Az elhízás és a kiindulási ösztradiolszint független előrejelzője az anasztrozol megindításának a hipogonadalis férfiaknál a klomifén-citrát felett

Ez egy nyílt hozzáférésű cikk, amelyet a Creative Commons Nevezd meg, nem kereskedelmi licenc (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) feltételei szerint terjesztenek, és amely korlátlan, nem kereskedelmi célú felhasználást, terjesztést és sokszorosítást tesz lehetővé bármely közepes, feltéve, hogy az eredeti művet megfelelően idézik.

A klomifen-citrát (CC) monoterápiáról a kombinált CC + anasztrozol (AZ) terápiára való átváltási arány hipogonadalos férfiaknál és az AZ megkezdésével járó prediktorok értékelése.

Egyetlen termékenységi központban CC-vel kezelt hipogonadális férfiak rekordjainak visszamenőleges felülvizsgálatát 2013 és 2018 között végezték el. A kiindulási állapotban a beteg életkorát, testtömeg-indexét (BMI), vérnyomását és reproduktív hormonjait kapták. Az elhízás BMI ≥30 kg/m 2 volt. A kombinált CC + AZ terápiára való áttérés előrejelzőinek azonosítására Cox arányos veszélyességi modelleket használtak.

Összesen 318 CC-ben szereplő férfit vontak be. A medián (interkvartilis tartomány) életkor 34 év (30–39 év) volt, és a betegeket 9 hónapos (4–17 hónapos) mediánban követték. Ezek közül 97-et (30,5%) kezdtek CC + AZ terápián. Ezeknek a betegeknek a kiindulási BMI és az ösztradiol szintje magasabb volt, ami a multivariábilis regresszióban szignifikáns előrejelző szerepet játszott a CC + AZ terápiára való áttérésben. A kiindulási ösztradiol 18,5 pg/ml küszöbértéke biztosította a legnagyobb pontosságot az AZ hozzáadásának előrejelzéséhez, miután kiigazította az alap BMI-t és a teljes tesztoszteronszintet.

Gyakorlatunkban a CC monoterápiáját követően a férfiak 30% -át kezdték meg CC + AZ-on. Az elhízás (BMI ≥30 kg/m 2) és a kiindulási ösztradiol ≥ 18,5 pg/ml megjósolhatja az AZ hozzáadásával történő kombinált terápiává válást. Ez az információ felhasználható a betegek tanácsadására, és segítséget nyújthat azoknak a betegeknek az azonosításában is, akiket előre el lehet kezdeni a kombinált terápiával.

A férfi hipogonadizmus általában az idősebb férfiakat érinti; alacsony tesztoszteronszintet azonban a 20–45 éves férfiak 3–8% -ánál diagnosztizálnak [1]. A tesztoszteron terápia alternatívái alkalmazhatók a hipogonadizmus kezelésére, miközben megőrzik a termékenységet a fiatalabb férfiaknál [2]. Szelektív ösztrogénreceptor-modulátorokat, például klomifen-citrátot (CC) és aromatáz-inhibitorokat (AI), például anasztrozolt (AZ), valamint humán koriongonadotropint szoktak használni erre a célra [3, 4].

Kezdetben a női meddőség kezelésére fejlesztették ki, a CC blokkolja az ösztrogén visszacsatolást és növeli a gonadotropin termelést a hipotalamuszban és az agyalapi mirigyben. A férfiaknál ez stimulálhatja az endogén tesztoszteron termelést [5], és az USA-ban a férfiak CC-használatának növekvő előfordulásáról számoltak be [6]. Egyre több bizonyíték arra utal, hogy a CC biztonságos és hatékony a hipogonadizmus kezelésében, különösen fiatal férfiaknál [4, 5]. A CC-kezelés azonban megnövelheti az ösztradiol szintjét, amely egyes betegeknél AI hozzáadását teheti szükségessé [7, 8, 9, 10].

A hiperestrogenémia gyakorisága és az AI-terápia szükségességét előrejelző tényezők a CC monoterápia hátterében ismeretlenek. Az elhízás a hipogonadizmus kockázati tényezője [11], és a CC-t sikeresen alkalmazták az elhízott férfiak tesztoszteronszintjének növelésére, de az ösztrogénszint is nő [7, 12]. Bár az elhízás és az emelkedett ösztradiolszint közötti összefüggés intuitívnek tűnik, tekintettel az aromatáz zsírszövetben való jelenlétére, a bizonyítékok következetlenek a vizsgálatok során [13]. Tekintettel arra, hogy a fiatal hipogonadalos férfiak nagy része szintén elhízott, létezik tudásbeli hiányosság az elhízás és az ösztradiol szint közötti összefüggésben, valamint abban, hogy ezek a szintek hogyan reagálnak az elhízott férfiak CC terápiájára.

Feltételeztük, hogy az elhízás és a kiindulási hormonértékek felhasználhatók azon betegek azonosítására, akiknek a CC kezelés megkezdése után AI-terápiára lesz szükségük. Célunk volt a CC + AZ kombinációs terápia megkezdésének gyakoriságának tanulmányozása a gyakorlatunkban, valamint a változás előrejelzőinek azonosítása a hipogonadizmus miatt kezelt fiatal férfiak egy csoportjában.

Visszamenőlegesen azonosítottunk minden olyan beteget, aki meglátogatta termékenységi klinikánkat, és 2013 és 2018 között CC-t írtak fel férfi hipogonadizmusra. A kizárási kritériumok a következőket tartalmazták: (1) a nemi kromoszóma rendellenességeinek kórtörténete, (2) a közelmúltban végzett kezelés exogén tesztoszteronnal vagy hormonterápiával, és (3) ) a CC megindítását követő nyomon követés hiánya. Valamennyi beteget egyetlen ösztöndíjjal képzett urológus látta és kezelte, aki szakértelemmel rendelkezik a férfiak meddőségével kapcsolatban.

A betegek életkorára, testtömeg-indexére (BMI) és szisztolés vérnyomására (SBP) vonatkozó adatokat kaptuk a kiinduláskor. A CC laboratóriumi kezelés megkezdése előtt a következő laboratóriumi értékeket vontuk ki: luteinizáló hormon, tüszőstimuláló hormon, teljes tesztoszteron (TT), biológiailag hozzáférhető tesztoszteron (BT), ösztradiol, nemi hormonkötő globulin (SHBG), albumin és tesztoszteron ösztradiolhoz (T/E) ) arány. Minden hormonszint a kora reggeli vérvételen alapult. Az utánkövetési nyilvántartásokat áttekintették, hogy azonosítsák azokat a betegeket, akiket kombinált AZ kezelésre váltottak. Minden beteg esetében feljegyeztük a kezdeti CC rendeléstől az AZ kezdeményezésig vagy a CC utáni utolsó követésig eltelt időt.

A hipogonadizmust a TT 3 jelenléteként definiálták. A kiindulási hipogonadal tüneteket és a szexuális funkciókat a validált androgénhiány öregedő férfiakban (ADAM), illetve a férfiak szexuális egészségi nyilvántartásának (SHIM) kérdőívének felhasználásával értékelték. Az alábbiak bármelyike tekinthető hipogonadal tünetnek: (i) pozitív ADAM kérdőív („igen” válasz a csökkent libidó [Q1] vagy merevedési zavar [Q7] kérdésekre vagy bármely más három kérdésre); (ii) merevedési zavar, mint SHIM pontszám 14]. A biokémiai hiperestrogenémiát úgy határoztuk meg, hogy az ösztradiol> 50 pg/ml vagy a T/E arány 2 .

2. Kezelés és utánkövetési protokoll

A CC dózisa naponta vagy minden második napon 25 és 100 mg között változott, és a betegek kezelésre adott klinikai és hormonális válasza alapján titrálták; A betegek 68% -át, illetve 23% -át kezdték 50 mg-os, minden második napon, illetve 50 mg-os napi adagolással. AZ-t adtak a CC-hez biokémiai hiperestrogenémia +/- hiperösztrogenémiás tünetek, például kipirulás, gynecomastia vagy mell/mellbimbó érzékenység miatt. Az AZ-t általában heti 1–3 alkalommal 1 mg-mal kezdték, és a klinikai és biokémiai válasz alapján titrálták.

A kezdő dózis gyakoriságát általában a tünetek súlyosságára, a páciens BMI-re, a tesztoszteron szintre és a BT-re alapozzuk, ha rendelkezésre áll, és figyelembe vesszük a dózis növelését, ha a BT 6 hónapos. Az AZ-ban szenvedő betegeknél a csontsűrűséget csak akkor értékelték, ha a betegek> 12 hónapon át részesültek kezelésben.

3. Statisztikai elemzés

Az értékeket mediánként (25. – 75. Percentilis interkvartilis tartomány [IQR]), átlag ± szórás vagy átlag ± standard hiba formájában adjuk meg. Független minta t-tesztet vagy Wilcoxon rang-összeg tesztet alkalmaztunk a kiindulási jellemzők és a hormonértékek összehasonlítására a két csoport között. A kiindulási BMI és a hormonértékek közötti összefüggések feltárására scatter-diagramokat, Pearson-korrelációt és görbe vonalú korrelációt (kvadratikus illesztést) használtunk. Kiszámítottuk a hormonértékek változását a kiindulási értéktől az AZ-kezelés megkezdése előtti utolsó követésig (a kombinált terápiás csoportnál) vagy a CC utolsó utólagos követéséig (a CC monoterápiás csoportnál), és átlagváltozásként tüntettük fel (95% konfidencia intervallum [CI]). Pármintás t-próbát alkalmaztunk, hogy összehasonlítsuk az egyes csoportokon belüli változásokat az alapvonaltól. Független t-tesztet használtunk a két csoport közötti átlagos hormonváltozások összehasonlítására.

Cox regressziós analízist alkalmaztunk az alapváltozók, mint prediktorok közötti összefüggések feltárására, és az eredményként az AZ hozzáadása a CC monoterápiához. Az egy- és a többváltozós modellekből származó kockázati arányokat (HR) 95% -os CI mellett jelentették. A többváltozós elemzésekhez többszörös imputációs megközelítést alkalmaztak a hiányzó hormonadatok kezelésére. Többváltozós modellt dolgoztunk ki azzal, hogy a p 0,1 értékű változókat választottuk szignifikancia szintként a modellből való eltávolításhoz.).

Időfüggő vevő működési görbéjének elemzését [15] alkalmazták az ösztradiol küszöbszintjének és a BMI prediktív küszöbének azonosítására az AZ megkezdésére a CC megkezdésétől számított 24 hónapon belül a legnagyobb pontossággal. Az optimális küszöbértéket a legmagasabb Youden-index és a görbe alatti terület (AUC) alapján választották [16, 17].

A túlélés elemzését és a Kaplan – Meier görbéket használtuk az eredmény különbségeinek ábrázolására az elhízás kategorikus előrejelzői és a számított kiindulási ösztradiol szint alapján. Mivel a betegek és események száma a követés 24 hónapján túl kicsi volt, a jobb becslések kiszámításához 24 hónapos csonka túlélési elemzést alkalmaztunk. Kiigazítatlan és kiigazított (életkor, BMI, SBP, kiindulási TT, ösztradiol és albumin) Kaplan – Meier görbéket alakítottunk ki.

4. Etikai nyilatkozat

A vizsgálati protokollt az Utah-i Egyetem Intézményi Felülvizsgálati Testülete (IRB) hagyta jóvá (IRB # 00073166). A tájékoztatáson alapuló beleegyezésre nem volt szükség, tekintettel az egészségbiztosítási hordozhatósági és elszámoltathatósági törvénynek megfelelő adatbázis visszamenőleges tervezésére és használatára.

318 férfit vettünk fel, akiket kezdetben CC-ben kezdtek. A kiindulási kohorsz jellemzőit és a hormonértékeket az 1. táblázat foglalja össze. A medián (IQR) életkor az első látogatáskor 34 év (30–39 év) volt, és a betegeket 9 hónapos (4–17 hónap) mediánban követték. A kiindulási BMI pozitívan korrelált a kiindulási ösztradiol szinttel, és negatívan korrelált a TT, BT, T/E aránnyal és az albumin szinttel. A BMI és az SHBG közötti összefüggés görbe vonalú volt, negatív korrelációval a BMI 2 esetében (1. ábra).

Összességében 29 beteg (9,1%) tapasztalt mellékhatásokat CC-nél, beleértve a hangulatváltozásokat/ingerlékenységet (n = 12; 3,8%), fáradtságot (n = 4; 1,3%), paradox TT-választ (n = 4, 1,3%), a hematokrit tünetmentes növekedése> 54% (n = 4, 1,3%), fejfájás (n = 3; 0,9%) és csökkent libidó/merevedési zavar (n = 2, 0,6%). Kilencvenhét betegnél (30,5%) AZ-t adagoltak a kezelésbe a CC kezdetét követő 2 hónapos (1–4 hónapos) mediánban. Senki sem szenvedett biokémiai hiperestrogenémiát (ösztradiol> 50 pg/ml) a kiinduláskor. Összességében az összes beteg 50% -a elhízott, és az elhízási arány magasabb volt azoknál, akik kombinált terápiára váltottak (65% vs. 43%, p 1. táblázat). Mindkét betegcsoportban jelentősen megnőtt a TT, a BT és az ösztradiol szintje a CC kezelés során. Azoknál a betegeknél, akik kombinált terápiát kezdtek, az AZ-kezelés megkezdése előtt nagyobb volt az ösztradiolszint növekedése, mint azoknál a betegeknél, akik továbbra is CC monoterápiát kaptak (az átlagos ösztradiol-növekedés 40,6 vs. 18,0 pg/ml, p 2. táblázat).

Változatlan elemzésben a magasabb BMI és az ösztradiol szint, valamint az alacsonyabb TT és albumin szint a kiinduláskor szignifikáns előrejelző szerepet játszott az AZ megkezdésében. A kiindulási életkor, a BMI, az SBP, a TT, az ösztradiol és az albumin beírása után egy többváltozós Cox regressziós modellben csak a BMI, TT és az ösztradiol maradt a végső modellben a kiindulási BMI mellett (HR = 1,04, 95% CI = 1,01–1,07, p = 0,003) és a kiindulási ösztradiol (HR = 1,05, 95% CI = 1,02–1,08, p 2 a kiindulási BMI esetén) biztosította a legnagyobb pontosságot az AZ hozzáadásának megjóslásához, miután kiigazították a kiindulási ösztradiol és a TT értékét (AUC = 0,70, 95% CI = 0,63–0,78) (Kiegészítés 2. ábra). Mivel ez a küszöbérték közel volt az elhízáshoz általánosan elfogadott 30 kg/m 2 BMI-határértékhez, úgy döntöttünk, hogy a BMI-t 30 kg/m 2 kategóriába soroljuk. a kiindulási és módosított Kaplan – Meier görbék a kiindulási elhízáshoz és az ösztradiol ≥ 18,5 pg/ml a kombinált terápiára való áttérés előrejelzéséhez. = 1,1–2,8) és 2,6-szoros (95% CI = 1,6–4,3) nő a kombinált terápia valószínűsége a CC megkezdésétől számított 24 hónapon belül.

A 3. táblázat összefoglalja az AZ hozzáadását a CC monoterápiához 6, 12 és 24 hónapos valószínűséggel a kiindulási elhízás és az ösztradiol státus szerint. Azoknál a betegeknél, akik mind elhízottak, mind a kiindulási ösztradiolszint ≥ 18,5 pg/ml volt, 51% -ot 6 hónapon belül kombinált terápiára váltottak, és az arány 24 hónap alatt 75% -ra nőtt (3. táblázat).

Ez a tanulmány bebizonyítja, hogy a CC monoterápiával kezelt hipogonadalos férfiak körülbelül 30% -ának megköveteli AZ hozzáadását a CC átlagos medián időtartama alatt, mivel az ösztradiol szintje meghaladja a normál felső határát. Az elhízást és a magasabb ösztradiolszintet a kezelés ezen változásának független előrejelzőjeként azonosították.

A CC biztonságos és hatékony kezelés a férfi hipogonadizmus ellen, főleg fiatalabb férfiaknál, és amikor a termékenység megőrzésére van szükség. Egy randomizált, kontrollált vizsgálatban a CC a tesztoszteronszint emelésében felülmúlta az AZ-t, bár az ösztradiolszint emelkedésével is összefüggésben volt (három hónap alatt 27,6 ± 0,9-ről 50,0 ± 4,2 pg/ml-re) [9]. Egy legutóbbi, elhízott férfiakon végzett placebo-kontrollos vizsgálat szintén kimutatta a CC jótékony hatásait a gonadotropinok és a tesztoszteron szintjének növelésében, valamint javította a testösszetételt; azonban az ösztradiol szint 32,5 ± 12,6-ról 89,4 ± 47,8 pg/ml-re emelkedett a CC megkezdését követő három hónapon belül [7]. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a CC-kezelés bár hatásos a tesztoszteronszint növelésében, társulhat az ösztradiol és a hiperösztrogenémiás tünetek nem kívánt növekedésével [7, 8, 9, 10, 18, 19]. AI-t, például AZ-t gyakran alkalmaznak az ösztradiol szint emelkedésének vagy az alacsony T/E arány korrekciójára, amely a CC kezeléssel társulhat [20].

Az elhízás káros hatással van a férfi termékenységre, és az ösztradiol, a leptin és a gyulladáscsökkentő citokinek hatásán keresztül hipotalamusz-hipofízis-here tengely diszfunkciót okozhat [11]. Bár az elhízás spermaparaméterekre és a férfi reproduktív hormonokra gyakorolt specifikus hatásai nincsenek teljesen meghatározva [13, 23], a megnövekedett BMI következetesen az alacsonyabb tesztoszteron- és SHBG-szinttel társul [13]. A BMI és az ösztradiol szint közötti összefüggés azonban következetlen volt a vizsgálatok között. Egy 2010-es metaanalízis során a mellékelt vizsgálatok közül 10-ből csak 4 számolt be pozitív korrelációról a BMI és az ösztradiol között [13]; a későbbi vizsgálatok azonban következetesebb összefüggést javasoltak a magasabb BMI és az alacsonyabb T/E arány között [24, 25, 26]. Eredményeink összhangban vannak ezekkel a megállapításokkal, mivel pozitív korrelációt találtunk a kiindulási BMI és az ösztradiol szint között, valamint negatív korrelációt találtunk a BMI, valamint a tesztoszteron és a T/E között betegpopulációnkban.

Az ösztrogén szükséges a férfi optimális reproduktív működéséhez [27]. Az ösztradiol, a tesztoszteron és az aromatáz komplex homeosztázisa szabályozza a normális szexuális funkciót és a spermatogenezist. A zsírszövet fontos szerepet játszik a perifériás aromatizációban és az androgének ösztrogénné történő átalakításában férfiaknál [28, 29]. Így a BMI és az ösztradiol szintje közötti pozitív korreláció biológiailag elfogadható [13]. Azonban a valóságban ez a kölcsönhatás bonyolultabb, mivel az elhízott férfiak alacsonyabb tesztoszteronszintje korlátozza az aromatáz számára elérhető szubsztrát mennyiségét, és csökkentheti az aromatáz expresszióját a zsírszövetekben, mint potenciális negatív visszacsatolási mechanizmust a tesztoszteronszint megőrzésére [11].

Az alacsony és a magas ösztradiolszint egyaránt összefüggésbe hozható a csökkent libidóval [27] és az ösztrogén és a tesztoszteron relatív feleslegével (például., alacsony T/E arány) kezelhető endokrinopathiaként javasolták [29, 30]. Így az AI nem engedélyezett használata racionális lehetőséget kínál a magas keringésben levő ösztradiolszint káros hatásainak enyhítésére, különösen elhízott hipogonadalis férfiaknál. Eredményeink arra utalnak, hogy mind az elhízás, mind az ösztradiolszint ≥18,5 pg/ml a kiinduláskor független előrejelzője az ösztradiol vagy a T/E arány kedvezőtlen változásainak a CC megkezdése után. Megjegyzendő, hogy az AZ hozzáadásának előrejelzéséhez kiszámított BMI küszöbértékünk nagyon közel állt az elhízáshoz általánosan elfogadott 30 kg/m 2 BMI-határértékhez, ami megerősíti az ebből a célból elterjedt elhízási definíció betartását. Úgy gondoljuk, hogy ez fontos információkat nyújt a kiinduláskor, hogy eldöntsék a kezelés menetét, és egyes betegeknél esetleg kombinációs terápiával kezdhessék az ösztradiolszint emelkedésének elkerülését.

Ennek a tanulmánynak számos erőssége és korlátja van. Ez az első jelentés a kombinált terápia gyakoriságáról és előrejelzőiről azoknál a betegeknél, akik CC kezelést kezdtek. A következetes kiindulási és nyomonkövetési adatok rendelkezésre állása lehetővé tette számunkra, hogy minden beteget saját kontrolljaként használjunk a hormonális változások kiértékeléséhez az alapszinttől. A retrospektív tervezés, a homogén betegpopuláció és a klinikai gyakorlat eltérései azonban korlátozzák megállapításaink külső érvényességét. Továbbá nem lehet kiküszöbölni a különböző adagolási rendek és kiigazítások hormonális változásokra gyakorolt hatását; tekintettel a CC és AZ nem engedélyezett használatára, nincs univerzális adagolási ajánlás, és a kezelés gyakorisága általában a beteg válasza, valamint a klinikai és hormonális célok elérése alapján alakul ki. Végül biokémiai hiperösztrogenémiát alkalmaztunk a kombinációs terápia indikációjaként, ami néhány olyan beteg túlkezeléséhez vezethet, akiknél még nem alakultak ki hiperestrogenémiás tünetek, és túlbecsülhetik a kombinációs terápia szükségességét a gyakorlatunkban.

Gyakorlatunkban a CC monoterápiáját követően a férfiak körülbelül 30% -ának volt szüksége kombinált terápiára CC + AZ-val az ösztradiol szintjének emelkedése érdekében. A magasabb kiindulási BMI és az ösztradiol szint megjósolja a kombinált terápiára való áttérést. Az elhízott betegeknél, akiknek a kiindulási ösztradiolszintje ≥ 18,5 pg/ml, nagyobb valószínűséggel lesz szükség kombinációs terápiára: 50% -nak egy évvel, 75% -ának két évre van szüksége. Ezeket az eredményeket felhasználhatjuk a betegek tanácsadására, és segíthetünk azonosítani azokat a betegeket is, akiknek eleve el lehet kezdeni a kombinált terápiát.

Kiegészítő anyagok a https://doi.org/10.5534/wjmh.190160 oldalon találhatók.

A testtömeg-index (BMI) és a kiindulási hormonszint közötti összefüggéseket ábrázoló scatter-diagramok. a kiindulási BMI görbe vonalú korrelációt illesztett a kiindulási SHBG-vel kb. 40–45 kg/m 2 átmenettel. A 2. BMI-k esetében a BMI és az SHBG negatívan korrelált (r = −0,2, p Kattintson ide a megtekintéshez. (654K, pdf)

Időfüggő vevő működési karakterisztika (ROC) görbék az anasztrozol hozzáadásának előrejelzéséhez a clomiphene terápiához 24 hónapon belül (A) kiindulási ösztradiol és (B) és testtömeg-index (BMI) alapján. (A) Optimális határérték (a kiindulási teljes tesztoszteron és BMI kiigazítása után) = 18,5 pg/ml; a görbe alatti terület (AUC) = 0,73, 95% konfidencia intervallum (CI) = 0,66–0,80. (B) Optimális vágási pont (a kiindulási összes tesztoszteron és az ösztradiol kiigazítása után) = 29,0 kg/m 2; AUC = 0,70, 95% CI = 0,63–0,78.

Ennek a munkának az absztraktját az American Urological Association (AUA) 113. éves találkozóján mutatják be, 2018. május 18-211., San Francisco, Kalifornia, USA.

Érdekkonfliktus: A szerzőknek nincs mit közölniük.

Fogalomalkotás: SK, JMH.

Adatkezelés: SK, NJA, PJC, JMH.

Hivatalos elemzés: SK, GJS.

Módszertan: SK, JMH, AWP.

Felügyelet: AWP, JMH.

Írás - eredeti vázlat: SK.

Írás - áttekintés és szerkesztés: SK, AWP, JMH.

Ezen eredmények reprodukálásához szükséges adatok jelenleg nem oszthatók meg, mivel az adatok szintén egy folyamatban lévő tanulmány részét képezik.