Szerkesztőség: Molecular Obesity Research: Tanulságok?

Ez a szerkesztőség tisztelettel adózik Douglas Coleman PhD-nek, az elhízás kutatásának óriásainak, aki 2014. április 16-án halt meg. Az 1970-es években Coleman elegáns tanulmányokat végzett a maine-i Bar Harbor-i The Jackson Laboratory-ban. javasolják az elhízás patogeneziséhez kapcsolódó keringő faktor létezését (1, 2). Genetikailag elhízott egerekben végzett keresztkeringési (parabiosis) kísérletei alapozták a zsírszövet mint endokrin szerv jelenlegi helyzetét, amely az etetés és a testsúly szabályozásához kapcsolódik.

Globális elhízási válság

Világszerte több mint 1,4 milliárd 20 évnél idősebb felnőtt és 40 millió 5 évnél fiatalabb gyermek túlsúlyos (3). A túlsúlyt és az elhízást a túlzott zsírfelhalmozódás jellemzi. A testtömeg-indexet (BMI), amelyet úgy határoznak meg, hogy az ember súlyát kilogrammban osztják el a magasság négyzetméterével, gyakran használják a zsírosság mérésére. Az Egészségügyi Világszervezet a felnőttek túlsúlyát BMI-ként ≥25, az elhízást pedig BMI-ként határozza meg: ≥30. Az elhízás gyakorisága 1980 óta a világ legnagyobb részén több mint kétszeresére nőtt (4). 2008-ban világszerte a felnőttek 35% -a volt túlsúlyos és 11% -a elhízott (3). Ezek közül> 200 millió férfi és közel 300 millió nő elhízott. Az amerikai felnőttek több mint egyharmada (34,9%) elhízott (5). A nem hispán feketéknél a legmagasabb az életkorhoz igazított elhízási arány (47,8%), ezt követik a spanyolok (42,5%), a nem spanyol fehérek (32,6%) és a nem spanyol ázsiaiak (10,8%) (5). Az elhízás a középkorú, 40–59 év közötti felnőtteknél is magasabb (39,5%), mint a fiatalabb, 20–39 év közötti felnőtteknél (30,3%), illetve a 60 éves vagy idősebb felnőtteknél (35,4%) (5).

Számos fejlődő országnak most kettős terhe van a fertőző betegségekkel és az alultápláltsággal, az elhízás és más nem fertőző betegségek kockázati tényezőinek növekedésével. A fejlődő országok gyermekei kiszolgáltatottak az alultápláltságnak, és ki vannak téve a magas zsírtartalmú, magas cukortartalmú és alacsony mikrotápanyagú ételek alultápláltságának is, amelyek általában olcsóbbak, de nagyon rossz a táplálkozási minőségük. A „táplálkozási átmenet” trend a gyermekkori elhízás jelentős növekedését eredményezte a fejlődő országokban, és világszerte jelentős egészségügyi és társadalmi-gazdasági fenyegetéseket jelent. A világ népességének 65% -a valóban olyan országokban él, ahol a túlsúly és az elhízás okozza a több halálesetet, mint az alsósúly (3).

Ezek a komor statisztikák arra ösztönözték a kormányokat és szervezeteket, hogy olyan megelőző stratégiákat dolgozzanak ki, amelyek az egyének és a közösségek oktatására összpontosítanak az élelmiszerek egészségesebb megválasztására, a megfizethető és hozzáférhető egészséges ételek népszerűsítésére, különösen a legszegényebb személyek számára, valamint a fizikai infrastruktúrában és a munkahelyen történő változtatásokra, amelyek korlátozzák mozgásszegény életmód. Fontos, hogy az elhízás-járvány ösztönözte a biológiai mechanizmusok megértésére, valamint az új orvosi és sebészeti terápiák fejlesztésére és fejlesztésére irányuló kutatási erőfeszítéseket.

Elhízás patogenezise: A hipotalamusi elváltozásoktól a leptinig

Idén ünneplik a 20. évfordulóját annak a leptinnek a felfedezésének, amely kritikus szerepet játszik az étvágy és a testsúly szabályozásában (6). A testtömeg-szabályozás fiziológiai mechanizmusainak létezésére vonatkozó bizonyítékok több évtizeddel ezelőtti klasszikus vizsgálatokból származnak (7). Patkány hipotalamusz elváltozási kísérletei alapján feltételezték, hogy a mediális hipotalamuszban „jóllakottsági központ”, míg az oldalsó hipotalamuszban „etetési központ” létezik. A ventromediális hipotalamusz mag (VMH) pusztulása falatozó táplálkozáshoz és tömeges súlygyarapodáshoz vezetett, míg az oldalsó hipotalamusz pusztulása éhezéshez és fogyáshoz vezetett. Amikor az elhízott VMH-elváltozású patkányokat műtéti úton (parabiosis) csatlakoztatták normál patkányokhoz a bőr alatti szöveteiken keresztül, lehetővé téve a vér által közvetített tényezők lassú cseréjét, a normális patkányok kevesebb ételt ettek és fogytak. Ezért feltételezték, hogy az elhízott VMH-elváltozású patkányok nem reagálnak az etetést gátló perifériás faktorra, és hogy túltermelnek egy olyan faktort, amely a normál patkányok keringésébe hatolva elnyomja az etetést és csökkenti a testsúlyt.

Parabiosis kísérletek egereken. A Coleman által végzett alapvető tanulmányok kimutatták, hogy az ob/ob és a normál WT egerek parabiózisa (keresztkeringése) súlyvesztést eredményezett ob/ob egerekben. Ezzel szemben a db/db és a WT parabiózisa súlyvesztést eredményezett WT-ben. A db/db és ob/ob egerek parabiózisa súlycsökkenést eredményezett ob/ob egerekben. Ezért feltételezték, hogy az ob lokusz keringő tényezőt termel, amely gátolja a táplálékfelvételt, és a db lokusz a keringő jóllakottság faktor receptorát kódolja.

A leptin felfedezése erőteljes molekuláris eszközöket biztosított az energiamérleget szabályozó idegi áramkörök tanulmányozásához (16, 17). A leptint az agyba szállítják, és a hipotalamuszban szabályozza az etetést, az energiafelhasználást, a neuroendokrin tengelyt és az anyagcserét (2. ábra). A leptin nettó hatása az ételbevitel gátlása és a testsúly csökkentése. A leptin szabályozza az ételbevitel hedonikus aspektusait is, és kölcsönhatásba lép a bél, az agytörzs és más agyi régiók jeleivel (16, 17). A leptin felfedezése ösztönözte a más zsírszármazékokból származó hormonok (adipokinek), a táplálkozás és az anyagcsere szabályozásában szerepet játszó neuropeptidek, az elhízás genetikai és környezeti tényezőinek kölcsönhatását, valamint az elhízás és a kapcsolódó betegségek terápiás célkitűzéseit.

A leptin hipotalamusi neuronális célpontjai. A leptin gátolja a táplálkozást és növeli az energiafogyasztást azáltal, hogy közvetlenül elnyomja a neuropeptid Y-t (NPY) és növeli a proopiomelanocortin (POMC) értékét. Az ezeket a peptideket expresszáló ívmagban lévő neuronok a paraventrikuláris magra és az oldalirányú hipotalamusz területére vetülnek, ami a CRH és TRH növekedését, valamint a melanin-koncentráló hormon (MCH) és az orexinek csökkenését eredményezi. A leptin nettó hatása az étvágy elnyomása, a testsúly csökkentése, valamint a perifériás szervek zsírsav-oxidációjának és inzulinérzékenységének fokozása. AGRP, Agouti-val rokon peptid; LRb, hosszú leptin receptor; MC4R, melanokortin 4 receptor; MSH, melanint stimuláló hormon; TG, trigliceridek.

Az egerekhez hasonlóan a veleszületett leptinhiány vagy a hibás leptinreceptorok túlevést és az elhízás gyors megjelenését okozzák az embereknél (18, 19). A rekombináns leptinnel végzett kezelés drámai súlyvesztést okoz azoknál a betegeknél, akiknél a LEP génben ritka funkcióvesztés mutációk vannak (23, 24). A túlzott táplálkozás és a testmozgás hiánya miatti elhízás általános formái azonban megemelkedett leptinszinthez és gyenge válaszhoz vezetnek a leptin kezelésre, ami leptin rezisztenciára utal (20, 25). A leptin-rezisztencia mediátorai, pl. A citokin szignál 3 (SOC3) és a tirozin-foszfatáz PTP1b szuppresszorai, összefüggésben vannak az egerek étrend által kiváltott elhízásával (16, 17), de hogy ezek a molekulák nem szabályozhatók-e az emberi elhízás gyakori formáiban, nem ismert.

Tanulságok?

Bár a leptint egereken elhalásgátló hatása miatt nevezték el, a bizonyítékok arra utalnak, hogy a leptin fő fiziológiai szerepe az energiahiány jelzése az agyban, valamint hormonális, metabolikus és viselkedési reakciók kiváltása az energiatárolók helyreállítása érdekében (21, 22). A leptin szintje gyorsan éhezés közben csökken, és közvetíti a szaporodás, a pajzsmirigyhormon és az immunfunkció elnyomását (21). Ezeket a hibákat ob/ob egereknél is észlelik, teljes leptinhiányban. A részleges leptinhiány az éhezésnél hipogonadizmushoz, az emberi hipotalamusz amenorrhoához és a lipodystrophiához vezet (26). Így a leptinnek széles dózis-válasz tartománya van az éhezésre adott válasz közvetítésében, miközben a leptin szintje csökken, valamint korlátozza a túltáplálást a szint emelkedésével (20, 22). Lehetséges, hogy a leptin-rezisztencia evolúciós előnyt jelent azáltal, hogy elősegíti az energiatárolást az éhezés veszélyével szemben.

A leptinnek számtalan hatása van a glükóz- és lipid-anyagcserére, az agy fejlődésére, a vérképzésre, a gyulladásra, a csontbiológiára, a sejtek növekedésére és differenciálódására, valamint más biológiai rendszerekre, az energia homeosztázison kívül (7, 16). Ez gyakran előfordul az endokrinológiában, amikor egy hormont eredetileg egy feltételezett funkcióra neveznek el, és később kiderül, hogy többszörös hatást fejt ki. Például az inzulinnak nagy szerepe van a glükózszint szabályozásában, de ez nem az egyetlen funkciója az inzulinnak normális vagy kóros körülmények között. Az inzulin sokféle hatást gyakorol a lipid és fehérje anyagcserére, a sejtek növekedésére és differenciálódására, valamint más rendszerekre.

Az elhízás az energia-anyagcsere rendkívül összetett rendellenessége, amely a zsír, a máj, a vázizomzat és más szervek túlzott zsírfelhalmozódásával jár. Az elhízást genetikai és környezeti tényezők, különösen az étrend és a testmozgás befolyásolják. Ezért az elhízás patogenezisével és a gyógyszer felfedezésével végzett állat- és sejtvizsgálatoknak egyszerű lineáris utak helyett komplex folyamatok kölcsönhatásait kell figyelembe venniük. A genetika szerepét az emberi elhízásban sok évtizeddel ezelőtt felismerték az ikervizsgálatok (27). Az emberi elhízással járó mutációk felfedezése megvilágította ismereteinket (28). A genom egészére kiterjedő asszociációs vizsgálatokban azonosított genetikai lókuszok összefüggenek az elhízással; azonban az ezekhez kapcsolódó lókuszokkal magyarázott általános tulajdonságvariáns nagyon kicsi, ami arra utal, hogy az elhízás családi aggregációjának nagy részét az epigenetikus folyamatok környezeti modulációja befolyásolhatja. A méhen belüli és a szülés utáni környezeti tényezők hatása az anyagcsere programozására izgalmas terület a felfedezés számára.

Egy másik fejlesztendő terület a testösszetétel felmérése. Az elhízás jelenlegi, küszöbértékű BMI-értéke alapján történő meghatározásunk figyelmen kívül hagyja a tömeg és a zsír populációeloszlási szokásait. A BMI nem a zsír pontos mértéke, nem veszi figyelembe a sovány tömeget és a zsír elhelyezkedését, és nem veszi figyelembe a zsírtartalom és az eloszlás faji/etnikai és nemi különbségeit. A zsigeri zsír és az izomtömeg jobban jelzi az inzulinrezisztenciát, a cukorbetegséget és más anyagcserezavarokat. Ezért sürgős szükség van pontos és megfizethető módszerekre a testösszetétel értékelésére a klinikai és a populációs vizsgálatok során (29).

Az elhízást a cukorbetegség, a szív- és érrendszeri betegségek, a rák és más, az elhízással összefüggő betegségek kialakulásával összekapcsoló mechanizmusokról ismeretünk kezdetleges. Köztudott, hogy az elhízás az inzulinrezisztenciával és a veleszületett immunitás aktiválódásával jár, de okozati összefüggésben vannak-e számos, az elhízással kapcsolatos betegséggel, mint például a cukorbetegség, a rák, a meddőség és az osteoarthritis (30)? Használhatunk-e információkat az adipokinekről, citokinekről és más biomarkerekről diagnózis céljából elhízás esetén, vagy speciális gyógyszerek kifejlesztésére az elhízással járó betegségek kezelésére?

A súlycsökkenéssel kapcsolatos molekuláris mechanizmusok megértésének óriási előrehaladása ellenére a jelenlegi étrendi és orvosi beavatkozások gyakran nem képesek fenntartani a hosszú távú fogyást (31). A gyomor bypass műtét, amely a kóros elhízás leghatékonyabb kezelési módja, jelentős súlycsökkenés hiányában gyorsan megfordítja a cukorbetegséget (32). Ezek a megállapítások az elhízás és a kapcsolódó betegségek kezelésének újragondolását követelik meg. Újfajta megelőzési és kezelési stratégiákra van szükségünk, amelyek a makrotápanyagok és mikrotápanyagok biokémiájának, az energia-anyagcserének, az életmód és a környezeti tényezők homeosztatikus mechanizmusokra gyakorolt hatásának, az endokrin rendszert károsító anyagok és a bél mikrobiota potenciális szerepének az anyagcserére való jobb megértésén, valamint a genetikát és a genetikát összekapcsoló több útvonalon alapulnak. a környezet.

Ezektől a kellemetlen kérdésektől függetlenül nyugodtan mondhatjuk, hogy óriási előrelépéseket tettünk az anyagcsere és az elhízás megértésében. Az izgalmas kutatási lehetőségek széles skálája felöleli a sejtmodelleket, a géntechnológiával módosított állatmodelleket, a különböző genetikai hibával küzdő betegeket és a populációs vizsgálatokat. A molekuláris eszközök és technikák elengedhetetlenek az energia-anyagcsere, az elhízás és a betegség patogenezisének rejtelmeinek feltárásához. A molekuláris endokrinológia továbbra is kulcsfontosságú szerepet játszik majd azáltal, hogy az alap- és a transzlációs kutatóközösségek számára bőséges lehetőséget biztosít munkájuk terjesztésére.

Köszönetnyilvánítás

Ezt a munkát az Országos Egészségügyi Intézet támogatta (P01-DK049210; P30-DK19525 támogatás).

Közzétételi összefoglaló: A szerzőnek nincs mit közölnie.