Van bizonyíték arra, hogy az ösztrogén-terápia elősegíti a testsúly fenntartását a leptinre gyakorolt ​​hatásokon keresztül?

Alyse M. Springer

1 Washingtoni Egyetem Orvostudományi Kar, Seattle, WA, USA.

Karen Foster-Schubert

Az anyagcsere, az endokrinológia és a táplálkozás osztálya, Washingtoni Egyetem Orvostudományi Kar és VA Puget Sound Egészségügyi Rendszer, Seattle, WA, USA.

Gregory J. Morton

3 Cukorbetegség és elhízás Kiválósági Központ, Orvostudományi Tanszék, Washingtoni Egyetem, Seattle, WA, USA.

Ellen A. Schur

1 Washingtoni Egyetem Orvostudományi Kar, Seattle, WA, USA.

4 Általános Belgyógyászati ​​Osztály, Orvostudományi Tanszék, Washington Egyetem, Seattle, WA, USA.

Absztrakt

Célkitűzés

A leptin, az adipociták által kiválasztott hormon döntő szerepet játszik az energiaegyensúly szabályozásában. Az ösztrogén, a leptinhez hasonlóan, a központi idegrendszerben végzett tevékenysége révén csökkenti a táplálékfelvételt és az adipozitást, miközben növeli az energiafogyasztást mindkét nemű állatokban és emberekben. Áttekintettük az irodalmat az exogén módon beadott ösztrogénnek a nők szérum leptin koncentrációjára és zsírosságára gyakorolt ​​hatásának tanulmányozásához.

Mód

A PubMed/MEDLINE segítségével olyan hormonterápiás kutatásokat kerestünk, amelyek egészséges postmenopauzás nőket vontak be. A vizsgálatokat tovább értékelték annak megállapítására, hogy a leptint és az adipozitást monitorozták-e mind a kiinduláskor, mind a legalább két hónapos kezelési időszak alatt.

Eredmények

Húsz cikk megfelelt a felvételi kritériumoknak. Nem találtunk következetes hatást az exogén ösztrogén hatására a szérum leptin koncentrációjára, az adipozitásra vagy a súlygyarapodásra.

Következtetés

Állatkísérletekből származó szuggesztív adatok ellenére a jelenlegi szakirodalom nem nyújt meggyőző bizonyítékot arra vonatkozóan, hogy az ösztrogénterápia gyengíti a súlygyarapodást, megváltoztatja a keringő leptinszintet, vagy javítja a leptin hatását posztmenopauzás nőknél.

BEVEZETÉS

Emberekben a jelzőmolekulák és a visszacsatolási rendszerek szabályozzák az élelmiszer-fogyasztást és a jóllakottság állapotát annak biztosítása érdekében, hogy az energiafogyasztás idővel megegyezzen az energiafelhasználással, ezt az eljárást energia homeosztázisnak nevezik. 1 Az agy a zsírszövet és a gyomor-bél traktus jeleire reagálva szabályozza az energia homeosztázisát. 2 A leptin, egy peptid hormon kulcsszerepet játszik ebben a szabályozási folyamatban. A leptint a fehér zsírsejtek szintetizálják és szekretálják, ez a testben tárolt energia fő formája. 3 A leptin a test zsírtartalmával arányos szinten kering, 4 majd a vér-agy gáton keresztül jut a központi idegrendszerbe (CNS) a keringő plazmaszintek arányában. 5 Az exogén leptin beadása csökkenti mind a spontán, mind az éhgyomorra kiváltott hyperphagiát, míg a krónikus perifériás adagolás csökkenti az élelmiszer-bevitelt és a zsírtömeget. 6–8 A leptin szignalizációjának megzavarása, például olyan állatoknál vagy embereknél, akiknél a leptin 3,9 vagy annak receptorai hiányosak, a 10, 11 elhízott, hiperfág fenotípust okoz.

A leptinhez hasonlóan az ösztrogénnel történő kezelés is csökkenti a táplálékfelvételt és az zsírtartalmat, miközben növeli az energiafelhasználást a nőstény állatokban és emberekben. A nőstény patkányokban végzett petefészek eltávolítás az ösztrogén éles csökkenését és a testtömeg növekedését eredményezi, de ez a súlygyarapodás az ösztrogén terápiával (ET) visszafordítható. Ilyen eredmények arra utalnak, hogy az ovariectomia által kiváltott elhízás oka az ösztrogénhiány lehet. 12,13 Ezenkívül az ösztrogén adipozitásra gyakorolt ​​hatását nyilvánvalóan az alfa ösztrogén receptor receptorra (ERα) gyakorolt ​​hatása közvetíti, mivel az ERα globális delécióval rendelkező egerek elhízottak. Az agy érintett ezekben a hatásokban, mivel az ERα helyspecifikus pusztulása a ventromedialis hipotalamuszban szintén elhízást vált ki. 15 Ezen túlmenően az ERα lokalizálódik a leptin receptor expressziójával a hipotalamusz régióiban, 16 és ez a ko-lokalizáció egy lehetséges forgatókönyvet javasol, amelyben a két jelátviteli út kölcsönhatásban áll az energiaegyensúly szabályozásában.

Az ösztradiol perifériás és központi beadása petefészek-eltávolított nőstény patkányoknak helyreállítja a központi leptin érzékenységet, és visszaadja a testzsír eloszlását az ép petefészkű nőstényé. Ezek a megállapítások indokolják egy hasonló vizsgálatot, amely az ösztrogén és a leptin kapcsolatát vizsgálja emberben. Az emberi menopauza a szérum ösztrogénszintjének csökkenésével, valamint az energiafelhasználás és a testösszetétel változásával jár. 18 Különösen az intraabdominális zsír megnövekedett lerakódása a posztmenopauzában szenvedő nőknél kísérletileg összefüggésbe hozható az ösztrogén-kimerüléssel, valószínűleg okai lehetnek a korai menopauza idején. 19,20 ösztradiolt kapó posztmenopauzás nőknél nem jellemző a hasi súlygyarapodás jellemző mintája, ami általában a menopauzához kapcsolódik, ami arra utal, hogy az ösztrogén-elégtelenség hozzájárulhat az adipozitás növekedéséhez a menopauza idején.

Állatkísérletek és humán vizsgálatok eredményeire reagálva megkíséreltük azonosítani az embereken végzett randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatokból származó kísérleti bizonyítékokat az exogén ösztrogén szérum leptin koncentrációjára gyakorolt ​​közvetlen hatásáról. Áttekintettük az irodalmat annak értékelésére, hogy az ösztrogén hormonterápia (HT) formájában történő beadása posztmenopauzás nőknél volt-e hatása a szérum leptin koncentrációjára vagy az adipozitás mértékére.

MÓD

Az ebben a felülvizsgálatban szereplő 20 vizsgálat közül hat tanulmány hat hónapos, míg hat vizsgálat tizenkét hónapos időszakban a szérum leptinszintet figyelt meg. Más vizsgálatok egy hónapból, két hónapból, három hónapból és négy hónapos megfigyelésből és beavatkozásból álltak. A mellékelt húsz tanulmányban egy kiugró érték létezik; amelyek 60 hónap alatt figyelték meg a HT-re adott válaszokat.

Ehhez az áttekintéshez randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatokat soroltunk a legmagasabb szintű bizonyítékként. A nem placebo-kontrollos vizsgálatokat alacsonyabb szintű bizonyítéknak tekintettük. Más típusú vizsgálatokból származó bizonyítékokat nem vettünk figyelembe.

EREDMÉNYEK

A vizsgálatok összefoglalása a bizonyítékok szintje szerint

Összesen 20 vizsgálatot tekintettünk át (lásd 1. táblázat). Csak négy 19,22–24 volt randomizált és placebo-kontrollos, ezért először őket vesszük figyelembe.

Asztal 1

Áttekintett cikkek, a legmagasabb szinttől a legalacsonyabb szintű bizonyítékig

Szerző
(Év) Tervezés
(Időtartam) A vizsgálatban résztvevők ösztrogén
TerápiaProgestin
Terápia Leptin a BMI b eredményekKövetkeztetés
Mattiasson (2002)Véletlenszerű, placebo-kontrollos (12 hónap)1. szakasz
n = 27 E2
n = 24 placebo

E2 csoport:
17,9, 20,6, 16,6

E2 csoport:
26,3, 26,7, 26,4

ET 2 hónap múlva:
18,6 (2) ug/l

HT előtt és után:

POM elhízott:
nincs Tx: 25 (32)
Tx: 30 (36)

Mozgáskorlátozott személyek
22,87 (1,17)

POM elhízott: 31,34 (6,67) 30,93 (5,97)

CEE + MPA: 23,5 (3,0) 24,1 (3,9)

1. csoport:
11,1 (4,0), 14,2 (3,9), 15,6 (7,7), 14,1 (4,7), 12,9 (6,7), 10,3 (2,7)

2. csoport:
18,8 (0,7), 20,2 (1,1), 20,1 (0,7), 21,1 (0,9), 19,3 (1,2), 18,1 (1,0)

BMI = testtömeg-index

CEE = konjugált lóösztrogének

ET = ösztrogén terápia

HT = hormonterápia

NETA = noretisteron-acetát

Végül hat 35–40 vizsgálatot soroltunk a legalacsonyabb szintű bizonyítékunkra, mivel azok nem randomizáltak résztvevőket, és nem alkalmaztak placebót. Lavoie és mtsai. 35 tanulmányozta a HT hatását a posztmenopauzás nőkre fiatalabb (45–55 éves) és idősebb (70–80 éves) kohorszokban. Megállapították, hogy a szérum leptinszint jobban nőtt a fiatalabb nőknél (P 36 az elhízott (BMI> 25 kg/m 2) és a nem elhízott (BMI 2) posztmenopauzás nőknél az elhízott és nem elhízott premenopauzás nőknél. Bár az elhízott premenopauzában szenvedő nőknél magasabb alapszintű leptin-szintet találtak, mint posztmenopauzában lévő társaiknál ​​(P37 a kétoldali ovariectomia után hat hónappal tanulmányozta a szérum leptinszintet azoknál a nőknél, akik ösztradiolt, raloxifent vagy HT-t nem kaptak, megállapítva, hogy HT nélküli nőknél nőtt a leptin szint (P 38 és Panidis 40 nem találtak HT hatást a szérum leptin szintre

Az 1. ábra a vizsgálatunkban szereplő összes vizsgálatot a HT endogén szérum leptinszintre gyakorolt ​​hatására vonatkozó megállapításaik szerint kategorizálja, a tanulmány tervei szerint alcsoportokba rendezve. Az összes vizsgálat és az összes alcsoport között a többség nem mutatta a HT hatását.

hogy

A HT szérum leptinszintre gyakorolt ​​hatása által jellemzett vizsgálatok alcsoportjai. A vizsgálatokat a bizonyítékok szintje szerint osztályozták, a randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatok voltak a legmagasabb szintek, majd a randomizált, nem placebo-kontrollos és végül nem randomizált, nem placebo-kontrollosak voltak a legalacsonyabb szintű bizonyítékok. A véletlenszerű, placebo-kontrollos vizsgálatok a legkevésbé voltak kiemelkedőek felülvizsgálatunkban. A randomizált, placebó nélküli és a nem randomizált, placebó nélkül meglehetősen összehasonlítható volt a prevalenciában. A vizsgálatokat a szérum leptinszint emelkedése alapján is besorolták a HT jelenlététől függően. Összességében megállapításaink azt mutatják, hogy a HT nincs hatással a szérum leptin szintjére.

Az alcsoportelemzések eredményei súlyállapot szerint

A vizsgálatok összefoglalása eredmények szerint osztályozva

Azok a vizsgálatok, amelyek magasabb szérum leptinszintet találtak azoknál a nőknél, akik nem kaptak ET 24,25,28,29,37,39, azt is kimutatták, hogy az ET-ben részesülő nők kerülik a menopauzával járó testösszetétel változásait. Az ET nélküli nőknél a szérum leptin szintje párhuzamosan növekedett a testzsírtartalommal (teljes vagy százalékos) vagy a BMI-vel együtt. Az ebben az alcsoportban végzett legtöbb tanulmány viszonylag kis mintamérettel és rövid időkerettel rendelkezett, kevesebb mint 25 nőt vontak be minden vizsgálati csoportba, és legfeljebb 6–12 hónapig terjedtek. A fő kivétel Kristensen és munkatársai, 25 tanulmánya, melyben 267 nő vett részt és öt évig tartott, így ez a felülvizsgálat leghosszabb tanulmánya. Ez a vizsgálat azonban csak részben randomizált, és nem alkalmazott placebót.

Öt 19,27,30,32,35 vizsgálat számolt be magasabb szérum leptinszintről hormonális beavatkozásban részesülő nőknél. Ezek a vizsgálatok a magasabb leptinszint következetes tendenciáját mutatták ki anélkül, hogy a zsírosság vagy a testtömeg változna. Castelo-Branco és mtsai. 27 randomizált, placebo nélküli vizsgálatban egy éven keresztül 333 posztmenopauzás nőt vizsgált. Ez a tanulmány volt a legnagyobb és a leghosszabb, hogy magasabb szérum leptinszintet találjon a posztmenopauzás nőknél, akik ösztrogénkezelést kaptak. Noha ugyanazon ösztrogén dózist figyelte különböző noretisteron dózisokkal, az eredmények azt mutatták, hogy az intranazális és az orális ET ugyanazon eredményt hoz.

Áttekintésünk legtöbb tanulmánya nem találta az ösztrogén beadásának a szérum leptin szintre gyakorolt ​​hatását. Azok a vizsgálatok, amelyek ezt az eredményt szolgáltatták, általában randomizációt alkalmaztak, de nem vettek részt placebón, és korlátozott mintamérettel rendelkeztek. A legtöbb ilyen megállapítással ellátott tanulmány szintén rövid időtartamú volt, három egy évig tartott, a többi pedig hat hónapig vagy rövidebb ideig. Részleges kivételt képez Mattiasson és munkatársai (22) tanulmánya, amely randomizált, placebo-kontrollos tervezést alkalmazott a posztmenopauzás nők egy éven keresztüli vizsgálatára. Míg a szérum leptin szintje változatlan maradt, a zsírtömeg százalékos aránya csökkent az ösztradiolt kapó csoportban. Eredményük eltérést mutat a testösszetétel változásaitól, amelyek jellemzően a menopauzához kapcsolódnak.

A HT időtartama szerint osztályozott vizsgálatok összefoglalása

A legalább tizenkét hónapig tartó hat vizsgálat közül négy 27–29,39 vizsgálat kimutatta a szérum leptin növekedését azokban a csoportokban, akik placebót kaptak vagy HT-t nem kaptak. Két 31,40 vizsgálat nem mutatott különbséget a leptin szintben.

VITA

Ez az áttekintés olyan vizsgálatokat foglal magában, amelyek értékelték az ET hatását az endogén szérum leptinszintre, a súlygyarapodásra és az adipozitásra a posztmenopauzás nőknél. Ezek a tanulmányok vegyes eredményeket hoztak, a megállapítások a magasabb szintről az alacsonyabb szintre terjesztették a változást. Ez a változatosság a vizsgálati minták és a tervek közötti különbségek (például a menopauza óta eltelt idő, az ET dózisa és típusa, a vizsgálat hossza) eredménye lehet. Ezenkívül ezekben a tanulmányokban a bizonyítékok minősége viszonylag alacsony. A legtöbb a vizsgálat résztvevőinek valamilyen randomizálását tartalmazta, de placebót nem. A 20 vizsgálatból csak négy 19,22–24 volt randomizált, kontrollos vizsgálat placebóval. Ez a szigorúbb részhalmaz nem mutatta az ET következetes hatását a leptin szintre. Összességében a vizsgált vizsgálatok többsége nem mutatta az ET hatását a leptin szintre.

A leptin működésének, valamint az ösztrogénnel és az adipozitással való kapcsolatának jelenlegi megértése azt sugallja, hogy az ösztrogén ovariectomia vagy menopauza általi megvonásának magasabb leptinszinthez és a testzsír nagyobb felhalmozódásához kell vezetnie. Ezzel összhangban a legújabb kutatások kimutatták, hogy az ERα hiányában szenvedő egerek zsírtartalma nagyobb, az aromatáz hiányában szenvedő egereknél és embereknél pedig elhízás és hiperlipidémia alakul ki. 41 Kakolewski és mtsai kapcsolódó tanulmánya. 42 megállapította, hogy a nőstény patkányokban végzett petefészek eltávolítás elhanyagolható szintre csökkentette a szérum ösztrogént, és 10 hét után 22% -os testtömeg-növekedést eredményezett. Patkányokban az ilyen súlygyarapodás megfordítható ösztrogén adagolással, ami az ösztrogén-kimerülés ok-okozati szerepére utal az elhízás ezen formájában. Elméletileg tehát az endogén ösztrogén-koncentrációk exogén ösztrogén-kiegészítőkkel történő pótlásával meg kell fordítani ezeket a változásokat.

Hat tanulmány, a posztmenopauzás nők 24,25,28,29,37,39 nője igazából kimutatta a szérum leptinszint növekedését hormonális beavatkozás nélküli nőknél, de HT-nél nem. Kezeletlen nők esetében a vizsgálatok ezen alcsoportja a BMI vagy a testzsírtartalom (teljes vagy százalékos) jelentős növekedéséről számolt be a szérum leptinszintjének növekedésével együtt, összhangban azzal a jelenlegi ismerettel, hogy a leptinszint hogyan emelkedik az adipozitással. A HT megakadályozta ezeket a változásokat azoknál a nőknél, akik kapták. Megjegyzendő, hogy a hat cikkből álló alcsoport csak egy randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatot tartalmazott, 24 egy randomizált, nem placebo-kontrollos vizsgálattal 25 együtt, amely öt éven át tartott. Bár ezek a kiválasztott eredmények alátámasztják azt a hipotézist, miszerint a HT megakadályozza a menopauza okozta súly- és testösszetétel-változásokat, ezek a megfigyelések nem egyenletesek a vizsgálatok során, és a HT-nek nincs következetes hatása a súlygyarapodás elnyomására vagy a leptin-érzékenység javítására.

Ezzel szemben számos tanulmány a leptinszint emelkedéséről számolt be a kezelt nőknél 19,27,30,32,35, függetlenül a zsírtömeg vagy a BMI változásától. E megfigyelések egyik lehetséges magyarázata a leptin-rezisztencia kialakulása, amelyről azt gondolják, hogy a táplálkozással és az anyagcserével kapcsolatos kulcsfontosságú agyi területeken károsodott sejtes leptin-receptorok szignalizációjának tulajdonítják; 43 a leptin károsodott képessége átjutni a vér-agy gáton; vagy mindkettő. 44 Azokban a vizsgálatokban, amelyekben a szérum leptinszint emelkedett, de a zsírtömeg vagy a BMI nem változott, jellemzően kis mintaméret volt. Egy ilyen tanulmány azonban a legtöbb résztvevőt vette át felülvizsgálatunkban. Így az eredmények egy része azt jelzi, hogy a hormonális beavatkozás növeli a szérum leptin szintjét anélkül, hogy befolyásolná az adipozitást. Ezek a megállapítások jelezhetik a leptin központi hatásának változásait, olyan módon, hogy a stabil testsúly fenntartásához emelkedő leptinszintre van szükség.

A felülvizsgálat korlátai közé tartozik, hogy a tanulmányok rögzítették a testtömeg és a leptin szintjét, de kevesen mértek zsírosságot vagy változásokat a szubkután vagy a zsigeri zsírlerakódásokban, és az eredmények eltérőek lehettek volna, ha ezeket a végpontokat értékelik. Ezenkívül a legtöbb tanulmány időtartama kevesebb mint 12 hónap volt, ami vitathatatlanul nem megfelelő időtartam az energiaegyensúly jelentős változásainak megfigyeléséhez. Megjegyzendő, hogy a 6, legalább egyéves időtartamú vizsgálat egyike sem mutatta a leptinszint növekedését a HT-vel kezelt csoportokban, bár a vizsgálatok 4-ben a leptinszint emelkedett a kezeletlen nőknél. Végül egyes tanulmányok olyan szelektív ösztrogénreceptorokkal kapcsolatos eredményeket írtak le, amelyek 26,28,33,37,38,40 szérum leptinszintjére és testtömegére gyakorolt ​​hatását rosszul értik.

Kimutatták, hogy a HT véd a vastagbélrák 45 és a csontvesztés ellen. Sajnos a kombinált HT hosszan tartó alkalmazása a menopauza idején az emlőrák 47 és a tromboembóliás események magasabb kockázatával jár. 48 Ennek eredményeként az ösztrogénre vagy az ösztrogénre és a progeszteronra vonatkozó jelenlegi ajánlások a posztmenopauzális tünetek enyhítésére vagy megelőzésére csak rövid ideig tartanak.

KÖVETKEZTETÉS

A rágcsáló vizsgálatok eredményei ellenére nem találtunk egyértelmű bizonyítékot a hormonális beavatkozásnak a szérum leptinszintre gyakorolt ​​hatására humán klinikai vizsgálatok során. A klinikusoknak tisztában kell lenniük azzal, hogy a betegek megtévesztő információkat kaphatnak a népszerű médiából vagy webhelyekről, amelyek továbbra is izolált eredményeket idéznek, vagy az állatkísérletekre hivatkoznak az ösztrogén jótékony hatásainak elősegítése érdekében. Összességében, figyelembe véve az exogén ösztrogénnek a leptin megváltoztatására vagy a posztmenopauzális súlygyarapodás mérséklésére gyakorolt ​​következetlen hatásait, az esetleges előnyöket figyelembe kell venni a hosszan tartó HT-vel összefüggő kardiovaszkuláris és neoplasztikus kockázattal kapcsolatban.

Köszönetnyilvánítás

Nagyra értékeljük a technikai segítséget, amelyet Bucky Harris és Susan Melhorn nyújtott ehhez a kézirathoz.

Pénzügyi támogatás forrásai: nincsenek

Megkapott finanszírozás: Dr. Schur idejét az NIH> DK083502 és a Diabétesz és Endokrinológiai Kutatóközpont kísérleti és megvalósíthatósági díja (P30DK017047) támogatta.

Lábjegyzetek

Összeférhetetlenség: A szerzőknek nincs összeférhetetlenségük vagy pénzügyi nyilvánosságra hozataluk.