Az alkoholmentes zsírmájbetegség és a gyulladásos bélbetegség együttélése: áttekintő cikk

Levelezés: Talat Bessissow, MD, FRCPC, Gasztroenterológiai Osztály, McGill Egyetem Egészségügyi Központ, 1650 Avenue Cedar C7-200, Montreal, QC H3G 1A4, Kanada. [email protected]

Telefon: + 1-514-9341934 Fax: + 1-514-9348531

Absztrakt

Alap tipp: Ez a cikk az alkoholmentes zsírmájbetegség és a gyulladásos bélbetegség együttes fennállásával kapcsolatos jelenlegi szakirodalmat tekinti át, különös tekintettel a prevalenciára, a kockázati tényezőkre és a klinikai következményekre.

BEVEZETÉS

Az alkoholmentes zsírmájbetegség (NAFLD) a máj steatosistól a steatohepatitisig (NASH) járó rendellenességek spektruma társuló gyulladással jár, és májfibrózishoz vezethet, a cirrhosis, a májelégtelenség és a hepatocelluláris carcinoma esetleges előrehaladásával együtt [1-3]. Jelenleg a NASH a májbetegség második vezető etiológiája az Egyesült Államokban a májtranszplantációra váró felnőttek körében, és az előrejelzések szerint a közeljövőben a májtranszplantáció vezető indikációjává válik [4]. A NAFLD járványa az általános populációban részben a cukorbetegség, a diszlipidémia és az elhízás növekedésének tudható be. A májbiopszia régóta az arany standard a NAFLD értékelésében és a májfibrózis stádiumában, de ez az eljárás invazív, költséges és a szűrés szempontjából nem túl praktikus [5]. A zsírmáj és a májfibrózis diagnosztizálására más nem invazív módszereket is alkalmaztak, ideértve a szérum biomarkereket, az ultrahangot (USA), a számítógépes tomográfiát és a mágneses rezonancia képalkotást. A NAFLD nagyrészt tünetmentes, amíg a végstádiumi szövődmények nem jelentkeznek. Ezért a kockázati tényezők azonosítása, a korai diagnózis és a beavatkozás kulcsfontosságú e gyakori betegség kezelésében.

A fekélyes vastagbélgyulladásból (UC) és a Crohn-betegségből (CD) álló gyulladásos bélbetegség (IBD) egyre gyakoribb bélbetegség, jelentős társbetegségekkel. Észak-Amerikában az IBD gyakorisága és előfordulási aránya a világon a legmagasabb, ami jelentős egészségügyi költségekkel jár [6,7]. Az IBD-ben szenvedő betegeknél a megnövekedett transzaminázok gyakoriak [8], a NAFLD a leggyakoribb ok [9]. Néhány feltörekvő adat arra utal, hogy az IBD-ben szenvedő betegeknél a NAFLD prevalenciája nőtt az általános populációhoz képest, bár ez még nem egyértelműen megállapított. Néhányan ezt a metabolikus szindróma (MS) általános növekedésének vagy az egyre sikeresebb IBD-terápiának tulajdonítják a remisszió és a jobb táplálkozási állapot elérésében. A NAFLD patogenezise az IBD populációban azonban összetettebb lehet, beleértve a betegségre jellemző kockázati tényezőket, például krónikus gyulladásokat, gyógyszerek által kiváltott hepatotoxicitást, szteroid expozíciót, alultápláltságot és bél dysbiosist [10,11]. Ez a cikk a NAFLD együttélésével kapcsolatos prevalenciát, kockázati tényezőket és klinikai következményeket vizsgálja IBD-s betegeknél.

EPIDEMIOLÓGIA: A NAFLD MEGELŐZÉSE az IBD-ben

Asztal 1

Az alkoholmentes zsírmájbetegség és a fibrózis prevalenciája a gyulladásos bélbetegségben, amelyet 1990 óta végeznek nagy tanulmányok

Ref.	Diagnosztikai módszer	Betegek száma	Átlagéletkor	Nem Férfi)	IBD típus	Átlagos BMI	A NAFLD prevalenciája	Fibrózis
Gisbert és mtsai [12]	Ultrahang	786	44.	49% (CD)	40,8%	-
				51% (UC)
Sourianarayanane és mtsai [13]	Ultrahang/CT/MRI	928	44 (NAFLD)	41%	53% (CD)	30,4 (NAFLD)	8,2%	-
			42 (nem NAFLD)		47% (UC)	27. (nem NAFLD)
Bargiggia és mtsai [14]	Ultrahang	511	38 (CD)	-	61% (CD)	21 (CD)	39,5% (CD)	-
			39 (UC)		39% (UC)	21,6 (UC)	35,5% (UC)
de Fazio és mtsai [18]	Ultrahang	74.	35 (CD)	55%	32% (CD)	12,0% (CD)	-
			39 (UC)		68% (UC)	16,6% (UC)
Riegler és mtsai [19]	Ultrahang	484	38 (CD)	57%	35% (CD)	8,9% (CD)	-
			41 (UC)		65% (UC)	13,6% (UC)
Yamamoto-Furusho és mtsai [21]	Ultrahang	200	31	53%	UC	11.2	-
Bessissow és mtsai [22]	Máj steatosis index/Fibrosis-4 pontszám	321	33.7	47%	68% (CD)	22.2	33,6% (előfordulás)	7,4%
					32% (UC)

NAFLD: alkoholmentes zsírmájbetegség; IBD: gyulladásos bélbetegség; CD: Crohn-kór; UC: fekélyes vastagbélgyulladás; CT: számítógépes tomográfia; MRI: Mágneses rezonancia képalkotás.

Csoportunk tanulmánya az validált máj steatosis indexet (HSI) használva hosszanti irányban 321 IBD beteget követett 7 év alatt (217 CD, 104 UC) [22]. A HSI-t a következőképpen határozták meg: 8 × AST/ALT + BMI (+2, ha nő; +2, ha cukorbetegség), a máj steatosis diagnosztizálására alkalmazták, ha a pontszám ≥ 36. Megállapítottuk, hogy a NAFLD előfordulása 33,6% vagy 9,1 volt/100 betegév (PY), szemben az általános populáció 0,029-3,1/100 PY értékével. A NAFLD-ben szenvedők 7,4% -ánál előrehaladott májfibrózis alakult ki (Fibrosis-4 pontszám> 3,25). Az átlagos BMI 22,2 volt, hasonló azok között, akik nem fejlesztették ki a NAFLD-t; bár más táplálkozási és életmódbeli adatokat nem rögzítettünk. A NAFLD fejlődését aktív betegség (HR = 1,58, 95% CI: 1,07-2,33), hosszabb betegség időtartama (HR = 1,12, 95% CI: 1,03-1,23) és korábbi IBD-vel kapcsolatos műtétek (HR = 1,34, 95%) jósolták Cl: 1,04-1,74). A tumor-nekrózis faktor alfa (Anti-TNFα) terápia a NAFLD-re hajlam felé halad (HR = 1,69, 95% CI: 0,99-2,9, P = 0,056). Nem volt összefüggés a NAFLD és a szteroidok használata között. A szteroidhasználatot azonban a NAFLD diagnózis előtti bármely pontban történő használatként határozták meg, amely nem feltétlenül jellemzi az ismételt vagy elhúzódó szteroidhasználókat.

PATOGENEZIS

IBD-kórtényezők: gyulladás és dysbiosis

Az alkoholmentes zsírmájbetegség és a gyulladásos bélbetegségek együttéléséhez hozzájáruló potenciális kórokozók. NAFLD: alkoholmentes zsírmájbetegség; IBD: Gyulladásos bélbetegség.

2. táblázat

A nem alkoholos zsírmájbetegség jelentett kockázati tényezői gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegeknél

Kockázati tényezők	VAGY/HR (95% CI)	P érték
Vékonybél műtét [13]	VAGY = 3,7 (1,5–9,3)	0,005
Magas vérnyomás [13]	VAGY = 3,5 (1,5–8,1)	0,004
Elhízás [13]	VAGY = 2,1 (1,05–4,0)	0,035
Szteroidok használata [13]	VAGY = 3,7 (1,5–9,3)	0,005
Aktív betegség [22]	HR = 1,58 (1,07-2,33)	0,020
Az IBD időtartama [22]	HR = 1,12 (1,03-1,23)	0,010
Korábbi IBD műtét [22]	HR = 1,34 (1,04-1,74)	0,020
Anti-TNFα alkalmazás [22]	HR = 1,69 (0,99–2,90)	0,056 (Trend a jelentőséghez)

IBD: gyulladásos bélbetegség; TNFα: α tumor nekrózis faktor.

A NAFLD és az IBD terápiás szerekkel való kölcsönhatások

Metotrexát: A metotrexát (MTX) egy folát-antagonista, amely versenyképesen gátolja a dihidrofolát-reduktázt, és zavarja a purin és a pirimidin szintézisét, gyulladáscsökkentő és egyéb hatásokat eredményezve. Alkalmazható indukciós és fenntartó monoterápiaként az IBD kezelésére, vagy kombinált terápiaként anti-TNFα szerekkel [34]. A metotrexátot szedő betegek 15-50% -ánál változások alakulhatnak ki a májenzimekben, bár a legtöbb önkorlátozó, és feltételezik, hogy a mögöttes mechanizmus az oxidatív stresszhez kapcsolódik [35]. Retrospektív elemzés szerint az MTX-ben szenvedő IBD-s betegek kb. 24% -ának májenzimszintje megemelkedik. Jelentős májfibrózis vagy cirrhosis azonban nem gyakori, és csak a hosszú távú alacsony dózisú MTX-ben szenvedő betegek 5% -át teszi ki. Az MTX és a NAFLD közötti asszociáció kevésbé határozott. Az MTX használata nem bizonyítottan eredményezi a NAFLD-t IBD-s betegeknél. Egy jelentés reumatoid artritiszben szenvedő betegekről szól, ahol a 13,1 mg MTX átlagos heti dózis többváltozós elemzés alapján a NAFLD független előrejelzője volt [36]. Az asszociációk hiánya ellenére vannak olyan rágcsáló vizsgálatok, amelyek a megalapozott NAFLD-ben fokozott érzékenységet mutatnak az MTX által kiváltott májtoxicitásra; ezért nem biztos, hogy teljesen megfelelő NAFLD-ben szenvedő betegeknél [37].

Egyéb gyakori IBD terápiás szerek: A tiopurin analógok, az azatioprin és a 6-merkaptopurin továbbra is sarokköves terápia maradnak az IBD-s remisszió fenntartásában. Mindazonáltal összefüggésbe hozhatók a májműködés romlásával, kolesztatikus és hepatocelluláris hepatitissel, a veno-okkluzív betegség, a peliosis hepatis és a nodularis regeneratív hiperplázia mellett [44]. Nincs egyértelmű bizonyíték a NAFLD és ezek a szerek összekapcsolására, és nincsenek adatok sem a tiopurin májkárosodás nagyobb kockázatára a meglévő NAFLD-ben szenvedő betegeknél. Hasonlóképpen a közelmúltban számos más gyulladásos útvonalat megcélzó monoklonális antitestet alkalmazó terápiás szert engedélyeztek vagy fejlesztettek ki IBD-ben történő alkalmazásra, mint például a vedolizumab és az ustekinumab. Jelenleg nincs elég publikált adat a NAFLD-vel való interakciójuk kommentálásához.

Parenterális táplálás

Az IBD-ben szenvedő betegek kis részénél az intenzív műtéti reszekció vagy refrakter betegség következtében bélelégtelenség alakulhat ki, ami parenterális táplálást igényel. A máj steatosis ismert gyakori szövődmény, és már a PN megkezdése után 5 nappal jelentkezhet [45]. Hosszan tartó expozíció esetén progresszív gyulladásos válasz és fibrózis is kialakulhat. Ezeket az eseményeket elősegítheti a túlzott kalória- és szénhidrátadagolás. Ezenkívül az aminosavak, például a karnitin és a kolin, valamint a lényegében zsírsavak hiánya is felmerül. Korlátozott bizonyítékok állnak rendelkezésre arra utalva, hogy a lipidemulziók használata és a kalóriatartalom optimalizálása segíthet minimalizálni ezeket a szövődményeket [46].

KLINIKAI VONZATOK

Szűrés

A májbetegségre vonatkozó iránymutatások tanulmányozásával foglalkozó amerikai szövetség szerint a diagnosztikai vizsgálatok bizonytalansága, a költséghatékonyság és a hosszú távú előnyök miatt jelenleg nem ajánlott az univerzális szűrés tünetmentes általános vagy magas kockázatú populációkban [47].

Az USA-t általában a NAFLD-gyanús betegek szűrésére és értékelésére használják. Számos nem invazív szérum biomarker pontszámot, például a NAFLD májzsír pontszámát és a zsírmáj indexét hitelesítették a máj steatosisának értékelésére [48]. A Cytokeratin 18, egy másik szérumteszt érzékenysége 78%, specificitása 87%, a vevő működési görbéje alatti terület pedig 0,82 (95% CI: 0,78-0,88) a steatohepatitis diagnosztizálásához. Hasonlóképpen, a fibrózis jelenléte olyan markerek használatával is kimutatható, amelyek tartalmazzák a fibrosis 4 kalkulátort, a NAFLD fibrózis pontszámot és az emelkedett fibrózis teszteket.

A májfibrózis kimutatására alternatív képalkotó módszereket is ígéretesen fejlesztettek; a legtöbbet a tranziens elasztográfia (TE) vizsgálta, amely felméri az előrehaladott fibrózis jelenlétét. A TE kontrollált csillapítási paraméter funkciójának kiegészítő alkalmazását a máj steatosisának diagnosztizálására is alkalmazták; ezt azonban az IBD-ben nem erősítették meg szilárdan.

Nincs meghatározva konkrét irányelv a NAFLD értékelésére az IBD populációban. Az értékelés hasznos lehet IBD-ben szenvedő, magas kockázatú betegeknél vagy a máj steatosisának képalkotási jellemzőivel rendelkező betegeknél; bár az optimális megközelítést és előnyöket még tanulmányozni kell.

Kezelés

KÖVETKEZTETÉS

A NAFLD együttélése az IBD-ben egyre inkább felismerhető. Ez részben összefügg az SM növekedésével, valamint az IBD betegséggel összefüggő összetett tényezőkkel. Az ezzel kapcsolatos jelenlegi szakirodalom sok kérdést hagyott megválaszolatlanul. Le kell jellemezni az együttélõ betegek hosszú távú eredményeit és prognózisát. Az IBD terápiák valódi hatását a már létező NAFLD-re is tovább kell értékelni. Ezenkívül hiányzik az IBD-ben szenvedő betegek együttes betegségének kezelésére szolgáló megfelelő szűrési eszközről és stratégiákról szóló útmutatás. E kérdések tisztázása fokozhatja a korai beavatkozást és javíthatja a betegek kimenetelét.

Lábjegyzetek

Kézirat forrása: Meghívott kézirat

Specialitás típusa: Gasztroenterológia és hepatológia

Származási ország: Kanada

Peer-review jelentés osztályozása

A osztály (Kiváló): 0

B fokozat (nagyon jó): 0

C fokozat (jó): C, C, C

Összeférhetetlenségi nyilatkozat: Sebastiani G a Merck, Abbvie, Gilead előadójaként tevékenykedett, a BMS a Merck (BMS) tanácsadó testületének tagja volt, és kutatási támogatást kapott a ViiV és a Merck részéről; Bessissow T honoráriumot kapott és tanácsadóként tevékenykedett Janssen, AbbVie, Takeda, Ferring, Actavis és Shire számára; más társszerzőknek nem jelentenek be összeférhetetlenséget.

A szakértői értékelés megkezdődött: 2016. március 15

Első döntés: 2016. április 14

Cikk a sajtóban: 2016. augusztus 1

P- Ellenőr: Carvalho-Filho RJ, De Silva AP, Trovato GM S- Szerkesztő: Gong ZM L- Szerkesztő: A E- Szerkesztő: Ma S