Zsírmáj nagy „has” nélkül: Az alkoholmentes zsírmájbetegség nagyított áttekintése nem elhízott betegeknél

Levelezés: Veysel Tahan, MD, FACG, FEBGH, orvostudományi professzor (As), Missouri Egyetem, Gasztroenterológiai és Hepatológiai Osztály, 1 Hospital Dr, Columbia, MO 65212, Egyesült Államok. ude.iruossim.htlaeh@vnahat

Telefon: + 1-573-8846044 Fax: + 1-573-8844595

Absztrakt

A nem alkoholos zsírmájbetegséget (NAFLD) jól jellemzik a krónikus májbetegség gyakori okaként, főleg az elhízott lakosság körében. A krónikus májbetegségek azon spektrumára utal, amely egyszerű steatosisban kezdődik, és jelentős alkoholfogyasztás nélkül nem alkoholos steatohepatitis és cirrózis alakul ki. A nem elhízott népesség NAFLD-jéről a közelmúltban egyre többet számoltak be és tanulmányozták. A nonobese NAFLD patogenezise kevéssé ismert, és összefügg a genetikai hajlammal, nevezetesen a patatinszerű foszfolipáz domént tartalmazó 33 G allél polimorfizmussal, amely intrahepatikus triglicerid felhalmozódáshoz és inzulinrezisztenciához vezet. A nem elhízott NAFLD a metabolikus szindróma összetevőihez és különösen a zsigeri elhízáshoz kapcsolódik, amely fontos etiológiai tényezőnek tűnik ebben a csoportban. Úgy tűnik, hogy az étrendi tényezők és különösen a magas fruktóz-étrend játszik szerepet. A szív- és érrendszeri események továbbra is a halálozás és a morbiditás fő okai a NAFLD-ben, beleértve a nem elhízott populációt is. Nincs elegendő adat a nem elhízott NAFLD betegek kezeléséről, de az elhízott alanyok NAFLD-jéhez hasonlóan az életmódbeli változások, amelyek magukban foglalják az étrend módosítását, a fizikai aktivitást és a fogyást, továbbra is a kezelés fő alappillérei.

Alap tipp: A nonobese nem alkoholos zsírmájbetegség (NAFLD) valószínűleg más egyed, mint az elhízott NAFLD, egyedülálló genetikai hajlamával. A nem mindennapi populáció NAFLD-jéről a közelmúltban egyre többet számoltak be és tanulmányozták. A metabolikus szindróma összetevőihez kapcsolódik. Érdekes, hogy annak ellenére, hogy a nem elhízott NAFLD betegek testsúly-tartománya normális, a súlycsökkenés továbbra is a legfontosabb kezelés, és hasznosnak bizonyult. A diagnózis és a kezelés hasonló az elhízott alkoholmentes zsírmáj betegséghez. További kutatásokra van szükség az adott entitás menetét befolyásoló genetikai és környezeti tényezők jobb megértéséhez.

BEVEZETÉS

A metabolikus szindróma növekvő járványával az alkoholmentes zsírmájbetegség (NAFLD) vált a krónikus májbetegségek leggyakoribb okává a nyugati világban [1,2]. A máj zsírfelhalmozódása (steatosis) jellemzi a jelentős alkoholfogyasztás kizárása után; férfiaknál hetente több mint 21 ital, nőknél heti 14 ital [3,4], vagy hetente több mint 140 g [2]. A betegség spektruma a máj steatosisától kezdve az alkoholmentes steatohepatitisig (NASH) terjed, amelyre májgyulladás és hepatocita ballonosodás jellemző. Haladva a NASH előrehaladott fibrózisra, cirrhosisra és hepatocelluláris carcinomára fejlődhet [5-7]. A kriptogén cirrhosis leggyakoribb oka a NAFLD [8]. Esetenként a NAFLD hepatocelluláris karcinómává fejlődhet, átugorva a cirrhosis intervallumot [9]. A NAFLD-ről 1980-ban számoltak be először Ludwig és munkatársai [10], akik 20, többnyire elhízott, NAFLD-ben szenvedő beteg szövettani eredményeit írták le. Az elhízás történelmileg összefügg a NAFLD-vel, azonban nem minden elhízott betegnél alakul ki NAFLD [11]. A NAFLD-t nem elhízott populációban is jelentették [11-16]. A NAFLD a máj morbiditásának és halálozásának fő oka [17]. Itt áttekintjük a nem elhízott NAFLD alapvető és klinikai jellemzőit.

MEGELŐZÉS

A nem elhízott NAFLD gyakorisága 25 kg/m 2 testtömeg-index (BMI) alkalmazásával 4,2% és 27,5% között mozog [11]. A nemzeti egészségügyi és táplálkozási vizsgálati III. Felmérés 1988 és 1994 között összegyűjtött adatainak felhasználásával a 25 kg/m 2 alatti BMI-vel rendelkező betegeknél a nem elhízott máj steatosis prevalenciája 21% volt [11]. Egy hongkongi közösségi alapú vizsgálatban a NAFLD prevalenciája 19,3% és 60,5% volt a nem elhízott betegeknél és az elhízott betegeknél, 25 kg/m 2 BMI-t alkalmazva [16]. Ez összehasonlítható az elhízott NAFLD prevalenciájával, amely a legtöbb tanulmányban 6,3% és 30% között mozog [3].

PATOGENEZIS ÉS KOCKÁZATI TÉNYEZŐK

Az intrahepatikus trigliceridtartalom szerves szerepet játszik a nem elhízott NAFLD patogenezisében [18]. A máj steatosisát kémiailag a megnövekedett intrahepatikus zsírsav-tartalomként határozzák meg, amely meghaladja a máj tömegének 5% -át [19], vagy szövettanilag 5% vagy annál több intrahepaticus steatosis-t a májszakaszban [20-22]. Számos tényező növeli az intrahepatikus szabad zsírsavakat. A NAFLD-betegeknél fokozott felszabadulás a zsírszövetből, majd a csontvázizom- és májszövetek szabad zsírsavfelvételének növekedése figyelhető meg. Ezt elősegítik a szabad zsírsavtranszport változásai, konkrétan a CD34 fehérje, amely szabályozza a szöveti szabad zsírsavak felvételét a plazmából, és megállapítják, hogy csökkent expressziója van a zsírszövetben, és fokozott expressziót mutat a máj- és vázizomszövetekben olyan betegeknél, akik inzulinrezisztencia és intrahepatikus steatosis [20].

Azok a tényezők, amelyek fokozott de novo szintézishez vezetnek, és csökkentik a szabad zsírsavak oxidációját a májban, hozzájárulnak a máj steatosisának kialakulásához és a progresszióhoz. A de novo szintézist és a redukált szabad zsírsav-oxidációs folyamatokat megkönnyítik a szterin szabályozó elemeket megkötő fehérje és a szénhidrátra reagáló elemeket megkötő fehérjék, mindkettőt hiperglikémia és hiperinsulinémia stimulálja [20,23,24]. Bebizonyosodott, hogy a nem elhízott NAFLD-ben a NASH előfordulási gyakorisága magasabb, ha polimerorfizmussal társul a szterin szabályozó elem-kötő faktor-2 (SREBF-2) génjében [25].

Az intrahepatikus szabad zsírsavak, mint a nagyon kis sűrűségű lipoprotein részecskék, a VLDL-TG kiválasztása a májból is megnő, azonban a kiválasztási sebesség fennsíkjai végül nem képesek megbirkózni a szabad zsírsavak fokozott termelésével, fokozott intrahepatikus triglicerid tárolást okoz [20].

A máj steatosis és az inzulinrezisztencia kapcsolatának meghatározására irányuló tanulmányban [18] Korenblat és munkatársai [18] 40 nem cukorbeteg, elhízott betegben alkalmaztak egy euglikémiás hiperinzulinémiás clamp eljárást. Mágneses rezonancia spektroszkópiával határozták meg az intrahepatikus trigliceridtartalmat, amely populációs vizsgálatukban 1% és 46% között mozgott; azt találták, hogy a máj inzulinérzékenység fordítottan korrelál az intrahepatikus triglicerid tartalommal (r = 0,599, P 2 és ultrahang, mint diagnózis modalitása, a metabolikus szindróma összes tényezője között, valamint az életkor, nem, kiindulási BMI és a metabolikus szindróma összetevőinek beállítása után, a kiindulási értéknél a trigliceridszint 150 mg/dl fölött szignifikánsan összefüggött a nem elhízott NAFLD kialakulásával és regressziójával, OR = 1,54 (1,10-2,14) és 0,60 (0,38-0,96) [14]. szignifikánsan összefügg a NAFLD fejlődésével és regressziójával mind az elhízott legkülső régiókban = 1,16 (1,09-1,24) és 0,69 (0,63-0,75), mind a nem elhízott régiókban = 1,23 (1,17-1,30) és 0,74 (0,67-0,81). A nem elhízott NAFLD progressziójához és regressziójához nem kapcsolódik szignifikánsan az éhomi vércukorszint, amely meghaladja a 100 mg/dl-t, a vérnyomás meghaladja a 130/85 Hgmm-t, a HDL kevesebb, mint 40 mg/dl a férfiakban és kevesebb, mint 50 mg/dL a nőstények [14].

A svédországi 15,7 éven át biopsziával diagnosztizált NAFLD-betegek egy csoportját követően kiderült, hogy a halálozás leggyakoribb oka a szív- és érrendszeri volt. Érdemes megemlíteni, hogy a vizsgálatba bevont betegek 85% -a túlsúlyos vagy elhízott volt a kiinduláskor [2]. Nincs elegendő adat a nem elhízott NAFLD kardiovaszkuláris kockázatáról, de metabolikus szindróma rizikófaktorokkal gazdagodva egy betegség, úgy tűnik, hogy a kardiovaszkuláris események továbbra is a morbiditás és a mortalitás fő okai az ilyen szabadalmakban [2,55].

DIAGNÓZIS

A nem elhízott NAFLD diagnosztizálása nem különbözik az elhízott-NAFLD-től, mivel a májbiopszia továbbra is az arany standard diagnosztikai mód, és a diagnosztikai bizonytalansággal rendelkező populációkban figyelembe kell venni [4,56]. A NASH azonosításának fontossága meghatározza az előrehaladott fibrózis kockázatának azonosítását, amely cirrhosishoz és hepatocelluláris carcinomához vezethet [19]. Annak ellenére, hogy a májbiopszia arany színvonalú, figyelembe kell venni, hogy a NASH diagnózisának akár 27% -a hiányozhat az olvasási variabilitásból és a nem megfelelő mintából a máj egyenlőtlen betegségek miatt [57]. Számos nem invazív eszköz létezik, amelyek hasznosak lehetnek a NAFLD-betegek stádiumában. Ezeknek a teszteknek a rendelkezésre állásának előnyei is vannak, és olcsóak, és nem invazívak. A Fibrosis 4 (FIB-4) index előrehaladott fibrózishoz történő használata negatív prediktív értékkel (NPV) rendelkezik, amely liberális cutoff (1,3) alkalmazásával akár 96%, szigorúbb 2,7 cutoff esetén pedig 93%. A NAFLD fibrózis pontszámának is vannak hasonló eredményei.

Két fizikai mód hasznosabb a pontos eredmények elérésében. Átmeneti elasztográfia és mágneses rezonancia elasztográfia. Ez utóbbi nem széles körben elérhető, és hátránya, hogy drága volt. Az átmeneti elasztográfia különösen hasznos nem elhízott NAFLD betegeknél, mivel korlátozott hasznossága olyan betegeknél, akiknek BMI-értéke> 30 kg/m 2. Egy nagy vizsgálat során kiderült, hogy az NPV 99% és a PPV 46%, 10,3 kPa felhasználással, mint cirrhosis [11,58].

KEZELÉS

Különböző farmakológiai modalitásokat vizsgáltak a NAFLD kezelésében, és egyelőre nincs bizonyíték a hatékony terápiára, az életmód módosítása továbbra is a terápia fő tartózkodási helye [59]. A sejtsérülés fontos mechanizmusa a NASH-ban az oxidatív stressz, és az E-vitamint kezelési lehetőségként vizsgálták [60]. Az E-vitamint jelenleg elsődleges kezelésként ajánlják nem cukorbeteg NASH-ban szenvedő betegeknél, de nem cukorbetegeknél, májbiopszia nélküli NAFLD-nél, NASH-cirrhosisnál vagy kriptogén cirrhosisnál [3].

Az obetikolsav (OCA) bizonyítékot mutatott a fibrózis javulására és a NAFLD-pontszám csökkenésére a NASH populációban [61]. Neuschwander-Tetri és mtsai [61] által végzett nagy, randomizált, multicentrikus vizsgálatban az OCA megállapította, hogy az elsődleges végpontban csökkenti a fibrózist, a NAFLD-pontszámot és a steatosis szövettanát. Bár eredményeik biztatóak voltak, nem volt különbség a kezelés és a placebo karok között a NASH megfordítása szempontjából. Úgy gondolják, hogy a Farnesoid X receptor OCA általi aktiválása csökkenti a máj lipogenezisét az SREBP1c lefelé és a SIRT1 felfelé szabályozásával, és ez a mechanizmus fontos szerepet játszhat a NASH kezelésében [61]. Ez azonban növelheti a szérum koleszterinszintjét azáltal, hogy gátolja a koleszterin epesavvá történő átalakulását.

Érdekes, hogy annak ellenére, hogy a nem elhízott NAFLD betegek testsúly-tartománya normális, a súlycsökkenés továbbra is a legfontosabb kezelés, és hasznosnak bizonyult. Shen és mtsai [62] arról számoltak be, hogy a testsúlycsökkenésnek és a testmozgásnak van a legnagyobb hatása a NAFLD kezelésére PNPLA3 GG genotípusú polimorfizmusban szenvedő betegeknél, azonban a tanulmányt korlátozta a szövettani javulásra vonatkozó adatok hiánya, mivel a májbiopsziákat nem végezték el. Jin és munkatársai [63] által végzett tanulmány arra a következtetésre jutott, hogy a 10% -os koleszterinszint-csökkentés és az 5% -os súlyvesztés 20% -os steatosis javulást okoz a máj donorcsoportjában, beleértve a nem elhízott és túlsúlyos alcsoportokat.

A zsigeri zsír, amint azt korábban említettük, erősen összefügg a máj steatosisával és a nem elhízott betegek NASH-jával, és a jövőbeni intervenciós vizsgálatok középpontjában kell állnia. Egy randomizált kontrollvizsgálat során 50 betegesen elhízott beteget osztottak be 2 csoportba, gyomor bypass, a nagyobb omentum műtéti eltávolításával vagy anélkül; kiderült, hogy a kombinált beavatkozás sokkal jelentősebb javulást okozott az inzulinérzékenységben [64]. Ez a tanulmány további vizsgálatokat inspirálhat a nem elhízott népességről annak megállapítására, hogy ez hozzájárulhat-e az anyagcsere-profil javításához és a fejlett májbetegségek kockázatának csökkentéséhez ebben a betegcsoportban.

Egy retrospektív vizsgálat során, amely 619 NAFLD beteget követett az Egyesült Államokban, Európában és Thaiföldön több mint 12 éven át, függetlenül a többi szövettani jellemzőtől, a fibrózis stádiumát találták a legfontosabb prognosztikai tényezőnek a NAFLD összességében és a májhoz kapcsolódó mortalitásban, májtranszplantáció és májjal kapcsolatos események. A cukorbetegség jelenléte, a dohányzás, az életkor és a sztatin kezelés hiánya volt a másik tényező, amely szintén befolyásolta a hosszú távú túlélést ebben a tanulmányban [65]. Nem lebecsülve a NAFLD-betegek kezelésének fontosságát a fibrózis megelőzésében, de ez a tanulmány rámutat a betegek ezen alcsoportjának, a NALFLD-nek a fibrózisra utaló azonosításának fontosságára, még a korai szakaszban is, a hosszú távú hatások csökkentésére irányuló agresszív és átfogó megközelítés érdekében.

KÖVETKEZTETÉS

A nem elhízott NAFLD valószínűleg más egyed, mint az elhízott NAFLD, egyedülálló genetikai hajlamával. A metabolikus szindróma összetevőihez kapcsolódik. A diagnózis és a kezelés hasonló az elhízott NALFD-hez, továbbra is a súlycsökkenés a kezelés alappillére. További kutatásokra van szükség az adott entitás menetét befolyásoló genetikai és környezeti tényezők jobb megértéséhez.

Lábjegyzetek

Összeférhetetlenségi nyilatkozat: Az összes szerzőnek nincsenek összeférhetetlenségi nyilatkozata.

Kézirat forrása: Meghívott kézirat

Specialitás típusa: Gasztroenterológia és hepatológia

Származási ország: Egyesült Államok

Peer-review jelentés osztályozása

A osztály (Kiváló): 0

B osztály (nagyon jó): B

C fokozat (jó): C, C

A szakértői értékelés megkezdődött: 2017. március 20

Első döntés: 2017. május 9

Cikk a sajtóban: 2017. június 20

P- Lektor: Enomoto H, Gazouli M, Surani S S - Szerkesztő: Ji FF L - Szerkesztő: A E - Szerkesztő: Lu YJ