Sibutramine a kardiovaszkuláris kimenetelről

Az elhízás a morbiditás és a halálozás egyik fő oka, főként CVD-k révén (1,2). Az elhízás, pontosabban a hasi elhízás, a viscerális zsírszövet megnövekedésével járó anyagcsere-következményei közé tartozik az aterogén dyslipidaemia, a glükóz metabolizmusának károsodása, a magas vérnyomás és a néma gyulladás, mind a CVD kockázati tényezői (3,4). A testsúlycsökkenést tekintik az első lépésnek, amely segít megelőzni vagy ellenőrizni az elhízás klinikai következményeit (5,6), különösen a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél (7). A CVD megelőzésében és kezelésében a súlycsökkenés jelenlegi állapota azonban továbbra is ellentmondásos (5,8). A szándékos fogyás orvosi eszközökkel végzett hosszú távú, nagyszabású vizsgálata nem volt elegendő ahhoz, hogy megvizsgálja a CVD végpontjait elhízott, cukorbetegségben szenvedő vagy cukorbetegeknél.

A fogyás kezdeti klinikai stratégiája az életmód módosítása, amely magában foglalja az étrend, a testmozgás és a viselkedés megváltoztatását (1,2). Farmakoterápia ajánlható azoknak az elhízott betegeknek, akik egyedül diétával és testmozgással nem tudják elérni a fogyás célját (9,10). Figyelembe kell venni azoknál, akiknél a BMI> 30 kg/m 2 vagy a BMI> 27 kg/m 2, és elhízással kapcsolatos kockázati tényezőkkel vagy betegséggel küzdenek. Noha az 1 éven keresztül fenntartott, a placebóval kivont súlycsökkenés több mint 5% -a az elsődleges hatékonysági végpont, a CVD kockázati tényezőinek csökkenését fontos másodlagos végpontnak tekintik, amely segíthet az FDA és az EMEA jóváhagyásában (11). ). A biztonsági szempontok ebben az indikációban is kritikusak, főként azért, mert az elhízásgátló vegyületek káros hatásokkal járhatnak, és közülük többet a toxicitás miatt kivontak a piacról (12).

A sibutramin hatásmechanizmusai és klinikai hatásai. SNS, szimpatikus idegrendszer; Tg, trigliceridek.

Ez az áttekintő cikk a sibutramine észlelt CVD-kockázatait tárgyalja, és a túlsúlyos/elhízott, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő vagy anélkül szenvedő betegek kardiovaszkuláris eredményeire összpontosít.

SZIBUTRAMIN ÉS Kardiovaszkuláris rizikótényezők

Szimpatikus idegrendszer

A szibutraminnak az autonóm idegrendszerre gyakorolt hatása összetett, mivel a gyógyszer ellentétes hatást gyakorolhat a perifériás és a központi szimpatikus aktivitásra (25). A központi szimpatikus aktivitás csökkenése a sibutraminnal történő kezeléssel ellensúlyozhatja a gyógyszer perifériás szimpatomimetikus hatását. Ez megmagyarázhatja, hogy a szibutraminnak miért van változó hatása a vérnyomásra és a pulzusra. A szibutraminnak a szimpatikus idegrendszerre gyakorolt összetett hatása miatt (25) nehéz megállapítani, hogy mi lehet a szibutramin végső hatása a CVD kimenetelére.

Magas vérnyomás

A fogyás az antihipertenzív terápia összes főbb iránymutatásában ajánlott (5,6). A sibutramin és a vérnyomás kapcsolatát azonban terápiás dilemmának tekintették. Valójában, hatásmódja miatt, a sibutraminnal végzett kezelés valamelyest csillapíthatja a súlycsökkenés következtében az artériás vérnyomás klasszikusan megfigyelt csökkenését, amint azt számos metaanalízis mutatja (29–31). A legtöbb tanulmány a szisztolés vérnyomásban nem vagy csak minimális változásokat mutatott, de a diasztolés vérnyomás mérsékelt emelkedését mutatta. A magas vérnyomás, ha megfelelően kezelik és gyakran ellenőrzik, nem abszolút ellenjavallat a sibutramin felírására (32). A sibutraminnal végzett kezelés valószínűleg még a magas vérnyomásban szenvedő betegeknél sem vált ki kritikus vérnyomás-emelkedést, bár néhány fogékonyabb egyénnél nem lehet teljesen kizárni a CVD kimenetelére gyakorolt hatást. Azoknál a betegeknél, akiknél klinikailag jelentős és tartós vérnyomás-emelkedés tapasztalható, valószínűleg le kell állítani a gyógyszer alkalmazását.

Pulzusszám

A megnövekedett pulzusszám a sibutramin másik mellékhatása volt, amelyet sok tanulmányban megfigyeltek. A 10–20 mg/nap sibutraminnak a pulzusra gyakorolt hatása meglehetősen szerény volt, átlagosan 3-4 ütés/perc növekedéssel (17). Az általános populációban az emelkedett pulzusszám megnövekedett kardiovaszkuláris rizikóval járt, de nem világos, hogy a sibutraminnal kiváltott pulzusnövekedés is káros volt-e.

A CVD MELLÉKLETES ESEMÉNYEK SZIBUTRAMIN ÉS ESETJELENTÉSEI

Korai aggodalmak

Nem sokkal az indítása után a szibutraminnak számos káros hatása volt, amelyek a mai napig tartó vitához vezettek. 2002 márciusában a szibutramint ideiglenesen kivonták az olasz piacról 47 mellékhatás (elsősorban tachycardia, magas vérnyomás és aritmiák) és a CVD okozta két haláleset alapján ebben az országban (33). Az EMEA átfogó kockázat-haszon megkezdődött. a gyógyszer értékelése, beleértve az Egyesült Királyságot is, ahol 411 mellékhatásról 215 jelentést (köztük 95 súlyos reakciót és két halálesetet) jelentettek, és Franciaországban, ahol 99 nemkívánatos eseményt jelentettek (köztük 10 súlyos nemkívánatos eseményt, de halálesetet nem). 1998 februárja és 2001 szeptembere között az FDA 397 nemkívánatos eseményről kapott jelentést, köztük 143 szívritmuszavarról és 29 halálesetről (19 a szív- és érrendszeri okok miatt). Az Egyesült Államokban tizenkilenc haláleset kardiovaszkuláris okokból következett be; 10 érintett 50 év alatti, 3 pedig 30 év alatti nő. Kanadában 2000. december és 2002. február között 28 nemkívánatos eseményről (halálozás nélkül) érkeztek jelentések a sibutramint használó betegeknél (34). Ettől az időponttól kezdve a sibutramine ellenjavallt megállapított koszorúér-betegségben, korábbi stroke-ban, szívelégtelenségben vagy szívritmuszavarban szenvedő betegeknél (2).

A QT-megnyúlás és az aritmiák legújabb megfigyelései

Egy esetsor azt sugallta, hogy a sibutraminnal összefüggésbe hozható a QT-megnyúlás és a kapcsolódó dysrhythmia. További vizsgálatokra van szükség, de a szibutramint kerülni kell hosszú QT-szindrómában szenvedő betegeknél és olyan betegeknél, akik más gyógyszereket szednek, amelyek meghosszabbíthatják a QT-intervallumot (35). Egy másik cikk (36) beszámolt a sibutramin és a QT-intervallum meghosszabbítása közötti valószínű összefüggésről, amely kamrai fibrillációhoz és szívmegálláshoz vezetett egy 51 éves nőnél, aki elhízott, de más releváns korábbi kórtörténet vagy szívkockázati tényező nem volt. Ezért a szibutramint kerülni kell a szívritmuszavarra nagy érzékenységű betegeknél. Ezenkívül a sibutramint felíró klinikusoknak figyelemmel kell kísérniük pácienseiket az elektrokardiogrammal kapcsolatos rendellenességek szempontjából, és körültekintően kell kezelniük a QT-intervallum meghosszabbítását ismert gyógyszerek (például bizonyos antipszichotikumok, antidepresszánsok és antiarrhythmiás szerek) együttes leírását.

Az akut miokardiális infarktus legújabb megfigyelései

Több közelmúltbeli cikk (37–40) leírta az akut miokardiális infarktus vagy az akut koszorúér-szindróma előfordulását sibutramint szedő fiataloknál. Bár gyakorlatilag lehetetlen ok-okozati összefüggést kimutatni, a beteg életkora, a kísérő CVD kockázati tényezők hiánya és/vagy a többi vizsgálat (beleértve a koszorúér-angiográfiát) negatív eredményei, valamint a gyógyszeres kezelés megkezdése közötti egybeesés az elhízás miatt arra a következtetésre vezetett, hogy a sibutramine használata valószínűleg felelős a szívinfarktusért, valószínűleg a koszorúér-vazospasmus következtében.

A szibutramin biztonsági profilja megfigyelési vizsgálatokban

A szibutraminnal kapcsolatos mellékhatások rutinszerű elemzése során, amelyet a Német Szövetségi Kábítószer- és Orvosi Eszközök Intézete központilag gyűjtött és elemzett, többször is megfigyelték annak címkével ellentmondó használatának leírását az Európai Termékjellemzők szerint (41). A további elemzésre alkalmasnak ítélt, a mellékhatásokról összesen 104 azonosított jelentés közül 35 jelentés (34%) tartalmazta a címke-következetlen használatra utaló információkat. A mellékhatásokkal kapcsolatos jelentések megfigyelt százalékos aránya, amely a sibutramin címkével ellentmondó alkalmazását jelzi, a terápiás kockázat jelzésének tekinthető. Megalapozott bizonyítékok támasztják alá a sibutramin helyes használatának hasznosságát az elhízás kezelésében. Egy svéd tanulmány azt vizsgálta, hogyan írták fel a sibutramint a jóváhagyott javallatokkal kapcsolatban (42). A betegek körülbelül felét nem kezelték a jóváhagyott javallatoknak megfelelően, és a sibutramint felírt betegek egynegyedének egy vagy több ellenjavallata volt a gyógyszerrel szemben. A sibutramin felírása ellenjavallatban szenvedő betegek számára súlyos egészségügyi kockázatot jelenthet, amint azt a SCOUT vizsgálat legújabb eredményei is hangsúlyozzák.

CSERKÉSZ

Aggodalom a kardiovaszkuláris kimenetel miatt a sibutraminnal. CV, szív- és érrendszeri; MI, miokardiális infarktus; SNS, szimpatikus idegrendszer.

Korai jelentések az egyvak szibutraminnal végzett kezelés első 6 hetében.

A vizsgálat kezdeti egyvak, 6 hetes bevezető periódusa volt sibutraminnal (10 mg/nap) plusz testsúly-szabályozással. A kardiovaszkuláris reakciókat gondosan megvizsgálták ebben az időszakban (44–48).

Összesen 10 742 alany kapott kezelést a bevezető időszak alatt; 97% -uknál CVD, 88% -ánál magas vérnyomás és 84% -ánál 2-es típusú cukorbetegség volt (44). A testtömeg csökkent (medián 2,2 kg) és a derék kerülete 2,0 cm-rel csökkent. A szisztolés vérnyomás 3,0 Hgmm-rel, a diasztolés 1,0 Hgmm-rel csökkent. A pulzusszám 1,5 ütés/perc-rel növekedett. Valamennyi változás statisztikailag szignifikáns volt (P 10 Hgmm/bpm az alanyok 4,7, illetve 3,5% -ánál volt megfigyelhető.

Az életjel változásokat utólag értékelték a kezdeti vérnyomás alapján, amelyet normál, magas normál vagy magas vérnyomás, súlyváltozás kategóriákba soroltak, és a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek jelenlegi osztály szerinti használatát (45). Hipertóniás betegeknél (vérnyomás ≥140/≥90 Hgmm) a sibutraminnal végzett 6 hetes kezelés során vérnyomáscsökkenést figyeltek meg akkor is, ha a testsúly változatlan volt. Normál vérnyomásban szenvedő betegeknél (5% -kal indukálta a szisztolés vérnyomás csökkenését; különben kicsi növekedést figyeltek meg. Kis pulzusszám-növekedést figyeltek meg, függetlenül a vérnyomás vagy a súlyváltozás állapotától. A post hoc elemzések értékelték az antropomorf és az életfontosságú válaszokat a és cukorbetegség nélkül (84% -uknál korábban 2-es típusú cukorbetegség és egyéb társbetegségek voltak; kb. 30% -uk önmagában vagy kombinált inzulinra volt szükség) (46). Ezekben a magas kockázatú diabéteszes betegeknél a sibutramin és az életmód módosítása 6 hétig a testtömeg, a derékbőség és a vérnyomás medián csökkenése. Ezzel szemben a pulzusszám kis medián növekedését regisztrálták.

A SCOUT 6 hetes bevezető időszak, amely a szibutraminnal történő súlykezelést értékeli, megerősíti annak jó tolerálhatóságát és hatékonyságát olyan betegeknél, akik megfelelnek a jelenlegi címkekritériumoknak. Azon magas kockázatú betegek előzetes adatai, akik számára a sibutramin jelenleg ellenjavallt, alacsony abbahagyási arányt és kevés súlyos nemkívánatos eseményt sugallnak, de a SCOUT kimeneteli adatok megerősítésére van szükség (49).

A SCOUT végeredményei.

Az SCOUT elsődleges végpontja az elsődleges kimenetelű események összetett időbeli elemzése volt: nem fatális miokardiális infarktus, nem fatális stroke, újraélesztett szívmegállás és CVD halál. A szibutraminnal kezelt csoport 16% -kal nagyobb kockázatot jelentett a placebo csoporthoz képest (kockázati arány [HR] = 1,16 [95% CI 1,03–1,31], P = 0,02) (50). Az elsődleges végpont egyes komponenseinek elemzéséből származó eredmények azt mutatták, hogy a megnövekedett kockázat elsősorban a myocardialis infarctus (1,28 [1,04–1,57], P = 0,02) és a stroke (1,36 [1,04– 1,77], P = 0,02), a CVD-halál kockázatának nyilvánvaló eltérése nélkül (0,99 [0,82–1,19], P = 0,90). Nem figyeltünk meg szignifikáns különbséget a kezelési csoportok között az összes okozó mortalitás tekintetében (1,04 [0,91–1,20], P = 0,54). A szibutraminnal kezelt csoport 9,7% -kal nagyobb kockázatot jelentett az elsődleges végpont és a revaszkularizációs eljárások szempontjából a placebo csoporthoz képest (P = 0,051).

Azoknál az alanyoknál, akiknél a súlycsökkenéstől függetlenül a hosszú távú kezelés során már fennáll a CVD, nagyobb volt a nem fatális miokardiális infarktus és a nem fatális stroke kockázata, de nem volt kardiovaszkuláris halál vagy minden okból bekövetkező halálozás. E vizsgálat alapján a sibutramint továbbra is ki kell zárni az alkalmazásból olyan betegeknél, akiknek már fennáll a CVD. Továbbá, ha a sibutramint a jelzett populációban alkalmazzák, a kezelés folytatásának döntését az elért súlycsökkenésen és a vérnyomáskontrollon kell alapulnia.

A legutóbbi szibutramin korlátozások kardiovaszkuláris biztonsági problémák miatt

Az EMEA emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bizottságának (CHMP) felülvizsgálatát azért kezdeményezték, mert a SCOUT adatai a sibutraminnal együtt a súlyos, nem halálos kardiovaszkuláris események - például agyvérzés vagy szívroham - fokozott kockázatát mutatták a placebóhoz képest. A CHMP megállapította, hogy a sibutramine alkalmazása a SCOUT-ba felvett betegek többségének nem volt összhangban az előírásokkal, mivel a sibutramine ellenjavallt ismert CVD-ben szenvedő betegeknél. A kezelés időtartama a vizsgálatban a szokásosnál is hosszabb volt. Mivel azonban az elhízott és túlsúlyos betegeknél valószínűleg nagyobb a kardiovaszkuláris események kockázata, a CHMP azon a véleményen volt, hogy a SCOUT adatai relevánsak voltak a gyógyszer klinikai gyakorlatban történő alkalmazása szempontjából. A bizottság azt is megjegyezte, hogy a rendelkezésre álló vizsgálatok adatai azt mutatták, hogy a szibutraminnal elért súlycsökkenés szerény volt, és a leállítás után nem biztos, hogy fenntartható. A CHMP arra a következtetésre jutott, hogy a szibutraminnak mint súlycsökkenésnek az előnye nem haladja meg a kardiovaszkuláris kockázatokat, és javasolta a sibutramin forgalomba hozatali engedélyének felfüggesztését az EU-ban (51).

Közben az FDA értesítette az egészségügyi szakembereket, hogy a további adatok áttekintése a szívroham és a stroke fokozott kockázatát jelzi azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében a szibutramint használó CVD szerepel. A felülvizsgálati eredmények súlyos jellege alapján az ügynökség új ellenjavallat felvételét kérte a gyógyszer címkéjére, miszerint a sibutramint nem szabad alkalmazni olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében CVD szerepel, beleértve a szívkoszorúér betegségét (pl. Szívroham)., angina), stroke vagy átmeneti ischaemiás roham, szívritmuszavarok, pangásos szívelégtelenség, perifériás artériás betegségek és kontrollálatlan magas vérnyomás. Az FDA először kijelentette, hogy a gyógyszernek fekete dobozos figyelmeztetést kell tartalmaznia a stroke és a szívroham fokozott kockázata miatt azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében CVD szerepel (51). 2010 októberében azonban az Abbott Laboratories és az FDA értesítette az egészségügyi szakembereket és a betegeket a szibutramin önkéntes kivonásáról az Egyesült Államok piacáról a klinikai vizsgálati adatok miatt, ami a szívroham és a stroke fokozott kockázatát jelzi.

KÖVETKEZTETÉSEK

Köszönetnyilvánítás

A.J.S. előadási/tanácsadói díjat kapott az AstraZeneca/BMS-től, Eli Lilly-től, a GlaxoSmithKline-tól, a Merck Sharp & Dohme-tól, a Novo Nordisk-tól, a sanofi-aventistől és a Takedától. A cikk szempontjából releváns egyéb lehetséges összeférhetetlenségről nem számoltak be.

Lábjegyzetek

Ez a kiadvány a cukorbetegség, az elhízás és a magas vérnyomás (CODHy) konszenzussal kapcsolatos ellentmondásokról szóló 3. Világkongresszus előadásain alapul. A kongresszust és ennek a kiegészítésnek a közzétételét részben az AstraZeneca, a Boehringer Ingelheim, a Bristol-Myers Squibb, a Daiichi Sankyo, Eli Lilly, az Ethicon Endo-Surgery, a Generex Biotechnology, F. Hoffmann-La Roche, Janssen korlátlan oktatási támogatása tette lehetővé. -Cilag, Johnson & Johnson, Novo Nordisk, Medtronic és Pfizer.