Új marker a tumor agressziójára 1. típusú neurofibromatosisban

Az új molekuláris felismerések pontosabb előrejelzéseket és a terápiák jobb kiválasztását jelenthetik

A Johns Hopkins Kimmel Rákközpont kutatói arról számoltak be, hogy a ritka genetikai szindróma 1. típusú neurofibromatosisában (NF1) szenvedő emberekből származó tumorminták vizsgálata újszerű molekuláris nyomokat tárt fel arról, hogy mely daganatok a legvalószínűbbek az NF1-ben szenvedőknél. A kutatók szerint a nyomok elősegíthetik a testreszabottabb és relevánsabb kezelések felkutatását, amelyek megkímélik a betegeket az olyan kezelések alól, amelyek valószínűleg nem működnek.

marker

"Néhány NF1 daganatot nehéz besorolni jóindulatúnak vagy rosszindulatúnak" - mondja Fausto Rodriguez, MD, a Johns Hopkins Egyetem Orvostudományi Karának patológia, onkológia és szemészet docense, valamint a Johns Hopkins Kimmel Rákközpont tagja. "Ha egy másik molekuláris markert értékelünk, az jobban megjósolhatja a kezelés kimenetelét."

A tanulmány összefoglalóját online közzétették az Acta Neuropathologica Communications folyóiratban augusztus 28-án.

Az NF1-et az NF1-gén mutációi okozzák. Bár összességében ritka, 3000-ből körülbelül egynél fordul elő, a leggyakoribb úgynevezett genetikai szindrómák közé tartozik. Az esetek körülbelül fele öröklődik.

Az NF1-ben szenvedők hajlamosak arra, hogy több daganat alakuljon ki az agyban és a perifériás idegek mentén az egész testben, közvetlenül a bőr alatt, és hajlamosak a gyomor-bél traktus, a mellékvese és más lágy szövetek ritkább daganatait is kialakítani. A betegenkénti daganatok teljes száma élettartama alatt nagymértékben változik, többtől százig. Míg a legtöbb lassan növekvő (alacsony fokú) és jóindulatú, egyes jóindulatú perifériás idegtumorok (neurofibromák) úgynevezett rosszindulatú perifériás ideghüvely daganatokká (MPNST) alakulnak ki, amelyek gyakran áttétet képeznek, kezelésük során kihívást jelentenek, és ezek egyik fő oka halál NF1-ben szenvedő betegeknél.

Idővel Rodriguez azt mondta, hogy észrevette, hogy az általa vizsgált magas fokú, agresszív NF1 daganatok közül sokban hiányzik az ATRX fehérje, ami az ALT nevű rákspecifikus biológiai folyamathoz kapcsolódik, ami rövid a telomerek alternatív meghosszabbításához. Társkutató, Christopher Heaphy, Ph.D., ALT-szakértő, a patológia és onkológia adjunktusa Johns Hopkins-ban, elmagyarázza, hogy a sejtmag egyes kromoszómáinak végén hat DNS "betű" szekvencia ismétlődik 2000-ig alkalommal úgynevezett telomer képződéséhez. "A telomerek olyanok, mint a műanyag sapkák a cipőfűzők végén" - mondja. "Megóvják a kromoszómákat a kopástól vagy az összetévesztéstől."

Mielőtt egy sejt megoszlik, meg kell duplikálnia kromoszómáit, valamint azok telomerjeit, de a telomerek tippjeit nem lehet megismételni. Tehát néhány tucat DNS-betű veszít el minden egyes alkalommal, amikor egy sejt elválik, ami a telomer hosszúságát egy sejt korának stand-in-jává teszi - mondja Heaphy.

Mivel a rákos sejtek gyakrabban osztódnak, mint a legtöbb egészséges sejt, telomerjeik gyorsabban rövidülnek meg, ami a kromoszóma instabilitásának, a sejthalálnak és a "genomi katasztrófának" a veszélyét jelenti - mondja Heaphy. Ennek leküzdése érdekében a legtöbb rákos sejt bekapcsol egy speciális enzimet, az úgynevezett telomerázt, hogy fenntartsa telomerjeik hosszát. (Carol Greider, Ph.D., Daniel Nathans professzor, a Johns Hopkins molekuláris biológiai és genetikai igazgatója, a telomeráz felfedezéséért elnyerte a fiziológia vagy az orvostudomány Nobel-díját 2009-ben.)

"A rákok egy része azonban nem aktiválja a telomerázt, hanem az ALT mechanizmust használja" - mondja Heaphy. Az ALT homológ rekombinációt, egyfajta genetikai anyagcserét használ a telomerek meghosszabbítására, de hogy ez pontosan hogyan történik, azt még vizsgálják.

Az ALT fontosságának felmérésére az NF1 daganatokban Rodriguez, Heaphy és munkatársai fluoreszcens szondákat használtak, amelyek megvilágították a telomereket, hogy megvizsgálják 256 NF1-ben szenvedő beteg 426 tumormintáját.

Összességében az ALT-t 23 NF1-asszociált gliomában (32,9%) detektálták. Az ALT-pozitív daganatok közül 14 (60%) magas fokú vagy agresszív daganat volt, míg a 47 alacsony fokú gliomából csak 9 (19%) volt ALT pozitív.

A 99 MPNST minta közül 93 alakult ki olyan betegeknél, akikről ismert, hogy NF1 vannak. Az ALT 148 betegből 15-ben volt jelen (17%), de az ALT szinte teljesen hiányzott a vizsgált 77 neurofibromából és az összes többi ritkább daganatból (46), kivéve két esetet, amelyek egyaránt rosszindulatúak voltak.

"Az adatok azt mutatják, hogy az ALT általában - bár nem mindig - agresszívebb daganatokkal társul az NF1-ben szenvedő betegeknél" - mondja Rodriguez. "Ez nagyobb valószínűséggel fordul elő gliomákban, mint MPNST-kben."

Ugyanezzel a vizsgálattal a csapat ALT-negatív tumorok sejtjeit is értékelte. Értékelték a telomer teljes hosszát, és összehasonlították őket ugyanazon mintán belül a nem rákos sejtekben lévőkkel, majd rövidnek, normálnak vagy hosszúnak értékelték.

A vizsgált 183 ALT-negatív neurofibromában az összes telomer hosszat normálisnak tekintették. Ezzel szemben a tesztelt 30 ALT-negatív glioma és 30 ALT-negatív MPNST csak 57, illetve 50% -ában találtak normális telomereket. Míg a megváltozott telomer hosszak voltak elterjedtek, a kóros telomerek általában túl hosszúak voltak a gliomákban (40%), és túl rövidek az MPNST-kben (47%).

Rodriguez szerint ezeket a különbségeket klinikailag fel lehet használni a daganat agresszivitásának előrejelzésére, de figyelmeztetett arra, hogy a különbségek a beteg életkorának eltéréseiből is fakadhatnak, abból a tényből, hogy a standard telomer hosszúságok különböznek a különböző sejttípusoknál, a telomeráz aktiválódásának időzítésénél vagy valami mástól. Nagyobb tanulmányokra van szükség, teszi hozzá, hogy kizárják ezeket a zavaró tényezőket.

Végül a kutatók elemezték a telomer változások és a betegek túlélése közötti összefüggéseket. A gliomában szenvedő betegek hosszabb ideig éltek túl, ha ALT-negatívak voltak még az életkor és a fokozat kiigazításakor is, ami két fontos tényező befolyásolja az agydaganatok kimenetelét. MPNST-ben szenvedő betegeknél nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az ALT-pozitív vagy negatív betegek között. Az MPNST-k teljes csoportja között azonban a kutatók azt tapasztalták, hogy a rövid telomerek jelentős túlélési előnyt jelentettek, ezt a megállapítást "ellenintellívnek" nevezték, és ez továbbra is megmagyarázhatatlan.

"Bár az ALT-elemzés még nem klinikai teszt, az olyan helyettesítő markerek, mint az ATRX veszteség, hasznosak lehetnek az NF1-es betegeknél az agresszívabb daganatok és a rosszabb túlélés prognosztikai indikátoraként" - mondja Rodriguez.