Leptin

A leptin (LEP, LEPD, OBS) egy 167 aminosav-peptid (16 kDa), amelyet főleg fehér zsírszövetben (tehát az „adipokinek” egyikében) termelnek, de más szövetekben is, beleértve a placentát, az emlőmirigyet, a barnát. zsírszövet, petefészek, vázizom, gyomor, agyalapi mirigy, csontvelő és nyirokszövet. Embereknél a szubkután zsírszövet több leptint termel, mint a zsigeri zsírszövet. A leptin fontos szerepet játszik az energia homeosztázis, a neuroendokrin és az immunfunkciók, valamint a glükóz-, lipid- és csontanyagcsere szabályozásában.

A vérben a leptin koncentrációja arányos a testzsír mennyiségével, de a kalóriabevitel (az éhgyomorra gyorsan csökkent) és a cirkadián ritmus változásának függvényében változik, a legalacsonyabb koncentráció délután közepén, a legnagyobb pedig éjfél után (Park & Ahima, 2015 ). A szimpatikus idegrendszer aktivitása csökkenti a leptin szintjét, főleg β3AR-ok révén (Caron és mtsai, 2018). Elhízás esetén a keringő leptin szintje magas, de nem képes csökkenteni a súlygyarapodást („leptin-rezisztencia”); az exogén leptin beadása sem csökkenti az elhízott egyének testzsírtartalmát. A magas leptinszint a metabolikus szindróma súlyosbodását jelzi előre az elhízástól függetlenül. A leptin cerebrospinalis folyadék/plazma aránya csökken, ami arra utal, hogy csökken a leptin transzport a vér-agy gáton. Az elhízás preklinikai modelljeiben az intratekális leptin beadása közvetlenül a cerebrospinalis folyadékba csökkenti az élelmiszer-fogyasztást. A [68 Ga] leptin beinjektálása a páviánok ágyéki terébe bebizonyította, hogy a leptin intratekális beadása terápiás koncentrációban is elérheti a hipotalamuszt (McCarthy et al., 2002).

A leptin modulálja a veleszületett és adaptív immunfunkciókat azáltal, hogy stimulálja a neutrofil kemotaxist, elősegíti a makrofág fagocitózist és stimulálja a gyulladásgátló citokinek, például az IL-6, az IL-12 és a TNF-α termelését. A leptin hozzájárulhat az autoimmun betegségek kialakulásához: például a leptin kezelés potencírozza a sclerosis multiplex EAE állatmodelljét. Alultáplált egyének alacsony leptinszintje hozzájárulhat a fertőzések kockázatának növekedéséhez és a sejtek által közvetített immunfunkciók elégtelenségéhez.

A leptint a vesék ürítik a keringésből. A veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a vér koncentrációja megemelkedik. A vese glomerulusaiban a leptin áthalad a szűrőn, és a proximális tekercselt tubulusok veszik fel megalin- és klathrin által közvetített telíthető endocitózisban (Ceccarini et al., 2009). A lepR-ek a vese tubuláris rendszerének későbbi részeiben és a gyűjtőcsatornákban találhatók, ahol a leptin növelheti a diurézist és a natriuresist. Újrafelvétel után a leptin telíthető folyamatban lebomlik (Hama és mtsai, 2004).

A metreleptin az emberi leptin analógja, amely felhasználható a leptinhiány kezelésére.

Leptin receptorok

A leptin receptor (LepR, ObR) hat alternatív splicing izoformáját azonosították, LepRa-LepRf. A LepR-ek erősen glikoziláltak, míg a leptin nem. A hosszú izoform (LepRb) erősen expresszálódik az agyban, különösen a hipotalamuszban, ahol a leptin elnyomja az ételbevitelt és stimulálja az energiafelhasználást. A LepRb expresszió magas a vérképző sejtekben és az immunsejtekben is. A LepRe (ObRe) egy oldható forma, amelyet emberben ektodomén leválasztása hoz létre. A leptin receptor rövid izoformái (LepRa, LepRc, LepRd, LepRf) rövidebb intracelluláris doménnel rendelkeznek, és hiányzik az intracelluláris szignál domén. Ezeknek a szeletváltozatoknak szélesebb a szöveti eloszlásuk, beleértve a vesét, a májat, a tüdőt és a lépet. A LepRa az agyi mikrohullámokon és a choroid plexuson expresszálódik, és úgy gondolják, hogy közvetíti a leptin transzportját a BBB-n, de más mechanizmus is jelen lehet a leptin agyi hozzáférésére, beleértve a megalin (LRP2) (Flavell, 2009; Wauman et al., 2017). A leptin vagy a leptin receptorok funkcióvesztését okozó mutációk súlyos korai elhízást eredményeznek, ugyanakkor rendellenességeket okoznak az immunfunkciókban, a szaporodásban, az angiogenezisben és a csontképződésben is (Wauman et al., 2017).

A leptin receptorok csak 10-20% -a található a sejtmembránon, a fehérje részleges visszatartása miatt a szintézis útjában, valamint a receptor konstitutív endocitózisa miatt, függetlenül a ligandumtól. Sok más citokinreceptorhoz hasonlóan a LepR-ek inaktív dimereket vagy oligomereket is képezhetnek (Wauman et al., 2017).

A leptin, a GLP-1 és a kolecisztokinin (CCK) szinergikusan hatnak a jóllakottság elősegítésére. A leptin közvetlenül és közvetetten is befolyásolja a mezolimbikus dopaminrendszert, csökkentve a hedonikus táplálkozási hajlandóságot. Az alacsony leptinszint koplalás alatt elnyomja a pajzsmirigy és a növekedési hormon szintjét. Az energiafogyasztás a szimpatikus idegrendszerre gyakorolt leptin hatással nő. Rágcsálóknál a leptin stimulálja a barna zsírszövetet. A szimpatikus idegrendszeren keresztül a leptin a fehér zsírszövetben és a májban is stimulálja a lipolízist. A leptin receptorok barna és fehér zsírszövetben expresszálódnak (legalábbis egereknél), és a leptin gátolja ezekben a szövetekben az inzulin hatását, ami csökkent glükózfelvételt eredményez. A leptin csökkenti a hasnyálmirigy-α-sejtek glükagonszekrécióját (esetleg közvetett mechanizmusok révén), és gátolja az inzulinszintézist és a β-sejtek szekrécióját. A LepR-expresszió magasabb a szomatosztatinban felszabadító hasnyálmirigy δ-sejtekben, mint az α- és β-sejtekben (D’souza et al., 2017). Az inzulin serkenti a leptin szintézisét és szekrécióját a zsírszövetben. A vázizomzatban a leptin növeli a glükózfelvételt és a zsírsav oxidációt. A májban a leptin elnyomja a glükóztermelést. A csontban a leptin mind központilag, mind periférián hat; Serkentik az osteoblast proliferációt, differenciálódást és mineralizációt, és gátolják a csontvelő adipocita differenciálódását.

A leptin receptorok ateroszklerotikus elváltozásokban vannak jelen. A leptin elősegíti a monociták toborzását és a habsejtek képződését.

PET képalkotás

A leptint 68 Ga-val (McCarthy és mtsai, 2002) és 18 F-vel jelöltük (Flavell és mtsai, 2008; Ceccarini és mtsai, 2009). Intravénás beadás után az egereknél nem tapasztaltak agyfelvételt, és mindkét nyomjelző felvétele a vesekéregben volt a legnagyobb, a májban és a lépben mérsékelt. A zsírszövetben nem tapasztaltunk felvételt. A [68 Ga] DOTA-leptin metabolitjai hosszabb ideig maradtak a vesékben, míg a [18F] FBA-leptin nem volt csapdában. Az [18 F] FBA-leptin metabolitjai kiválasztódnak a vizelettel. A hideg ligandum együttinjekciója csökkentette a 68 Ga vese-visszatartását, és az intakt [68 Ga] DOTA-leptin koncentrációjának növekedéséhez vezetett a vizeletben (Ceccarini et al., 2009). Biodisztribúciós vizsgálat egerekben [125 I] leptin alkalmazásával igazolták a lép, a tüdő, a máj, a combcsont (combcsont) telített felvételét, valamint az agy és a zsírszövet alacsony szintjét (Ceccarini et al., 2009). Rhesus makákókban a [68 Ga] DOTA-leptin és [18F] FBA-leptin felvétel ismét a vesekéregben volt a legmagasabb, és a vörös csontvelőben is magas volt a felvétel. A csontvelő felvétele telíthető, de a szívben nincs telített felvétel (Ceccarini et al., 2009).

A leptin metabolizmusra gyakorolt hatása specifikus PET nyomjelzőkkel tanulmányozható. Például összefüggést figyeltek meg a vér leptinszintje és a szívkoszorúér vazoreaktivitása között a [15O] H2O PET alkalmazásával végzett szívizom perfúzió mérésekor (Sundell et al., 2003).

Lásd még:

Referenciák:

Ceccarini G, Flavell RR, Butelman ER, Synan M, Willnow TE, Bar-Dagan M, Goldsmith SJ, Kreek MJ, Kothari P, Vallabhajosula S, Muir TW, Friedman JM. A leptin biodisztribúciójának és anyagcseréjének PET képalkotása rágcsálókban és főemlősökben. Cell Metab. 2009; 10: 148-159. doi: 10.1016/j.cmet.2009.07.001.

D’souza AM, Neumann UH, Glavas MM, Kieffer TJ. A leptin glükoregulációs hatása. Mol Metab. 2017; 6, 1052-2065. doi: 10.1016/j.molmet.2017.04.011.

Flavell RR. A hormon-leptin újszerű kölcsönhatásai a PET képalkotásával kiderült rágcsálókban és rhesus makákókban. Hallgatói tézisek és értekezések, 2009, 112. cikk.

La Cava A. Leptin gyulladásban és autoimmunitásban. Cytokine 2017; 98: 51-58. doi: 10.1016/j.cyto.2016.10.011.

Nicholson T, Church Church, Baker DJ, Jones SW. Az adipokinek szerepe a vázizomgyulladásban és az inzulinérzékenységben. J Gyulladás. 2018; 15: 9. doi: 10.1186/s12950-018-0185-8.

Pandit R, Beerens S, Adan RA. A leptin szerepe az energiafelhasználásban: a hipotalamusz perspektíva. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2017; 312: R938-R947. doi: 10.1152/ajpregu.00045.2016.

Park H-K, Ahima RS. A leptin élettana: energia homeosztázis. neuroendokrin funkció és anyagcsere. Anyagcsere 2015; 64: 24-34. doi: 10.1016/j.metabol.2014.08.004.

Wauman J, Zabeau L, Tavernier J. A leptin receptor komplex: a vártnál nehezebb? Front Endocrinol. 2017; 8:30. doi: 10.3389/fendo.2017.00030.

Frissítve: 2019-03-10
Készült: 2018-08-05
Írta: Vesa Oikonen