2. típusú cukorbetegség ifjúságban: járványtan és kórélettan

A 2-es típusú cukorbetegség prevalenciája jelentősen megnő a gyermekpopulációban, amelyet az elhízás világszerte érint. A normális glükóztolerancia (NGT) és a 2-es típusú cukorbetegség felé történő előrehaladás magában foglalja az éhomi éhgyomri glükóz (IFG) és a csökkent glükóz tolerancia (IGT) köztes szakaszait, más néven prediabeteseket. Ezen glükóz metabolikus változások kialakulásának hátterében álló patofiziológia multifaktoriális; az inzulinérzékenység és az inzulinszekréció egyensúlyának változása azonban a legfontosabb szereplő a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásában. Az IGT-ben és a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő elhízott gyermekeket és serdülőket súlyos inzulinrezisztencia jellemzi, amely a zsigeri rekeszekben, a máj- és izomszövetekben fokozott lipidfelhalmozódással, valamint az első és a második fázisú inzulinszekréció β-sejtjeinek csökkent érzékenységével jár.

Elhízott gyermekeknél a 2-es típusú cukorbetegséggel szembeni inzulinrezisztencia progressziója gyorsabbnak bizonyult, mint felnőtteknél; emellett a 2-es típusú cukorbetegség már számos metabolikus és kardiovaszkuláris szövődménnyel jár ebben a korcsoportban.

Jelen áttekintésben összefoglaljuk a 2-es típusú cukorbetegség elterjedtségével kapcsolatos legfrissebb megállapításokat az ifjúságban, és különösen a 2-es típusú cukorbetegség patofiziológiáját és ennek a patológiának a történelmét elhízott gyermekeknél és serdülőknél tárjuk fel.

A gyermekkori elhízás világméretű járványos növekedésével párhuzamosan a 2-es típusú cukorbetegség és a két prediabetikus állapot, az IFG és az IGT egyre gyakoribb az elhízott gyermekeknél és serdülőknél (1,2). Tíz évvel ezelőttig a 2-es típusú cukorbetegség a serdülőknél az összes újszülött cukorbetegség kevesebb mint 3% -át tette ki. Jelenleg az esetek 45% -a ennek tulajdonítható (3,4).

A 2-es típusú cukorbetegség az élet második évtizedében gyakrabban fordul elő fiatalkorban, egybeesve a pubertás inzulinrezisztencia fiziológiai előfordulásával (1). Ezen túlmenően a legtöbb 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő gyermeknél (az esetek 75% -ánál) első vagy második fokú rokona van, akit ez a patológia érint (1).

A 2-es típusú cukorbetegség patogenezise összetett, magában foglalja a genetikai és környezeti kockázati tényezők kölcsönhatását, amelyek nagymértékben hozzájárulnak az izom és a máj inzulinrezisztenciájának kialakulásához, valamint a β-sejtek elégtelenségéhez, a 2-es típusú cukorbetegség két alapvető patofiziológiai hibájához. (5).

Úgy tűnik, hogy a 2-es típusú cukorbetegség korai megjelenése a legtermékenyebb életévekben a morbiditás és a halálozás fokozott kockázatával jár együtt (4). A mikrovaszkuláris szövődmények jelen lehetnek a diagnózis felállításakor, progressziós arányuk magasabb lehet, mint az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő fiataloknál (4). Ezenkívül a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő fiatalok hajlamosak másodlagos elhízással kapcsolatos szövődményekre is, beleértve a magas vérnyomást, az alkoholmentes zsírmájbetegségeket és a metabolikus szindrómát, amelyek mindegyike fokozott kardiovaszkuláris kockázattal jár (4).

Csakúgy, mint a felnőtteknél, a fejlődési mintát gyakran megelőzi a csökkent glükóz tolerancia (IGT) köztes állapota (6). Az IGT ezen átmeneti állapota felnőtteknél az érrendszeri szövődmények magas előfordulási gyakoriságával (~ 10%) jár (5), és ami fontos, számos tanulmány megállapította, hogy akár életmód, akár farmakológiai beavatkozások megfordíthatják, és így megakadályozhatják a cukorbetegség kialakulását (7).

Ezért fontos megérteni a 2-es típusú cukorbetegség patofiziológiáját és természetes kórtörténetét fiatalkorban annak érdekében, hogy megakadályozzuk annak kialakulását és a vele járó társbetegségeket a gyermekpopulációban.

Jelen áttekintésben először a 2-es típusú cukorbetegség és a prediabetikus állapotok epidemiológiáját írjuk le, és különösen a patofiziológiával és a fiatalok glükóz homeosztázis-változásainak természettörténetével kapcsolatos jelenlegi ismereteket tárjuk fel.

JÁRVÁNYTAN

Az elmúlt két évtizedben a 2-es típusú cukorbetegség, amelyet egykor kizárólag felnőttkori anyagcserezavarnak gondoltak, egyre gyakoribbá vált az elhízott serdülőknél (3).

Bár a nem kaukázusi csoportokban (afroamerikaiak, bennszülött amerikaiak, spanyolok) nagyon magas a 2-es típusú cukorbetegség előfordulása, a 2-es típusú cukorbetegség minden fajban előfordul (1,8). A SEARCH tanulmányban (8) a 2-es típusú cukorbetegség előfordulási aránya (100 000 fő/év) a gyermekek és serdülők között etnikumonként nagymértékben változik, a legnagyobb arányt a 15–19 éves fiataloknál figyelték meg a kisebbségi populációkban. Különösen a jelentett incidencia arány az őslakos amerikaiaknál 49,4, az ázsiai/csendes-óceáni szigeteknél 22,7, az afroamerikaiaknál 19,4, a spanyoloknál 17, a nem spanyol fehéreknél pedig 5,6 volt.

Az első fázisú (σ 1, dinamikus szekréciós komponens) és a második fázisú (σ 2, statikus szekréciós komponens) inzulinszekréció glükózérzékenysége elhízott serdülők és NGT, IFG, IGT és IFG/IGT között. (* P = 0,004 IFG vs. NGT; ** P = 0,04 IGT vs. NGT; *** P = 0,0001 IFG/IGT vs. NGT; ♦ P = 0,02 IGT vs. NGT).

Az inzulinérzékenység és a szekréció kapcsolatát hiperbolikus funkció írja le, ami azt jelenti, hogy egy visszacsatolási hurok szabályozza a β-sejtek és a perifériás szövet közötti kölcsönhatást (18). Így amikor az inzulinérzékenység csökken, az inzulinszekréció fokozódik, hogy a glükóz tolerancia normális maradjon. Ezt az egyensúlyt kvantitatív módon írja le a „diszpozíciós index” (DI), amely az inzulinérzékenység és a β-sejtfunkció szorzata, ezért az inzulinérzékenységgel súlyozott β-sejtfunkciós indexnek tekinthető (18). Felnőtt populációkban végzett vizsgálatok (19) bebizonyították, hogy a DI nemcsak a gyenge β-sejtes funkcióval rendelkező alanyok azonosítására szolgál, hanem a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásának erős előrejelzője is. Valójában, amint tovább tárgyaljuk, korábban egy longitudinális vizsgálatban (20) bebizonyítottuk, hogy az elhízott, IGT-re haladó gyermekek alacsonyabb DI értékeket mutatnak, mint azok, akiknél nem tapasztalható a glükóz tolerancia romlása.

Longitudinális vizsgálatok.

A β-sejt evolúciójának értékeléséhez hosszanti irányban követtük az elhízott serdülők egy csoportját, akiknek NGT-je volt, és megismételtük a soros orális glükóz tolerancia tesztet ~ 3 év alatt (20). Megjegyzendő, hogy azt találtuk, hogy azoknak a serdülőknek, akik IGT-re fejlődtek, a kiindulási állapotban alacsonyabb a β-sejt funkció, mint azoknak a nonprogresszoroknak (2A. Ábra), amint azt a szóbeli minimális modellel mért glükóz β-sejt-érzékenység (Φd) jelzi ( 21). Továbbá az IGT kialakulását a DI progresszív csökkenése jellemezte (2B. Ábra). Így azoknak, akik IGT-re fejlődtek, viszonylag rosszabb volt a β-sejt funkció a kiinduláskor, ami arra utal, hogy a β-sejtek működésének korai hibája alapozhatja az IGT és esetleg a 2-es típusú cukorbetegség kialakulását elhízott fiatalokban (20).

V: A dinamikus β-sejt-válaszkészség (Φd) alapértékei azoknál az egyéneknél, akik fenntartották az NGT-t (nonprogresszorok [NP]) és azoknál, akiknél kialakult az IGT (progresszorok [P]) (P = 0,04). B: A DI értékek változása a glükóz tolerancia változásának függvényében körülbelül 30 hónap alatt. Azok az alanyok, akiknél IGT (progresszorok) alakultak ki, a teljes β-sejtfunkció progresszív csökkenését tapasztalták, a DI szerint. OGTT, orális glükóz tolerancia teszt. * P = 0,04.

Ezek az adatok arra utalnak, hogy az NGT-ben szenvedő, elhízott serdülőknél már létezik β-sejtek működési zavarának kockázata. Az elhízott, NGT-s serdülőknél a β-sejtek diszfunkciójának markereinek korai azonosítása kritikus lehet a cukorbetegség megelőzésében az ifjúságban.

Inzulinrezisztencia

Bár a 2-es típusú cukorbetegség patofiziológiai mechanizmusa nem teljesen ismert, egyértelmű, hogy az inzulinrezisztencia fontos szerepet játszik a fejlődésében. Ennek bizonyítéka keresztmetszeti és longitudinális vizsgálatokból származik, amelyek igazolják, hogy az inzulinrezisztencia 10–20 évvel a betegség megjelenése előtt jelentkezik, és hogy ez a legjobb előrejelző arra nézve, hogy az egyén később cukorbeteg lesz-e vagy sem (22).

Ezenkívül az inzulinrezisztencia azáltal, hogy fokozott igényt támaszt a β-sejtek iránt a hiperszekretáló inzulin iránt, befolyásolja a 2-es típusú cukorbetegség progresszív β-sejt-kudarcát (5). A pontos mechanizmus (ok), amelyek révén az inzulinrezisztencia β-sejtek elégtelenségéhez vezet, ismeretlenek, de lehetséges hipotézis az, hogy az inzulinrezisztencia oka közvetlenül felelős a β-sejtek elégtelenségéért (azaz a lipotoxicitásért) (5)., 14).

Az elhízás az inzulinrezisztencia kialakulásának legfontosabb oka, és bebizonyosodott, hogy az inzulinérzékenység kritikus meghatározója nem önmagában az elhízás mértéke, hanem a zsír megoszlása (6). Csoportunk korábbi tanulmányában (6) kimutattuk, hogy az elhízott, IGT-s serdülők a hasonló mértékű adipozitás ellenére inzulinrezisztensebbek voltak, mint az NGT-ben szenvedők. Az IGT-ben szenvedő alanyok fenotípusát a megnövekedett intramyocelluláris lipidtartalom (IMCL), valamint a megnövekedett viscerális és csökkent bőr alatti zsírlerakódás jellemezte. Valóban, az IMCL és a zsigeri lipid pozitív kapcsolatban állt a 2 órás plazma glükózzal és fordítottan a glükóz ártalmatlanításával és a nem oxidatív glükóz anyagcserével (6).

Az IMCL szerepe az inzulinérzékenység modulálásában mind felnőtteknél (23), mind gyermekeknél (6,24) jól megalapozott. Petersen és mtsai. (23) kimutatta az IMCL növekedését a 2-es típusú cukorbetegek utódaiban, és fordított összefüggést mutatott az inzulinrezisztencia és az IMCL között. Csoportunk korábbi tanulmányaiban (6, 24) összefüggést figyeltünk meg az IMCL és az inzulinrezisztencia között prediabéteszes gyermekeknél (6), valamint erős inverz korrelációt az IMCL és az adiponectin (24) között elhízott gyermekeknél és serdülőknél.

Az IMCL növekedése mellett rengeteg bizonyíték van arra vonatkozóan, hogy a zsigeri zsír felhalmozódása az elhízott gyermekpopulációban káros inzulinhatással jár. Bár továbbra is viták vannak a zsigeri és a szubkután zsír hozzájárulásáról az inzulinrezisztencia kialakulásában (25), Cruz és mtsai. (26) a zsigeri zsírfelhalmozódás közvetlen hatását mutatta az inzulinérzékenységre és a szekrécióra, függetlenül a test teljes zsírtartalmától, elhízott, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő gyermekeknél. Valójában az elhízott serdülők többnemzetiségű kohorszának tercillé válásával a hasi zsigeri zsír aránya alapján (zsigeri/szubkután zsír arány) a 2 órás glükóz- és inzulinrezisztencia jelentős növekedését (homeosztázis modell értékelése) figyeltük meg. inzulinérzékenységben (Matsuda-index) elhízott serdülőknél, akiknek magas a zsigeri zsírtartalma és viszonylag alacsony a hasi szubkután zsír (25).

Ezek a megállapítások azt sugallják, hogy a glükóz metabolizmusában bekövetkező változások kockázatának kitett serdülők nem feltétlenül a legsúlyosabban elhízottak, de kedvezőtlen lipidmegosztási profil jellemzi őket.

Az IMCL, a zsigeri zsír és az anyagcsere-diszfunkció közötti kimutatott kapcsolat ellenére a májban levő méhen kívüli zsírlerakódás az inzulinrezisztencia és a glükóz-diszreguláció legfontosabb markere a felnőtteknél (27), valamint az elhízott gyermekpopulációnál (28).

Bár továbbra sem világos, hogy a máj steatosis az inzulinérzékenység rendellenességeinek következménye vagy oka-e, a steatosis jelenléte fontos jelzője a multiorganikus inzulinrezisztenciának (29); ráadásul az inzulinrezisztencia közvetlenül összefügg a májzsír százalékával (29).

Korábban beszámoltunk arról, hogy az elhízott gyermekek és serdülők alanin-transzaminázszintjének emelkedése összefügg az inzulinérzékenység és a glükóz tolerancia romlásával (30). Ezenkívül abnormális alanin-transzaminázszinteket találtak 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő gyermekeknél (31).

Annak érdekében, hogy megértsük a zsírmáj lehetséges szerepét a 2-es típusú cukorbetegség elhízott fiatalokban, nemrégiben megvizsgáltuk, hogy a máj steatosisának súlyossága befolyásolja-e a glükóz-anyagcsere diszregulációját az elhízott serdülők többnemzetiségű kohorszában (28 Az elhízástól függetlenül a zsírmáj súlyossága a prediabetes állapotok (IGT és IFG/IGT) és a máj steatosis jelenlétével volt összefüggésben, függetlenül az elhízott serdülők prediktív prognózisától. Ezenkívül a máj steatosisának súlyosságával párhuzamosan jelentősen csökkent az inzulinérzékenység és a β-sejtek működésének károsodása (a DI alkalmazásával értékelve) (3. ábra) (28).

A máj zsírtartalma, valamint az inzulinérzékenység és a β-sejtek károsodása elhízott gyermekeknél és serdülőknél. Az egész test inzulinérzékenységi indexe (WBISI) csökkent (P = 0,007) alacsony (medián 0,7%), mérsékelt (medián 4,5%) és magas (medián 28,8%) májzsírtartalom (%) tercerek között. Az inzulinogén index (IGI) általában magasabb volt (P = 0,05), a DI pedig alacsonyabb (P = 0,05) volt a magas tertilitásban, mint az alacsony.

Ezek a megállapítások azt sugallják, hogy az intrahepatikus zsírfelhalmozódás a 2-es típusú cukorbetegség egyik kockázati tényezője, és annak korai azonosítása kritikus fontosságú a metabolikus szövődmények kialakulásának megelőzésében a fiatalokban.

A 2. TÍPUSÚ CUKORBETEGSÉG TERMÉSZETES TÖRTÉNETE

Az átmenet a prediabetesről a 2-es típusú cukorbetegségre felnőttekben általában fokozatos jelenség, amely 5-10 év alatt jelentkezik (32). Ezért a 2-es típusú cukorbetegség korai bemutatása fiataloknál felveti a felgyorsult folyamat lehetőségét gyermekkorban a felnőttekhez képest, így lerövidíti az IGT és a 2-es típusú cukorbetegség közötti átmeneti időt. Valójában Gungor és Arslanian (33) érdekes jelentése szerint a viszonylag erőteljes kezdeti inzulinszekréció ellenére a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő fiataloknál a β-sejtek működésének romlása gyorsabb (évi ~ 15%), mint a felnőttek.

Az IGT fiatalkori természettörténetének tanulmányozásához hosszanti irányban 117 elhízott gyermeket és serdülőt követtünk (84-et NGT-vel és 33-at IGT-vel) (32). Az IGT-ben szenvedők vegyes képet mutattak: 45,5% -uk vált NGT-re, 30,3% -uk IGT maradt, 8% -uk pedig cukorbetegségre fejlődött. Meg kell jegyezni, hogy a progresszió üteme rendkívül gyors volt - mindössze 21 hónap. A glükózkategória átmenetével összefüggő tényezők a jelentős súlygyarapodás, az alapszintű mély inzulinrezisztencia és a kiinduláskor csökkent első fázisú inzulinszekréció voltak (32). Ezek az adatok szemléltetik a súlygyarapodás változásának fontosságát a gyermekkori elhízás glükóz toleranciájának változásánál. Az NGT-ről IGT-re haladó gyermekek testtömeg-növekedése volt a legnagyobb, és azoknak az IGT-alanyoknak a testtömeg-növekedése, akik visszatértek NGT-re, minimálisan nőttek a testtömegben és csökkentek a BMI Z-pontszámban (32), ami aláhúzza, hogy a súlygyarapodás abbahagyása, és nem feltétlenül a fogyás, elegendő lehet a glükóz tolerancia további romlásának megakadályozásához.

A glükóz homeosztázis változásainak megfigyelt gyors progressziója gyermekkorban hangsúlyozza annak fontosságát, hogy a figyelmet a betegség legkorábbi szakaszaira kell összpontosítani, még mielőtt a glükóz toleranciában bekövetkező bármilyen változás bekövetkezne. Ezenkívül a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásának gyors üteme, amelyet a β-sejtek működésének gyors meghibásodása vezet, meglehetősen agresszívebb folyamatot javasol a betegség kialakulásában, mint ami általában felnőttkorban tapasztalható. Ez azt sugallja, hogy a korai beavatkozást - még a prediabetikus állapotok kialakulása előtt - végre kell hajtani a β-sejt funkció további csökkenésének megakadályozása érdekében.

KÖVETKEZTETÉSEK

A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő elhízott gyermekek és serdülők növekvő száma és a glükóz homeosztázis diszregulációjának gyors fejlődése magyarázza, hogy miért válik a 2-es típusú cukorbetegség az egyik legfontosabb közegészségügyi problémává.

Ezért a 2-es típusú cukorbetegség kockázatának kitett elhízott gyermekek azonosítása elsődleges fontosságú a progresszió és a cukorbetegséggel összefüggő kardiovaszkuláris szövődmények megszakítása érdekében ebben a korcsoportban.

Köszönetnyilvánítás

Ezt a tanulmányt támogatták a Nemzeti Egészségügyi Intézetek (NIH) támogatásai (R01-HD40787, R01-HD28016 és K24-HD01464 - SC), valamint az UL1RR0249139 CTSA támogatási szám, a Nemzeti Kutatási Erőforrások Központjának (NCRR) egyik komponense. az NIH. A cikk tartalma kizárólag a szerzők felelőssége, és nem feltétlenül képviseli az NCRR vagy az NIH hivatalos nézeteit.

A cikk szempontjából lényeges összeférhetetlenségről nem számoltak be.

Hálásak vagyunk a vizsgálatban részt vevő összes serdülőnek és a kutatóápolóknak az alanyainknak nyújtott kiváló ellátásért.

Lábjegyzetek

Ez a kiadvány a cukorbetegség, az elhízás és a magas vérnyomás (CODHy) konszenzussal kapcsolatos ellentmondásokról szóló 3. Világkongresszus előadásain alapul. A kongresszust és ennek a kiegészítésnek a közzétételét részben az AstraZeneca, a Boehringer Ingelheim, a Bristol-Myers Squibb, a Daiichi Sankyo, Eli Lilly, az Ethicon Endo-Surgery, a Generex Biotechnology, F. Hoffmann-La Roche, Janssen korlátlan oktatási támogatása tette lehetővé. -Cilag, Johnson & Johnson, Novo Nordisk, Medtronic és Pfizer.