Vildagliptin

A Vildagliptin egy orálisan aktív, erős és szelektív DPP-4 inhibitor, amely elsősorban a hasnyálmirigy (α és β) szigetek működésének fokozásával javítja a glikémiás kontrollt a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél.

Kapcsolódó kifejezések:

  • Szőlőcukor
  • Incretin
  • Glükagonszerű peptid-1
  • Linagliptin
  • Szitagliptin
  • Dipeptidil-peptidáz-4 inhibitor
  • Inzulin
  • Metformin
  • Szaxagliptin
  • Dipeptidil-peptidáz IV

Letöltés PDF formátumban

Erről az oldalról

Inzulin, egyéb hipoglikémiás gyógyszerek és glükagon

Vildagliptin

Placebo-kontrollos vizsgálatok

A Vildagliptin volt a dipeptidil-peptidáz IV második inhibitora, amely elérhetővé vált az Egyesült Királyságban. A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek 24 hetes vizsgálatában 50 mg vildagliptint (n = 177), 100 mg vildagliptint (n = 185) vagy placebót (n = 182) adtak a metforminhoz (40 C). Az emésztőrendszeri mellékhatások valamivel ritkábban fordultak elő azoknál, akik 50 mg vildagliptint (9,6%) szedtek, mint azoknál, akik 100 mg vildagliptint (15%), és placebót szedőknél (18%). Az 50 mg vildagliptint szedők 32% -ánál, a 100 mg-ot szedők 37% -ánál és a placebót szedők 16% -ánál 1 kg-nál nagyobb súlygyarapodás volt tapasztalható; a placebóhoz viszonyítva nem változott a súlya azoknál, akik 50 mg vildagliptint szedtek, de növekedés volt azoknál, akik 100 mg-ot (1,2 kg) szedtek.

Diabetes mellitus - áttekintés

Thundiparambil Azeez Sonia, Chandra P. Sharma, inzulin szájon át történő szállításában, 2014

Vildagliptin

Az elsődleges klinikai adagolási rend naponta kétszer 50 mg monoterápiában vagy metforminnal kombinálva. A Vildagliptin szignifikánsan megnöveli az aktív GLP-1 és GIP szintet, körülbelül kétszer-háromszorosára, illetve ötszörösére, és étkezésre adott válaszként vagy T2DM-ben szenvedő betegeknél OGTT-t követően jelentősen elnyomja az étkezés utáni glükagon szintjét. A DPP-4 gátlása a vildagliptinnel megakadályozza a GLP-1 lebomlását. A vildagliptin kovalensen kötődik a DPP-4 katalitikus helyéhez, hosszan tartó enzimgátlást váltva ki [201]. Ez megemeli az ép GLP-1 szintet, mind táplálva, mind éhezve. Ezek a hatások szolgálják a javult glykaemiát, alacsony a hypoglykaemia kockázatával. A vildagliptin káros hatásai a nasopharyngitis, a húgyúti fertőzések, a bőrelváltozások és a fejfájás. A pioglitazonnal történő kombináció növelte a perifériás ödéma előfordulását. A Vildagliptin nem alkalmazható károsodott vesefunkciójú, dializált vagy súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél. Az akut hasnyálmirigy-gyulladás a vildagliptin alapú terápia ritka hatása is lehet [202].

A káros gyógyszerreakciókkal kapcsolatos új adatok világméretű éves felmérése

Sara N. Trovinger,. Sidhartha D. Ray, a Kábítószer-mellékhatások éves jelentésében, 2016

CNS, fájdalom, metabolikus szindróma, szív- és érrendszeri, szöveti fibrózis és vizeletinkontinencia

7.14.5.1.2.1. Vildagliptin (LAF-237, Novartis)

Vildagliptin (LAF-237) 3, a ciano-pirrolidin osztály első gliptinje, amelyet a T2DM kezelésére engedélyeztek, szubsztrát utánzó. A Vildagliptin erős (DPP-4 IC50 = 3,5 nM), és a DPP-8 (> 250-szeres) és a DPP-9 (23-szoros) szelektív szelektivitással rendelkezik, de erősen szelektív más peptidázokkal, például a DPP-II-vel és az FAP-mal szemben. A Vildagliptint felfedezték egy korábbi generációs inhibitor, az NVP-DPP-728, 159 felezési idejének és hatékonyságának növelésére tett kísérlet során, amelynek felezési ideje rövid, mivel a P2-kötő amino-funkcionalitás közötti belső ciklizáció révén imidát képződik. és a P1-kötő nitrilcsoport. Egy terjedelmes adamantilcsoport beépítése a glicin-nitrogénhez megoldotta ezt a hátrányt és javította a PK-ket. A vildagliptin abszolút orális biohasznosulása> 90% volt cynomolgus majmokban 1 μmol kg - 1 orális dózist követően. A plazmából való kiürülés ∼ 1,5 L h - 1 kg - 1 volt, mérsékelt eloszlási térfogattal, egyensúlyi állapotban (0,7 L kg - 1). A Cmax 293 nM volt 72 percnél, és a terminális eliminációs felezési idő 90 perc volt, hosszabb, mint az NVP-DPP-728. 120

A Vildagliptin egy OGTT-ben 10 μmol kg-os adaggal - 1 PO 15 perccel az elhízott Zucker (fa/fa) patkányok glükóz-provokációja előtt> 90% -kal gátolta a plazma DPP-4 aktivitását, ötszörösére növelte az aktív GLP-1 szintet és a csúcs inzulinszintet megközelítőleg kétszeresére csökkent, és csökkent a glükóz-ingerlés a kontroll kezelt patkányokhoz képest. 120

A vildagliptin cianopirrolidin-része elfoglalja az S1 zsebet a DPP-4 aktív helyen. A szaxagliptinhez hasonlóan a nitrilcsoport kovalens imidát addukt képződés révén stabilizálódik a katalitikus Ser630 hidroxilcsoportjával. Az imidátum nitrogén-hidrogén kötődik a Tyr547 oldalláncához. A hidrofób adamantil-rész foglalja el az S2 zsebet. A hidroxil-szubsztituens hidrogén híd vízmolekulákon keresztül kötődik His126-tal és Ser209-gyel. A karbonilcsoport hidrogénkötéseken keresztül lép kölcsönhatásba az Asn710 oldalláncával, és a szekunder amincsoport a Glu205 és Glu206 sóhidakölcsönhatásai révén stabilizálódik. 160

Orális beadás után a Vildagliptin gyorsan felszívódik egészséges egyénekben és T2DM-es betegeknél, Tmax értéke 1,5 óra, biohasznosulása 85%. A modellezés két felszívódási helyet javasol, amelyek késleltetési ideje 0,2 és 2,5 óra, 162 jelezve, hogy a vildagliptin paracelluláris úton keresztül felszívódhat. A Vildagliptin eloszlási volumene egészséges egyéneknél (71 L) azt jelzi, hogy kiterjedten oszlik el az extravaszkuláris terekben. A vildagliptinben lévő nitrilrész in vivo, valószínűleg a DPP-4 által, gyorsan hidrolizálódik inaktív LAY151 karbonsav-metabolittá, amely a gyógyszer fő kiürülési mechanizmusa. A vildagliptin teljes testtisztításának fennmaradó 33% -a a vesén keresztül (23%) vagy metabolitokként történik. A vildagliptin átlagos felezési ideje többszöri adagolás után T2DM-ben szenvedő betegeknél 1,3–2,4 óra. Ezért a legtöbb gliptinnel ellentétben a vildagliptint naponta kétszer kell beadni. Nem számoltak be jelentős gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásról a vildagliptinnel.

Egy T2DM-es betegeknél végzett 24 hetes dózistartomány-megállapító II. Fázisú vizsgálatban a vildagliptin (50 mg/nap, 50 mg/nap és 100 mg/nap) a placebóval kivont HbA1c-csökkenést 0,5% -kal, 0,7% -kal, illetve 0,9% -kal csökkentette. (a HbA1c átlagos 8,4% -os kiindulási értékéből). 163 A nemkívánatos események hasonlóak voltak, mint a placebo csoportban, és a testtömeg változását vagy a hipoglikémiát nem figyelték meg. A placebo- és az aktív kontrollos vizsgálatokból származó, 50 mg-os és 100 mg-os vildagliptin egyszeri, III. Fázisú monoterápiás adatok jó glükózcsökkentő hatékonyságot mutatnak (korrigált átlagos HbA1c-csökkenés 1%, illetve 1,1%), ami összhangban van a viszonylag magas megfelelő A HbA1c-alapvonalak 8,7% és 8,5%. 164 Az 50 mg Vildagliptin ajánlatot az Európai Gyógyszerügynökség 2008-ban hagyta jóvá monoterápiaként és kombinált terápiaként más antihiperglikémiás szerekkel, de a gyógyszer kereskedelemben továbbra sem fejlett az Egyesült Államokban.

A vildagliptin szintézisének két módját vázoljuk fel 8. séma . Az első módszerben az 1 -prolinamid aminocsoportja 64. klór-acetil-kloriddal acileztük, hogy vegyületet kapjunk 65, amelyet vegyületté alakítottak 66 TFAA-val történő kiszárítással. Végül a 3-hidroxi-1-amino-adamantin reakciója 67 val vel 66 vildagliptint adott 4. 120 Alternatív út a köztitermék szintéziséhez 65 az l-prolin közvetlen N-acilezésével járt 70 klór-acetil-kloriddal kapjuk a klór-acetamidot 69, ami amiddá alakult át 65 N, N′-diciklohexilkarbodiimid (DCC) és ammónium-hidrogén-karbonát alkalmazásával. 284

vildagliptin

8. séma A vildagliptin kombinált szintézise.

A sejt- és molekuláris biológia nemzetközi áttekintése

2.1.1.2.3 Vildagliptin

Cukorbetegség

Vildagliptin

Úgy tűnik, hogy a Vildagliptin összehasonlítható a szitagliptinnel, mint a DPP-4 aktivitás gátlójával, és hasonló hatással van az inkretin szintre és a glükóz szabályozására közepesen kontrollált 2-es típusú cukorbetegeknél [8]. A Vildagliptin javítja az inzulin szekréciót és csökkenti a plazma glükagonját. Az exenatidhoz hasonlóan, a vildagliptin glikémiás kontrollra gyakorolt ​​hatását akár 52 hetes vizsgálatok során is követték. A metformint szedő betegekkel összehasonlítva, akiknek a vizsgálat során fokozatosan emelkedett az hemoglobin A1c értéke, a DPP-4 gátlót szedőknél az átlagos plazma glükózszint stabilan és tartósan csökkent.

Egyéb DPP-4 inhibitorok az alogliptin, az anagliptin, a gemigliptin, a linagliptin, a saxagliptin, a teneligliptin, amelyek felépítését a Tiszta és Alkalmazott Kémia Nemzetközi Uniója (IUPAC) nevekkel az alábbiakban részletezzük.

Anagliptin: N- [2 - [[2 - [(2S) -2-ciano-pirrolidin-1-il] -2-oxoetil] amino] -2-metil-propil] -2-metil-pirazolo [1,5-a] pirimidin-6- karboxamid.