Rimonabant: RIO-tól Banig

1 Vizsgálati orvoslás, Diabétesz, endokrinológia és anyagcsere osztály, Hammersmith Kórház, Imperial College London, Du Cane Road, London W12 0NN, Egyesült Királyság

rimonabant

Absztrakt

Az endokannabinoid antagonizmus, mint az elhízás és a metabolikus szindróma kezelése, a század elején a farmakológia rendkívül várt területévé vált. A CB1 receptor antagonista, a Rimonabant számos olyan vizsgálat eredményeként lépett be az európai tömegpiacra, amelyek a metabolikus szindróma számos más elemének javulása mellett súlycsökkenési előnyöket mutattak be. A kábítószert azonban gyorsan visszavonták jelentős mellékhatások - nevezetesen súlyos hangulati rendellenességek - megjelenése miatt. Ez a cikk rövid áttekintést nyújt a Rimonabant-történetről, és ebben a kontextusban helyezi el a 3. fázisú vizsgálatokba belépő, más központi hatású súlycsökkentő gyógyszerek FDA-s közelmúltbeli elutasítását.

1. Bemutatkozás

A növényi eredetű kannabinoidok étvágyszabályozó hatása évszázadok óta ismert. Az 1980-as évek végén és az 1990-es évek elején a specifikus kannabinoid G-fehérjéhez kapcsolt receptorok, a CB1 és a CB2, valamint endogén ligandumaik, az endokannabinoidok felfedezése jelentős kutatási területet nyitott meg e rendszer farmakológiai manipulációjával kapcsolatban. A csúcspontja a Rimonabant, a Sanofi-Aventis specifikus CB1 receptor inverz agonistájának (funkcionális antagonistájának) kiterjedt klinikai kipróbálása és európai forgalomba hozatala elhízás elleni szerként, és végül a forgalomba hozatalt követő biztonsági aggályok miatt felfüggesztette. Ez a cikk összefoglalja ezt a történetet és a belőle levonható tanulságokat a központilag ható súlycsökkentő gyógyszerek jelenlegi generációjával a késői stádiumú klinikai vizsgálatokban.

2. Kannabinoid receptor antagonizmus az elhízás és a metabolikus szindróma kezelésére

Az endogén kannabinoid rendszer széles körben elterjedt, fiziológiája még nem teljesen tisztázott. Magukat az endokannabinoidokat, az anandamidot és a 2-arachidonoil-glicerint nem szekréciós neurotranszmitterként tárolják, hanem neuromodulátorok a kívánt cselekvési helyen termelődnek és gyorsan metabolizálódnak [1]. A CB2 receptorok nagyrészt az immunsejteken találhatók, ahol modulálják a proinflammatorikus citokin szuppressziót [2]. Nagyobb érdeklődés és fejlődés mutatkozott a CB1 receptor körül, amely bőségesen eloszlik a központi idegrendszerben (különösen a hippocampusban, a bazális ganglionokban és a hipotalamuszban), de azonosították a GI traktusban, a zsírszövetben és a szív- és érrendszerben is.

A kábítószer-kereső magatartás gátlása a CB1 receptor antagonizmusával [3] és a megfigyelt gyengített jutalom viselkedése a CB1 receptor KO egérben [4] erős bizonyítékot szolgáltat az endokannabinoid rendszer motivált viselkedésben és hedonikus válaszokban való részvételére. A szorongás kannabinoid receptor antagonizmus általi kiváltásáról egy évtizeddel számoltak be, mielőtt a rimonabantot a káros pszichiátriai hatások miatt eltávolították volna a piacról [5]. Mindazonáltal a kannabinoid receptor antagonisták fontos helyet foglalnak el a függőség és a kondicionált viselkedés állatmodelljeinek tesztelésében, és a jövőben szerepet játszhatnak a kábítószer-függőség kezelésében.

3. A rimonabant biztonságosságát és hatékonyságát felmérő klinikai vizsgálatok

A CB1 receptor blokkolását, mint az elhízás kezelését, számos klinikai vizsgálat feltárta. Egy vizsgálatban elhízott vagy túlsúlyos betegeket (BMI> 27 kg/m 2) dyslipidaemiában és/vagy magas vérnyomásban randomizáltak kettős-vak kezelésre placebóval vagy rimonabanttal (napi 5 mg vagy 20 mg egyszer). Az összes csoportot arra is ösztönözték, hogy enyhe hipokalorikus étrendet kövessen [9]. A rimonabant 20 mg/nap dózisban, egy éven át tartó hipokalorikus étrenddel kombinálva elősegítette a testtömeg és a derék körfogatának jelentős csökkenését és a szív- és érrendszeri kockázati tényezők javulását. Egy év elteltével a nagyobb dózisú Rimonabant-nal kezelt betegeknél 2 órával az orális glükóztolerancia-teszt után csökkent a glükóz és az inzulinszint, összehasonlítva a placebóval. Érdekes módon ez az előny továbbra is 2 éven belül volt látható, amikor a súly stabilizálódott. Ebben a tanulmányban a rimonabantot általában jól tolerálják, enyhe és átmeneti mellékhatásokkal.

Az elhízás-lipidek (RIO-lipidek) vizsgálatában a Rimonabant szintén tanulmányozta a Rimonabant metabolikus kockázati tényezőkre gyakorolt ​​hatását nagy kockázatú, túlsúlyos vagy elhízott és diszlipidémiás betegeknél [10]. A kutatók véletlenszerűen több mint 1000 túlsúlyos vagy elhízott, kezeletlen diszlipidémiában szenvedő beteget rendeltek kettős-vak kezelésre placebóval vagy Rimonabanttal 12 hónapon keresztül, hipokalorikus étrend mellett. A rimonabant 20 mg-os dózisban szignifikáns átlagos súlyvesztéssel, a derék kerületének csökkenésével, a HDL-koleszterin növekedésével és a trigliceridek csökkenésével járt a placebóhoz képest. A rimonabant 20 mg-os dózisban a plazma adiponektin-szintjének növekedését is eredményezte, amely változás csak a súlycsökkenéstől volt független. A gyógyszer abbahagyását eredményező leggyakoribb mellékhatások a depresszió, a szorongás és az émelygés voltak.

A RIO-Észak-Amerika vizsgálati csoport a Rimonabant hatékonyságát és biztonságosságát az életmód módosítása mellett a súly és a kardiometabolikus kockázati tényezők 2 éven át tartó tartós változásai miatt is értékelte [11]. A diéta mellett a rimonabant-kezelés elősegítette a súly és a derék kerületének mérsékelt, de tartós csökkenését és a kardiometabolikus kockázati tényezők kedvező változását. Ezt a próbát a magas lemorzsolódás korlátozta. Ebben a vizsgálatban a gyógyszerekkel kapcsolatos leggyakoribb nemkívánatos esemény az émelygés volt.

A RIO-Diabetes vizsgálatban a Rimonabant hatékonyságát és biztonságosságát értékelték túlsúlyos vagy elhízott, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, akiket a metformin vagy a szulfonilureák nem eléggé szabályoztak. Több mint 1000 túlsúlyos vagy elhízott 2-es típusú diabéteszes beteget, akiknek a hemoglobin A1c-értéke 6,5–10,0% volt már metforminnal vagy szulfonilureával, véletlenszerűen osztották be placebo, 5 mg/nap Rimonabant vagy 20 mg/nap Rimonabant kezelésre 1 évig, egy hipokaloris mellett. étrend és tanácsok a fokozott fizikai aktivitáshoz [12]. A rimonabant napi 20 mg-os dózisban, diétával és testmozgással kombinálva, klinikailag jelentős testsúlycsökkenést és javult HbA1c-értéket, valamint számos kardiovaszkuláris és metabolikus rizikófaktort eredményezett. A kezelés abbahagyásához vezető nemkívánatos események előfordulása valamivel nagyobb volt a 20 mg/nap Rimonabant csoportban, elsősorban depressziós hangulati rendellenességek, émelygés és szédülés miatt [12].

A SERENADE-vizsgálat (A tanulmány a rimonabant hatékonyságának értékelése kábítószer-naiv cukorbetegeknél) értékelte a rimonabant glükózcsökkentő hatékonyságát és biztonságosságát a gyógyszerrel nem kezelt, 2-es típusú cukorbetegeknél. Ebben a 6 hónapos, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban a Rimonabant a glikémiás kontroll, a testtömeg és a lipidprofil javulását eredményezte a gyógyszerrel nem kezelt 2-es típusú cukorbetegeknél [13].

Két metaanalízis [14, 15] megerősítette, hogy a Rimonabant-kezelés klinikailag jelentős súlycsökkenéshez, a derék kerületének csökkenéséhez és számos metabolikus kockázati tényező javulásához vezetett. Az összes publikált randomizált, kontrollált vizsgálat metaanalízisének eredményei szerint azonban napi 20 mg Rimonabant növeli a pszichiátriai mellékhatások (depressziós hangulati rendellenességek és szorongás) kockázatát, annak ellenére, hogy a depressziós hangulat kizáró kritérium ezekben a vizsgálatokban. A rimonabant lényegesen több nemkívánatos eseményt okozott, mint a placebo, és 1,4-szer súlyosabb nemkívánatos eseményeket [15]. A Rimonabant-ot kapó betegek 2,5-szer nagyobb valószínűséggel hagyták abba a kezelést depressziós hangulati rendellenességek miatt, mint a placebót kapók. Ezenkívül a szorongás miatt több beteg abbahagyta a kezelést a Rimonabant-csoportokban, mint a placebo-csoportokban.

Az Egyesült Államok Élelmezésügyi és Gyógyszerügyi Hivatalának négy fő vizsgálatának elemzésében, valamint a még nem publikált vizsgálatokban a pszichiátriai mellékhatásokat gyakrabban találták a Rimonabant (20 mg/nap), mint a placebo esetében [16]. Ezenkívül két öngyilkosság okozta halálesetet jelentettek a Rimonabant-ot szedő betegeknél. A gyógyszert az Egyesült Államokban soha nem hagyták jóvá az elhízás kezelésére. A Rimonabant forgalomba hozatali engedélyét azóta az európai szabályozó hatóságok visszavonták.

4. Tanulságok

Köszönetnyilvánítás

Az oknyomozó orvostudományi szekciót az MRC, a BBSRC, az NIHR támogatásai, az Integratív Emlősök Biológiai (IMB) kapacitásépítési díja, az FP7-HEALTH-2009-241592 EuroCHIP támogatása finanszírozza, és az NIHR Birodalmi Orvosbiológiai Kutatóközpont finanszírozási rendszere támogatja. . A. H. Sam-t egy Wellcome Trust Research Training Fellowship finanszírozza. V. Salemet az MRC Klinikai Kutatóképzési Ösztöndíj finanszírozza.

Hivatkozások

  1. J. Kim, M. Isokawa, C. Ledent és B. E. Alger: „A muszkarin-acetilkolin-receptorok aktiválása fokozza az endogén kannabinoidok felszabadulását a hippokampuszban”. Journal of Neuroscience, köt. 22. szám 23, 10182–10191, 2002. Megtekintés: Google Scholar
  2. S. Munro, K. L. Thomas és M. Abu-Shaar: „A kannabinoidok perifériás receptorának molekuláris jellemzése” Természet, köt. 365, nem. 6441, 1993. 61–65. Oldal. Megtekintés: Publisher Site | Google ösztöndíjas
  3. T. J. De Vries, J. R. Homberg, R. Binnekade, H. Raasø és A. N. M. Schoffelmeer: ​​„Cannabinoid moduláció a heroin és a heroinhoz társuló jelzések patkányokban megerősítő és motivációs tulajdonságain” Pszichofarmakológia, köt. 168. sz. 1-2, 164–169., 2003. Megtekintés: Publisher Site | Google ösztöndíjas
  4. P. K. Thanos, E. S. Dimitrakakis, O. Rice, A. Gifford és N. D. Volkow: "Az etanol önadagolása és az etanollal kondicionált helypreferencia csökken azoknál az egereknél, akiknél nincsenek kannabinoid CB1 receptorok" Viselkedési agykutatás, köt. 164. sz. 2, 206–213, 2005. Megtekintés: Publisher Site | Google ösztöndíjas
  5. M. Navarro, E. Hernández, R. M. Muñoz et al., "Az SR 141716A CB kannabinoid receptor antagonista akut beadása szorongásszerű reakciókat vált ki patkányokban". NeuroReport, köt. 8. sz. 2, 491–496., 1997. Megtekintés: Google Scholar
  6. V. Di Marzo, S. K. Goparaju, L. Wang et al., „A leptinnel szabályozott endokannabinoidok részt vesznek a táplálékfelvétel fenntartásában”. Természet, köt. 410. sz. 6830, 822–825, 2001. Megtekintés: Publisher Site | Google ösztöndíjas
  7. D. Cota, G. Marsicano, M. Tschöp és mtsai. "Az endogén cennabinoid rendszer a központi orexigén hajtás és a perifériás lipogenezis révén befolyásolja az energiaegyensúlyt". Journal of Clinical Investigation, köt. 112. szám 3, 423–431., 2003. Megtekintés: Publisher Site | Google ösztöndíjas
  8. J. Tam, V. K. Vemuri, J. Liu és munkatársai: „A perifériás CB1 kannabinoid receptor blokád javítja a kardiometabolikus kockázatot az elhízás egérmodelljeiben”. Journal of Clinical Investigation, köt. 120. sz. 8., 2953–2966., 2010. Megtekintés: Kiadói webhely | Google ösztöndíjas
  9. LF Van Gaal, AM Rissanen, AJ Scheen, O. Ziegler és S. Rössner: „A kannabinoid-1 receptor blokkoló rimonabant hatása a súlycsökkenésre és a kardiovaszkuláris kockázati tényezőkre túlsúlyos betegeknél: 1 éves tapasztalat a RIO-Europe tanulmányból, ” Gerely, köt. 365, nem. 9468, 1389–1397, 2005. Megtekintés: Kiadói webhely | Google ösztöndíjas
  10. J. P. Després, A. Golay és L. Sjöström: „A rimonabant hatása metabolikus kockázati tényezőkre túlsúlyos, diszlipidémiás betegeknél” New England Journal of Medicine, köt. 353. sz. 20, 2121–2134, 2005. Megtekintés: Publisher Site | Google ösztöndíjas
  11. FX Pi-Sunyer, LJ Aronne, HM Heshmati, J. Devin és J. Rosenstock, „A kannabinoid-1 receptor blokkoló rimonabant hatása túlsúlyos vagy elhízott betegek súlyára és kardiometabolikus kockázati tényezőire - RIO-Észak-Amerika: a randomizált kontrollált vizsgálat ” Az American Medical Association folyóirata, köt. 295. sz. 7, 761–775., 2006. Megtekintés: Publisher Site | Google ösztöndíjas
  12. A. J. Scheen, N. Finer, P. Hollander, M. D. Jensen és L. F. Van Gaal: „A rimonabant hatékonysága és tolerálhatósága túlsúlyos vagy elhízott, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél: randomizált, kontrollált vizsgálat” Gerely, köt. 368. sz. 9548, 1660–1672., 2006. Megtekintés: Kiadói webhely | Google ösztöndíjas
  13. J. Rosenstock, P. Hollander, S. Chevalier és A. Iranmanesh, „SERENADE: A rimonabant hatékonyságát értékelő tanulmány gyógyszer-naiv cukorbetegeknél: a rimonabanttal, az első szelektív CB receptor antagonistával végzett monoterápia hatása a glikémiás kontrollra, a testre súlya és lipidprofilja a gyógyszer-naiv 2-es típusú cukorbetegségben ” Cukorbetegség ellátása, köt. 31. szám 11, 2169–2176., 2008. Megtekintés: Kiadói webhely | Google ösztöndíjas
  14. C. Curioni és C. André, „Rimonabant túlsúly vagy elhízás miatt” Cochrane szisztematikus felülvizsgálatok adatbázisa, nem. 4, Cikk azonosítója: CD006162, 2006. Megtekintés: Kiadói webhely | Google ösztöndíjas
  15. R. Christensen, P. K. Kristensen, E. M. Bartels, H. Bliddal és A. Astrup: „A súlycsökkentő rimonabant hatékonysága és biztonságossága: randomizált vizsgálatok metaanalízise” Gerely, köt. 370. sz. 9600, 1706–1713, 2007. Megtekintés: Kiadói webhely | Google ösztöndíjas
  16. http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/07/briefing/2007-4306b1-fda-backgrounder.pdf, 2011.
  17. http://www.cdc.gov/obesity/causes/economics.html, 2011.
  18. Y. Wang, M. A. Beydoun, L. Liang, B. Caballero és S. K. Kumanyika: „Minden amerikai túlsúlyos lesz vagy elhízik? Becsülni az USA elhízási járványának előrehaladását és költségeit. ” Elhízottság, köt. 16. sz. 10, 2323–2330, 2008. Megtekintés: Publisher Site | Google ösztöndíjas
  19. S. J. Olshansky, D. J. Passaro, R. C. Hershow et al., „A várható élettartam csökkenése az Egyesült Államokban a 21. században” New England Journal of Medicine, köt. 352. sz. 11, 1138–1145, 2005. Megtekintés: Publisher Site | Google ösztöndíjas
  20. W. P. T. James, I. D. Caterson, W. Coutinho et al., „A szibutramin hatása a túlsúlyos és elhízott személyek kardiovaszkuláris kimenetelére” New England Journal of Medicine, köt. 363. sz. 10, 905–917., 2010. Megtekintés: Publisher Site | Google ösztöndíjas
  21. http://www.tesofensine-information.com/qnexa.html, 2011.