák és nephritis [64]. Az anti-CTLA-4 antitesteket kapó betegek 3–9% -ánál megfigyelték az immunrendszerrel összefüggő hepatotoxicitást [65, 66], ami az aminotranszferázok és a bilirubin tünetmentes növekedésében nyilvánult meg, bár egyes betegeknél láz és rossz közérzet is jelentkezett. Gyengülő és fogyó kép látható. A biopsziák diffúz T-sejt infiltrátumot mutattak, amely megfelel az immunrendszerrel összefüggő hepatitisnek. Javasolt, hogy a 3–4. Fokú hepatotoxicitás esetén nagy dózisú intravénás glükokortikoszteroidokat alkalmazzanak. Ha az állapot továbbra is fennáll, fontolóra lehet venni a mikofenolát-mofetil immunszuppresszív kezelését is. Ebben az esetben kerülni kell az infliximabot, mivel lehet májkárosító hatású [64].

10. Sugárzás okozta májbetegség

10.1. Májkárosodás külső sugár sugárzással

10.2. Radioembólia okozta májkárosodás

11. Összegzés és kilátások

A citotoxikus kemoterápia másodlagos májkárosodása, valamint az új molekuláris célú és biológiai szerek a rákellenes kezelés egyik legsúlyosabb mellékhatása. A májkárosodás különféle klinikai és szövettani formákat ölthet, amelyek a legtöbb esetben az elkövető szerre jellemzőek. A hepatotoxicitás nemcsak májelégtelenségben és halálban tetőzhet, de a tervezett kezelés elhalasztását is eredményezheti, vagy gyógyító szándékkal komplikálhatja a máj reszekcióját. A kemoterápiás gyógyszerek káros hatásaival és az innovatív sugárkezeléssel kapcsolatos ismereteink korántsem teljesek. Ezt a hiányt számos módszerrel kell pótolnunk, például alapvető laboratóriumi módszereket alkalmazva a kemoterápia által kiváltott májkárosodás állatmodelljein, és minden hepatotoxicitási eset multicentrikus regisztrálásával, amelyek minden esetre vonatkozóan részletes klinikai és laboratóriumi adatokat tartalmaznak. Végül tanulmányokat kell indítanunk a májkárosodás megelőzésére vagy enyhítésére szolgáló módokról. A hepatológusoknak és az onkológusoknak szorosan együtt kell működniük ebben az alulértékelt témában.