Súlygyarapodás kezelése fluoxetinnel olanzapinnal kezelt skizofrén járóbetegekben

Absztrakt

A jelentős súlygyarapodás az olanzapin-kezeléssel járó mellékhatás egyes betegeknél. Megvizsgáltuk a nagy dózisú fluoxetin súlycsökkentő hatásosságát azoknál a betegeknél, akiknél az olanzapin-kezelés korai súlygyarapodást vált ki. Azokat a betegeket, akik az olanzapin-kezelés kezdeti 8 hetében (n = 31) a kiindulási súlyuk ⩾ 3% -át hízták, randomizálták kettős-vak kezelésre placebóval vagy fluoxetinnel (60 mg/nap). Kiértékelték a klinikai, a súlyt és a súlyhoz kapcsolódó intézkedéseket. A fluoxetin nem tudta kimutatni a súlycsökkentő hatásokat (fluoxetin csoport: kiindulási átlag 80,5 kg, SD = 19,1, utolsó átlag = 83,5 kg, SD = 19,8; placebo csoport: kiindulási átlag = 77,1 kg, SD = 12,1, utolsó átlag = 78,8 kg, SD = 10,6; F = 1,3; df = 1, 18; p = 0,3). A pszichopatológiában, az extrapiramidális mellékhatásokban vagy a súlyhoz kapcsolódó mérésekben nem volt különbség a placebo és a fluoxetin csoport között. A szerotonin újrafelvétel gátlói valószínűleg nem praktikus lehetőségek az atipikus antipszichotikumok által kiváltott súlygyarapodás ellensúlyozására. Az atipikusan kiváltott súlygyarapodás az 5HT újrafelvétel blokádjától eltérő mechanizmusokból származhat.

BEVEZETÉS

Az atipikus antipszichotikus szerek következetes káros hatása a súlygyarapodás. Az olanzapin hatékony antipszichotikus gyógyszer, de más atipikus szerekhez hasonlóan az olanzapin is jelentős súlygyarapodást indukálhat (3,5 kg 10 hét alatt; Allison et al., 1999). Az 5HT újrafelvétel blokkoló fluoxetin hatékony anorektikus szer a kezelés első hónapjaiban (Goldstein és mtsai, 1994). Mivel az olanzapin által kiváltott súlygyarapodást részben az 5HT blokkoló hatása közvetítheti, úgy gondoltuk, hogy a fluoxetin különösen hatékony anorektikus szer lehet az olanzapinnal kezelt betegeknél. Továbbá, mivel az olanzapinnal történő súlygyarapodás és a fluoxetin-fogyás maximális aránya 8 és 12 hét között fordul elő mindkét kezelés során (Kinon és mtsai, 2001; Goldstein és mtsai, 1994), feltételeztük, hogy a fluoxetin korai hozzáadása megakadályozhatja az olanzapin- indukált súlygyarapodás.

MÓD

Tárgyak

Az alanyok az Új-Mexikói Egyetem Egészségtudományi Központjának járóbetegei voltak, akik megfeleltek a következő felvételi kritériumoknak: (1) DSM-IV skizofrénia vagy skizoaffektív rendellenesség, amelyet a SCID DSM-IV igazolt (First és mtsai, 1995); (2) a szokásos antipszichotikus gyógyszer részleges reakciója vagy intoleranciája; (3) 18–60 évesek. A kizárási kritériumok a következők voltak: (1) neurológiai rendellenesség vagy hatóanyaggal való visszaélés; (2) előzetes olanzapinnal történő kezelés vagy bármilyen atipikus antipszichotikummal történő kezelés az előző 4 héten belül; (3) jelentős orvosi problémák; (4) antidepresszánsok vagy hangulatstabilizáló szerek alkalmazása az elmúlt 6 hétben; (5) mániás epizód története.

Jegyzőkönyv

A tervezés két fázist tartalmazott: 1. fázis (4–8 hét), amelynek során az olanzapint elkezdték (10 mg/nap), és a beteget hetente követték azzal a céllal, hogy prospektív módon dokumentálják a súlygyarapodást (ezt az időtartamot elég hosszúnak választották ahhoz, hogy azonosítsák a súlygyarapodást kezdő a legtöbb alanynál nem ér el platót); és 2. fázis, amelynek során azokat a betegeket, akik az első fázisban 2 egymást követő héten keresztül a kiindulási súlyhoz képest legalább 3% -kal gyarapodtak, randomizálták kettős-vak kezelésre fluoxetinnel (60 mg/nap) vagy placebóval 4 hónapig; ezeket az alanyokat az első hónapban hetente, azután pedig havonta értékelték. Az egész vizsgálat során a betegek továbbra is olanzapint kaptak (5–20 mg/nap); az adagot a klinikai válasz alapján határozták meg, a 2. fázis során csak egy 5 mg/nap módosítást (növekedést vagy csökkenést) engedélyeztek. A fluoxetin/placebo dózis az első héten 60 mg/nap kényszerített titrálási sémát követett, de egyénileg engedélyezték meghatározott toleranciák (20–60 mg/nap tartomány) a tolerancia javítása érdekében. A tanulmányt a helyi IRB jóváhagyta, és az alanyok írásbeli beleegyezésüket adták.

Kimeneti mérések és elemzések

Az elsődleges kimeneti változó súlyozott volt, heti méréssel kalibrált kórházi skálán, az alanyoknál, ruházatuk nélkül, de cipő nélkül. A testzsír százalékát (bioelektromos impedancia elemzéssel mérve) és a diéta (Thompson és Byers, 1994) és az aktivitás (Lipid Research Clinics Physical Activity Questionnaire, 1997) felidézését 24 órán keresztül standardizált kérdőívek felhasználásával értékeltük egy kutató táplálkozási szakember (KP) segítségével. Klinikai értékelések (pozitív és negatív tünetek ütemezése (Kay és mtsai, 1987), kóros akaratlan mozgás skála (Guy, 1976), Simpson – Angus skála (Simpson és Angus, 1970), Barnes Akathisia skála (Barnes, 1989) és Hamilton depresszió skálát (Hamilton, 1960)) a kezelő kutató pszichiáter készítette el. A kimeneti intézkedéseket 2 (idő: randomizálás, utolsó megfigyelés) 2-vel (csoport: placebo, fluoxetin) vegyes faktoriális ANOVA-k ismételt időbeli méréssel azoknál a betegeknél, akik legalább 1 hónapig a 2. fázisban maradtak.

EREDMÉNYEK

Összesen 53 beteg kezdte meg az olanzapin alkalmazását, és közülük 31 megfelelt a súlygyarapodás kritériumainak, 10 elmulasztotta ezt megtenni, 12 pedig visszavonult az 1. fázis befejezése előtt. E 12 alany közül nyolc nem tért vissza követésre az első látogatást, kettőt kórházba szállítottak pszichotikus exacerbáció miatt, és egy beteget meghaltak (a gyógyszeres kezeléssel nem összefüggő ok). A 31 randomizált alany közül 30 legalább 1 hónapos kettős-vak kezelést végzett. A fluoxetinnel kezelt (n= 15) és placebóval kezelt (n= 15) a csoportok nem különböztek szignifikánsan életkor, nem, etnikai hovatartozás, társadalmi-gazdasági helyzet, skizofrénia/skizoaffektív diagnózisok, a funkció globális értékelése, testtömegindex, súlygyarapodás az 1. fázis alatt, az 1. fázis hossza és az olanzapin dózisa között 2. fázis (lásd 1. táblázat).

Az 1. táblázat a fluoxetinnel és a placebóval kezelt csoportok táplálkozási és klinikai változóinak átlagát (SD) mutatja a vizsgálat elején és végén. A kezelésnek nem volt statisztikailag szignifikáns hatása a súlyra vagy a többi változóra. A 4 hónapos vizsgálat befejezőinek elemzése (fluoxetin n= 11, placebo n= 9) szintén nem mutatott különbséget. A fluoxetint általában jól tolerálták, a tüneteket illetően az egész csoport nem változott jelentős mértékben.

VITA

Prospektív módon azonosítottuk azokat a skizofrénia-betegeket, akiknél az olanzapin szedése alatt korai súlygyarapodás alakult ki, és egy nagy dózisú fluoxetin hatékonyságát értékeltük a további súlygyarapodás megelőzésére egy placebo-kontrollos konstrukcióban. Nem volt bizonyíték súlycsökkentő hatásra a fluoxetin esetében: mindkét csoport továbbra is hízott (0,8 kg/hó a fluoxetin és 0,2 kg/hó a placebo esetében), bár alacsonyabb ütemben, mint a fluoxetin/placebo hozzáadása előtt (3,9 kg/kg) a fluoxetin és 3,9 kg/hó a placebo esetében). Az olanzapin által kiváltott súlygyarapodás mértékének csökkenését a kezelés első két hónapja után korábban beszámolták (Kinon és mtsai, 2001). Noha a mintánk mérete kicsi volt, ez nem valószínű, hogy megmagyarázza negatív eredményeinket, mert a fluoxetinnel kezelt csoport valamivel nagyobb súlyt kapott, mint a placebóval kezelt csoport (3 vs. 1,7 kg).

A nagy dózisú fluoxetin (60 mg/nap) anorektikus hatását klinikailag elhízott, nem pszichiátriai járóbetegekben igazolták (Goldstein és mtsai, 1994). Ebben a vizsgálatban a fluoxetinnel kezelt csoport súlycsökkenésének üteme 12–20 héten belül 5 kg átlagos veszteséggel (placebo = 2 kg) csökkent. Negatív eredményeink összefüggésben lehetnek a vizsgált populációk különbségével. Az általunk alkalmazott fluoxetin dózis (átlag = 56 mg/nap, SD = 11) és a kezelés hossza (14,4 hét, SD = 11,8) összehasonlítható volt a korábbi vizsgálattal. Egy tipikus antipszichotikumokkal krónikusan kezelt, túlsúlyos skizofrén járóbetegek vizsgálatában a D-fenfluramin, egy másik 5HT újrafelvétel gátló, korlátozott hatást mutatott egy 12 hetes, placebo-kontrollos vizsgálatban: a D-fenfluraminnal kezelt csoportnak nagyobb volt a heti súlya veszteség, mint a placebo csoport, de a két csoport nem különbözött abszolút súlycsökkenésében (Goodall és mtsai, 1988). Nemrégiben azt találták, hogy a fluoxetin (20 mg/nap) és az olanzapin (10 mg/nap) egyidejű alkalmazása sem hatékony a súlygyarapodás megelőzésében az első epizód skizofrénia esetén (Poyurovsky et al, 2002).

Összefoglalva, a szerotonin újrafelvétel blokkolói valószínűleg nem praktikus lehetőségek az atipikus antipszichotikumok által kiváltott súlygyarapodás ellensúlyozására. Az atipikusan kiváltott súlygyarapodás az 5HT blokádtól eltérő mechanizmusokból (például antihisztaminerg tulajdonságokból) származhat. A különféle atipikumok súlygyarapodási profiljai (Allison és mtsai, 1999) nem kapcsolódnak a gyógyszerek szerotonerg blokkoló tulajdonságaihoz (Pickar, 1995). Például a ziprazodon és a risperidon, mindkét erős 5HT blokkoló kevésbé valószínű, hogy súlygyarapodást okoz, mint az alacsonyabb 5HT affinitású gyógyszerek, mint például az olanzapin és a klozapin. Nagyon szükség van a krónikus elmebetegek súlygyarapodásának megelőzésére és csökkentésére.

Hivatkozások

Allison DB, Mentore JL, Heo M, Chandler LP, Cappelleri JC, Infante MC et al (1999). Antipszichotikumok által kiváltott súlygyarapodás: átfogó kutatási szintézis. Am J Pszichiátria 156: 1686–1696.

Barnes TR (1989). A gyógyszer által kiváltott akathisia minősítési skálája. Br J Pszichiátria 154: 672–676.

Első MB, Spitzer RL, Gibbon M, Williams JBW (1995). Strukturált klinikai interjú DSM-IV tengely I. rendellenességekről, Patient Edition (SCID-P), változat. New York-i Állami Pszichiátriai Intézet, Biometriai Kutatások: New York.

Goldstein D, Rampey A, Enas G, Potvin J, Fludzinski L, Levine L (1994). Fluoxetin: randomizált klinikai vizsgálat az elhízás kezelésében. Int J Obes Relat Metab Disord 18.: 129–135.

Goodall E, Oxtoby C, Richards R, Watkinson G, Brown D, Silverston T (1988). A d-fenfluramin hatékonyságának és elfogadhatóságának klinikai vizsgálata a neuroleptikus okozta elhízás kezelésében. Br J Pszichiátria 153: 203–208.

Guy W (1976). ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology: ADM 76-338 kiadvány. Amerikai Egészségügyi, Oktatási és Jóléti Minisztérium: Washington, DC. 534–537.

Hamilton M (1960). A depresszió értékelési skálája. J Neurol Neurosurg Pszichiátria 23: 56–62.

Kay SR, Fiszbein A, Opler LA (1987). A skizofrénia pozitív és negatív szindróma skálája (PANSS). Schizophr Bull 13.: 261–276.

Kinon BJ, Basson BR, Gilmore JA, Tollefson GD (2001). Hosszú távú olanzapin-kezelés: súlyváltozás és a testsúlyhoz kapcsolódó egészségi tényezők skizofrénia esetén. J Clin Pszichiátria 62: 92–100.

Lipidkutató Klinikák Fizikai aktivitás kérdőív (1997). Med Sci Sportgyakorlat 2: S59–61.

Pickar D (1995). A farmakoterápia kilátásai skizofrénia esetén. Gerely 345: 557–561.

Poyurovsky M, Pashinian A, Gil-Ad I, Maayan R, Schneidman M, Fuchs C et al (2002). Az olanzapin által kiváltott súlygyarapodás az első epizód skizofréniában szenvedő betegeknél: kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat a. Am J Pszichiátria 159: 1058–1060.

Simpson GM, Angus JW (1970). Az extrapiramidális mellékhatások osztályozási skálája. Acta Psychiatr Scand 212(Kiegészítés): 11–19.

Thompson FE, Byers T (1994). Étrendértékelési forrás kézikönyv. J Táplálkozás 124: 11S.