Trihexifenidil

A trihexifenidilt alacsony napi 1-2 mg-os dózissal kell kezdeni, és hetente a szokásos hatékony 8–10 mg/nap dózisra kell titrálni.

trihexifenidil

Kapcsolódó kifejezések:

  • Parkinsonizmus
  • Baklofen
  • Paraszimpatolitikus
  • Disztónia
  • Dopamin
  • Levodopa
  • Drog Megadose
  • Botulinum Toxin

Letöltés PDF formátumban

Erről az oldalról

Trihexifenidil

Pszichiátriai

A trihexifenidil hallucinációkat okozhat [11], és napi 8 mg/nap levodopával kombinálva akut toxikus zavart állapotot okozott néhány betegnél.

A levodopa és trihexifenidil bevétele után egy 75 éves, 10 éves parkinsonismusú kórban láz és akut delírium alakult ki [12]. Vizuális hallucinációi voltak, időben és helyen dezorientált volt, és csak egyszerű kérdésekre tudott válaszolni. Képtelen állni vagy járni, és minden végtagjában paratonikus merevség volt, és markáns bradykinesia volt. A karokban és a lábakban időnként myoclonicus rándulások voltak. A mélyreflexek kétoldalúan csökkentek, és a talpi reflexek hiányoztak.

A maradék neurológiai vagy pszichiátriai betegség tüneti kezelése

Ana Vives-Rodriguez, Daphne Robakis, Wilson-kór, 2019

Antikolinerg szerek

A trihexifenidil az egyetlen antikolinerg szer, amely elegendõ bizonyítékkal támasztja alá dystóniában való alkalmazását [25,27]. Hatásmechanizmusa nem teljesen világos. Úgy gondolják, hogy egy szelektív M1 muszkarinreceptor antagonizmus ellensúlyozza a striatum szinaptikus plaszticitási hiányait és megkönnyíti a disztóniát [27]. A trihexi-fenidilt alacsony napi 1-2 mg-os dózissal kell kezdeni, és hetente titrálni kell a szokásos hatékony 8–10 mg/nap adagra. Gyakori mellékhatások a szájszárazság, székrekedés, homályos látás, kognitív károsodás és vizeletretenció. Fiatal betegeknél nagy dózisban is jól tolerálható, de időseknél, különösen kognitív károsodott vagy retenciós hólyagban szenvedőknél, körültekintően kell mérlegelni.

A Dystoniák

Trihexifenidil és kapcsolódó antikolinerg szerek

A trihexifenidil a dystonia számos típusában bizonyított hatékonyságot, bár az előnyök nem feltétlenül drámaiak, és a mellékhatások gyakran korlátozóak. A kezelés napi 1 mg-mal kezdődik, és 1–3 naponként 1–3 naponként, 1 hónapos időtartam alatt, napi háromszor 2 mg-os teljes dózisig növekszik. Ezután hetente 2 mg-os emeléssel növelhető, amíg nem jelentkeznek mellékhatások, vagy el nem éri a napi háromszor 30 mg-os adagot. Érdemes megjegyezni, hogy az előnyök csak a napi 60–100 mg eléréséig jelentkezhetnek, ami jóval meghaladja a szokásos ajánlott adagokat. A fiatal betegek meglepően jól tolerálják ezeket az extrém adagokat, bár az idősebb betegek nem. A betegeket figyelmeztetni kell olyan gyakori mellékhatásokra, mint a kognitív zavar, szedáció, homályos látás, szájszárazság, székrekedés, a szűk látószögű glaukóma súlyosbodása és a hő intolerancia.

Hiperkinetikus mozgászavarok

Bradley J. Robottom,. Cynthia L. Comella, a Klinikai Neurológia Kézikönyvében, 2011

Antikolinerg gyógyszerek

Az antikolinerg gyógyszerek, különösen a trihexifenidil, a generalizált dystonia orális kezelésének fő alappillérei. A gyermekkori dystónia esetén a trihexifenidil biztonságos, nagy dózisokban (≥ 30 mg) ésszerűen tolerálható és hatékony (Burke és mtsai., 1986). A hatékony dózis tolerálása érdekében a trihexifenidilt alacsony dózisban (2 mg) kell elkezdeni, és heteken át fokozatosan fel kell titrálni (Fahn, 1983; Burke et al., 1986; Jankovic, 2006). Egyes betegeknél 80–120 mg/nap adagokra lehet szükség (Roubertie et al., 2000). A nagy dózisú trihexifenidillel kezelt betegek többsége (60–70%) klinikailag jelentős előnyre tesz szert (Fahn, 1983; Burke és mtsai, 1986). A magasabb dózisokat általában jobban tolerálják a fiatalabb betegek, akik továbbra is káros hatásokat tapasztalhatnak, például szájszárazságot, homályos látást, álmosságot, feledékenységet és hallucinációkat (Roubertie et al., 2000).

Tardív diszkinézia és egyéb gyógyszerekkel kapcsolatos mozgászavarok

Opciók a Tardive Dystonia-ban.

Antikolinerg szereket (például trihexifenidilt) hagyományosan első vonalbeli szerként használtak, de gyakran nagy adagokra van szükség, és a mellékhatások gyakran korlátozóak. A benzodiazepinek (pl. Klonazepám) önmagukban vagy antikolinerg szerekkel kombinálva is alkalmazhatók. Ismét nagy adagokra lehet szükség, a kísérő aggodalommal a függőség és a szedáció miatt. A baklofen bizonyos előnyökkel járhat. A dopamincsökkentő szer, a tetrabenazin az Egyesült Államokban általában nem elérhető, de a mozgászavaros klinikákon elég sikeresen alkalmazták. A tetrabenazin szerény dopaminreceptor-antagonista, ezért fennáll az elméleti kockázata a TD fenntartásának, ahogyan azt kezeli. A rezerpin a tetrabenazin általánosan elérhető alternatívája. Az ortosztatikus hipotenzió és a depresszió mindkét gyógyszer fő mellékhatása.

Felfogható az a gondolat, hogy az antikolinerg szerek súlyosbíthatják az együttélő koreoatetózist, de ha a dystónia javul egy antikolinerg szeren, azt lassan vissza kell vonni és újra be kell vezetni, ha a dystoniák újra megjelennek. Általában célszerű korlátozni a polifarmáciát, amikor csak lehetséges. Különösen a TD-k esetében azonban a válasz gyenge lehet; gyakran szükség van több szerre vagy soros empirikus vizsgálatokra.

Az ellenszenves esetekben három lehetőség áll rendelkezésre. Néhányan az atipikus antipszichotikumok alkalmazását szorgalmazták a TD kezelés elején. A mai napig a legnagyobb tapasztalat a klozapinnal kapcsolatos, de az agranulocytosis kockázata és a vérellenőrzési megfontolások arra késztették a klinikusok többségét, hogy fenntartsák annak alkalmazását, amíg más vizsgálatok nem járnak sikerrel. A botulinum toxin, amely a fokális és szegmentális dystoniák széles körben elfogadott kezelése, hatékony kezelés a tardív dystóniában, de az érintett izmok mérete vagy száma miatt nem minden dystonia alkalmazható. A műtéteket, különös tekintettel a thalamus vagy a globus pallidus elváltozásaira, esettanulmányokban tárták fel.

A diszkinézia kórélettana, farmakológiája és biokémiája

Matthew J. Barrett, Susan Bressman, a Neurobiology International Review-ban, 2011

2 Antikolinerg gyógyszerek és izomlazítók

Az antikolinerg gyógyszereket, például a trihexifenidilt széles körben alkalmazzák a szegmentális és generalizált dystónia kezelésében (Burke és mtsai., 1986; Greene és mtsai., 1988). Gyermekeknél általában tolerálhatók, és a gyermekkorban előforduló generalizált PTD-nek választott gyógyszeres kezelés. A kezdeti dózisoknak alacsonyaknak és lassan növelniük kell a szedáció, zavartság, memóriazavarok és hallucinációk minimalizálása érdekében, amelyek nagyobb dózisok esetén előfordulhatnak. A céldózisok az életkortól és a testsúlytól függően napi 25–45 mg között változhatnak, és napi 60–100 mg-os dózisokat is alkalmaztak. A jelentős perifériás antikolinerg mellékhatások általában enyhíthetők kis dózisú acetilkolin-észteráz inhibitorral, például piridosztigminnel.

A baklofen egy preszinaptikus GABA-receptor agonista, amelyet orálisan vagy intratekálisan adagolhatunk spasztikus dystonia súlyos eseteiben, jó eredménnyel (Woon et al., 2007). A ciklobenzaprint és a tizanidint változó sikerrel alkalmazták. A benzodiazepineket, például a diazepamot, a lorazepamot és a klonazepamot gyakran használják izomlazító tulajdonságaik miatt. A klonazepám különösen hasznos blepharospasmus és M-D esetén (Zimprich et al., 2001).

Parkinson kór

Paul Johns BSc BM MSc FRCPath, a klinikai idegtudományban, 2014

Egyéb ügynökök

A Parkinson-kór tüneteinek kezelésére használt egyéb gyógyszerek közé tartoznak a dopamin-receptor agonisták, az enzim-inhibitorok (lásd 13.10. Ábra) és az antikolinerg szerek.

Antikolinerg szerek

Antikolinerg szerek, mint pl benztropin és benzhexol szerény tüneti hasznot nyújt (bizonytalan mechanizmus révén), és hatékonyabban kezelik remegés mint akinézia vagy merevség. Ezek a szerek némi javulást kínálhatnak a nyáladzás és a vizelet gyakoriságában is. A mellékhatások közé tartozik a homályos látás, székrekedés, memóriavesztés és zavartság (amelyek idősebbeknél problémásabbak).

Amantadin

Ezt eredetileg anként használták vírusellenes szer az influenza kezelésére, de enyhe tüneti előnyt nyújt a korai Parkinson-kórban. Használható a dopamin-megtakarító szer, késlelteti a levodopával összefüggő mellékhatások megjelenését és a hatékonyság elvesztését. Az amantadin fokozza a dopamin felszabadulást és csökkenti annak újrafelvételét. Az NMDA glutamát receptorának is gyenge antagonistája (lásd 7. fejezet). Az amantadin jótékony hatása összességében szerény, és néhány hét múlva hajlamos elkopni. A mellékhatások közé tartozik a bokaödéma, bőrkiütés, zavartság és hallucinációk.

Enzim inhibitorok

Gátlói katekol-O-metil-transzferáz (COMT) mint például entakapon és tolkapon blokkolja a levodopa lebomlását. Ez növeli a plazma tényleges felezési idejét és növeli az agyba jutáshoz szükséges mennyiséget. Ezek a szerek tehát hasonlóak a perifériás dekarboxiláz inhibitorokhoz. A COMT-gátlók általában okoznak emésztőrendszeri mellékhatások beleértve a hasmenést és a máj toxicitását.

Gátlói monoamin-oxidáz megakadályozza a dopamin lebomlását, és ezért meghosszabbítja annak hatását. A központi idegrendszer izoformjának specifikus inhibitorai (MAO-B) mint például szelegilin a korai Parkinson-kórban alkalmazzák a levodopa-kezelés megkezdésének késleltetésére. Felvetődött, hogy a szelegilin lassíthatja a betegség előrehaladását azáltal, hogy blokkolja egy feltételezett környezeti ágens neurotoxikus formájává történő átalakulását, de ez nem bizonyított.

Dopamin receptor agonisták

Számos dopamin receptor agonistát alkalmaznak a Parkinson-kór kezelésében, mint pl pramipexol és ropinirol (mások közé tartozik a lisurid, a bromokriptin és a kabergolin). Nem olyan hatékonyak, mint a levodopa, de kevésbé valószínű, hogy dyskinesiákat okoznak, és felhasználhatók a levodopa beadásának késleltetésére vagy a szükséges dózis csökkentésére.

A dopamin-agonista hatékonysága részben a receptorspecifitásától függ. Az ideális gyógyszer stimulálja a dopamin receptorok mindkét fő típusát (D1 és D2). Apomorfin ilyen szer, de csak szubkután infúzióval adható be fecskendő meghajtón keresztül, ami drágábbá és kevésbé praktikusvá teszi.

Főbb pontok

A Parkinson-kór kezelésének alappillére a levodopa, egy prodrug, amely képes átjutni a vér-agy gáton, ahol az idegsejtek/glia felveszik és dopaminná alakulnak.

Kombinált készítményként perifériás dekarboxiláz-gátlóval (pl. Karbidopa vagy benserazid) adják a nem kívánt szisztémás hatások minimalizálása érdekében.

Az émelygés a Parkinson-kór kezelésében alkalmazott gyógyszerek gyakori mellékhatása, és domperidonnal, egy olyan dopamin-receptor antagonistával kezelhető, amely nem lépi át a vér-agy gátat.

A levodopa kezelés hatékonysága az idő múlásával fokozatosan csökken, így: (i) az egyszeri dózisok hamarabb elhasználódnak; (ii) kiszámíthatatlan „dózis végi ingadozások” vannak a motor teljesítményében; és (iii) a beteg hirtelen elmozdulást tapasztalhat a mobil „be” állapotból a mozdulatlan „kikapcsolt” állapotba.

Ezenkívül a hosszú távú levodopa-terápiát kapó betegeknél általában fogyatékossággal járó dyskinesiák (akaratlan mozgások) alakulnak ki. Ez a betegek évente körülbelül 10% -ában fordul elő.

Dopamin receptor agonistákat (például pramipexolt, ropinirolt) szintén alkalmaznak a Parkinson-kór kezelésében. Nem olyan hatékonyak, de kevésbé valószínű, hogy gyógyszer okozta dyskinesiákat okoznak.

Egyéb szerek: antikolinerg szerek (például benztropin, benzhexol), amelyek különösen hasznosak lehetnek a remegésben; amantadin (vírusellenes szer, amely növeli a dopamin elérhetőségét); és a dopamint vagy a levodopát lebontó enzimek inhibitorai (pl. COMT, MAO).

Disztónia

Harvey S. Singer, MD. Joseph Jankovic MD, Gyermekkori mozgászavarok, 2010

Baklofen

A baklofen a legtöbb gyermeknél valamivel kevésbé hatékony, mint a trihexifenidil, de hasznos lehet a dystonia okozta fájdalom csökkentésében. További előnyöket nyújthat, ha trihexifenidillel kombinálva alkalmazzuk. Tipikus kezdő adag 5 mg lefekvés előtt. Az adagot lassan kell emelni, amíg a kívánt előny vagy mellékhatások meg nem jelentkeznek. A szokásos fenntartó adag 10–60 mg/nap, három részre osztva, de néhány idősebb gyermek 180 mg/nap dózisban éri el a maximális hasznot. A leggyakoribb mellékhatás a szedáció. A hirtelen abbahagyás görcsrohamokat vagy pszichózisokat okozhat, ezért kerülni kell.

Azoknál a betegeknél, akiknek előnyös az orális baklofen, de akik nem tolerálják a hatékony dózist a mellékhatások miatt, az intrathecalis baklofen lehet opció. Kevés adat áll rendelkezésre az intrathecalis baklofen primer dystóniában történő alkalmazásáról, és ennek a terápiának az alkalmazása primer dystonia esetén ellentmondásos. 105, 106

Disztónia

Baklofen

A baklofen a legtöbb gyermeknél valamivel kevésbé hatékony, mint a trihexifenidil, de hasznos lehet a dystonia okozta fájdalom csökkentésében. További előnyöket nyújthat a trihexi-fenidil-vel kombinálva történő alkalmazás esetén. Tipikus kezdő adag 5 mg lefekvés előtt. Az adagot lassan kell emelni, amíg a kívánt előny vagy mellékhatások meg nem jelentkeznek. A szokásos fenntartó adag 10–60 mg/nap, három részre osztva, de néhány idősebb gyermek 180 mg/nap dózisokkal éri el a maximális hasznot. A leggyakoribb mellékhatás a szedáció. A hirtelen abbahagyás görcsrohamokat vagy pszichózisokat okozhat, ezért kerülni kell.

Azoknál a betegeknél, akiknek előnyös az orális baklofen, de akik a mellékhatások miatt nem tolerálják az effektív dózist, az intrathecalis baklofen lehet opció. Kevés adat áll rendelkezésre az intrathecalis baklofen genetikai dystoniákban történő alkalmazásáról, és az előnyök korlátozottak lehetnek. 136 137 Az intrathecalis baklofent a dystonicus agyi bénulásban szenvedő gyermekeknél szélesebb körben alkalmazzák, mint a dystonia más formáiban. Hasznos lehet, de magas a szövődmények aránya is, beleértve a fertőzés 10% -os kockázatát is. 138 Dystonia CP-ben szenvedő gyermekek intratekális baklofén kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálata folyamatban van. 139

Dystonia kezelése

Antikolinerg terápia

A dystonia kezelésére nagy dózisú antikolinerg gyógyszereket, például trihexifenidilt vezetett be Fahn (1983), és több csoport is megerősítette (Marsden és mtsai, 1984; Greene és mtsai, 1988; Jabbari és mtsai, 1989; Hoon és mtsai., 2001), beleértve a kettős-vak vizsgálatot (Burke et al., 1986). Jóllehet a dystóniák minden típusában hasznos, a botulinum toxin terápia elsőbbsége a fokális dystoniák esetében az antikolinerg terápiát a leghasznosabbnak tartja az általános és a szegmentális dystónia kezelésében. Greene és munkatársai (1988) tapasztalata szerint a blepharospasmusban szenvedő, generalizált dystóniában, tonikus (a klónikus dystóniával ellentétben) és a dystonia 19 évnél fiatalabb korban jelentkező betegek jobban reagálnak az antikolinerg gyógyszerekre, mint más alcsoportok, de ez a különbség nem érte el a statisztikai szignifikanciát. A tünetek rövid időtartamú kivételével a terápia megkezdése előtt nem volt más olyan változó, mint a nem vagy a súlyosság, amely megbízhatóan jósolt volna jó választ. A betegek kezelése a betegség kialakulásának első 5 évében statisztikailag szignifikánsan sikeresebb volt, mint a kezelés késleltetése mind gyermekekben, mind felnőttekben, súlyosságuktól függetlenül (Greene és mtsai, 1988). Ezért fontos a kezelés korai megkezdése.