A 2-es típusú cukorbetegség kezelése beteg profil szerint az endokrinológia klinikai gyakorlatában Spanyolországban: Delphi tanulmányi eredmények a Think Twice programból

Carlos Morillas

1 Hospital Universitario Doctor Peset, Valencia, Spanyolország

Javier Escalada

2 Clínica Universidad de Navarra, Pamplona, Spanyolország

Rafael Palomares

3 Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba, Spanyolország

Diego Bellido

4 Hospital Arquitecto Marcide, Complejo Hospitalario Universitario de Ferrol [CHUF], El Ferrol, Spanyolország

Fernando Gómez-Peralta

5 General General de Segovia, c/Luis Erik Clavería neurólogo s/n, Segovia, Spanyolország

Antonio Pérez

6 Santa Creu i Sant Pau kórház, CIBERDEM, c/de Sant Quintí, Barcelona, Spanyolország

Társított adatok

A jelenlegi vizsgálat során és/vagy elemzés során az adatkészletek ésszerű kérésre rendelkezésre állnak a megfelelő szerzőtől.

Absztrakt

Bevezetés

Ennek a Delphi-tanulmánynak a célja a 2-es típusú cukorbetegségben (T2D) és a komplexitás különböző szintű kezelésének bemutatása a spanyolországi klinikai gyakorlatban.

Mód

A T2D-profilok spanyol endokrinológusok által jelentett általános kezelési gyakorlatára alapozva egy 55 állításból álló Delphi kérdőívet dolgoztak ki és válaszoltak rá egy nemzeti testület (n = 101).

Eredmények

Konszenzust sikerült elérni az 55 nyilatkozat közül 30 esetében. A túlsúlyos betegek esetében, akiknek a kezelése nem megfelelő a metforminnal, előnyösebb a nátrium-glükóz transzport protein 2 inhibitor (SGLT2-I) kezelése a dipeptidil-peptidáz-4 inhibitorral (DPP4-I) szemben. Ha a beteget már DPP4-I-vel kezelik, akkor egy SGLT2-I-t adnak a kezelési rendbe, ahelyett, hogy felváltaná a DPP4-I-t. Ezzel szemben, ha a kezelési rend szulfonilureát tartalmaz, azt általában más antihiperglikémiás szerekkel helyettesítik. A nem kontrollált elhízott betegek jelenlegi kezelési trendjei közé tartozik az SGLT2-I vagy egy glükagonszerű peptid-1 receptor agonista (GLP1-RA) hozzáadása a háttérterápiához. Amikor a glikált hemoglobin-célt nem érik el, megkezdődik a hármas terápia metforminnal + GLP1-RA + SGLT2-I. Noha az SGLT2-Is a választott kezelés T2D-ben és szívelégtelenségben vagy kontrollálatlan magas vérnyomásban szenvedő betegeknél, nem született konszenzus az SGLT2-Is vagy GLP1-RA preferenciális használatáról megállapított kardiovaszkuláris betegségben szenvedő betegeknél.

Következtetés

Konszenzus született számos nyilatkozat vonatkozásában számos T2D profil kezelésével kapcsolatban. A komplex T2D-ben szenvedő betegek homogénebb kezelésének eléréséhez további bizonyítékokra és a kezelés megválasztásának fő mozgatórugóinak jobb megértésére lehet szükség.

Finanszírozás

Logisztikai támogatást az ESTEVE Pharmaceuticals S.A Spain nyújtott.

Elektronikus kiegészítő anyag

A cikk online verziója (10.1007/s13300-019-0671-x) kiegészítő anyagot tartalmaz, amely az engedélyezett felhasználók számára elérhető.

Bevezetés

A jelenlegi becslések szerint világszerte 425 millió, 2-es típusú cukorbetegségben (T2D) szenvedő felnőtt él, akik közül 3,6 millió Spanyolországban él [1].

Noha a T2D genetikai összetevővel rendelkezik, több kockázati tényező is hozzájárulhat a betegség kialakulásához és előrehaladásához, beleértve az elhízással kapcsolatos életmódbeli tényezőket (például egészségtelen étrend vagy csökkent fizikai aktivitás) [2]. A T2D kialakulása a kardiovaszkuláris (CV) és a mikrovaszkuláris betegségek kockázatának jelentős növekedésével jár, de a glikált hemoglobin (HbA1c) szintjének csökkentése jelentősen csökkentheti e szövődmények kockázatát [3]. A hosszú távú anyagcsere-kontroll elérése és fenntartása érdekében a beteg életmódjának számos változását össze kell kapcsolni a különböző farmakológiai gyógyszerekkel [4]. Spanyolországban azonban a cukorbetegek csak körülbelül 50% -a éri el HbA1c-célját [5 - 8].

Az egészséges életmód és a testsúly csökkentése az első olyan terápiás intézkedés, amelyet fontolóra kell venni az újonnan T2D-vel diagnosztizált betegeknél [9]. Az elsődleges farmakológiai terápia általában a metforminnal kezdődik, hacsak nincs más ellenjavallat vagy nem tolerálható [4, 10, 11]. Amint a metformin nem képes kielégítő anyagcserét biztosítani, mérlegelni kell a kombinációs kezelés megkezdését [10]. Az endokrinológus által a háttérterápiához hozzáadandó második antihiperglikémiás szer választását befolyásoló kulcsfontosságú tényezők azonban nem ismertek, és a T2D-betegek kezelése a klinikai gyakorlatban jelentősen eltérhet. Míg a közelmúltbeli állásfoglalások és irányelvek az elhízást, a hipoglikémia kockázatát és a CV-betegséget kritikus tényezőknek tekintik a második szer kiválasztásában [4, 9, 10], a T2D heterogenitás, a komplex betegprofilok átfedő társbetegségekkel és körülményekkel, valamint az elérhetőség az antihiperglikémiás szerek széles skálája, változó hatékonysággal és mellékhatásokkal, a megfelelő terápiás program megválasztását nehéz kérdéssé teszi.

Az itt közölt Delphi-tanulmány célja az volt, hogy összegyűjtse a cukorbetegség kezelésére szakosodott spanyol endokrinológusok képviselő testületének véleményét a különböző T2D betegprofilok eltérő komplexitású kezelési lehetőségeiről és lehetséges terápiás kombinációiról, valamint azonosítsa azokat a gyakori gyakorlatokat, amelyek útmutatásként használják más orvosok számára.

Mód

Delphi módszertan

A hat szakértőből álló tudományos bizottság öt különböző T2D-betegprofilt határozott meg a komplexitás növekvő sorrendjében (T2D-beteg nem kontrollált: metformin; metformin + dipeptidil-peptidáz-4 inhibitor [DPP4-I]; metformin + DPP4-I + szulfonilureák [SU]; metformin + DPP4-I + bazális inzulin; metformin + bazális-bolus inzulin [> 1 NE/kg/nap]) és számos változó, amelyek feltételezhetik a kezelés választását az egyes profilokban (beleértve a testtömeg-indexet [BMI], a HbA1c szintet, CV kockázat, szívelégtelenség, magas vérnyomás, albuminuria, becsült glomeruláris filtrációs ráta [eGFR], a betegek gyengesége és alkoholmentes zsírmájbetegség [NAFLD]).

A Think Twice Program első szakaszában 145 beteg kérdéseit vizsgáló online kérdőíves felmérést dolgoztak ki, amely megfelelt az öt betegprofilnak és a kondicionáló változóknak. Hatvankilenc spanyol endokrinológus tapasztalattal rendelkezik a T2D kezelésében (≥ 5 év a T2D kezelésében,> 50 T2D beteglátogatás/hó), valamint a Spanyol Cukorbeteg Társaság [SED] és/vagy a Spanyol Endokrinológiai és Táplálkozási Társaság [SEEN ]) meghívást kaptak a részvételre; ezek a szakemberek klinikai gyakorlatuknak megfelelően válaszoltak a felmérésre, és helyi találkozókon gyűltek össze az eredmények megvitatása céljából.

Asztal 1

Nyilatkozatok, amelyek konszenzust értek el a Delphi-tanulmányban

S állítás, SU szulfonilkarbamid, HT magas vérnyomás, SGLT2-I nátrium/glükóz kotransporter-2 inhibitor, SBP szisztolés vérnyomás, CV kardiovaszkuláris, HF szívelégtelenség, GLP1-RA glükagonszerű peptid-1 receptor agonista, DPP4-I dipeptidil peptidáz- 4 inhibitor, T2D 2-es típusú cukorbetegség, HbA1c glikált hemoglobin, BMI testtömeg-index, eGFR becsült glomeruláris filtrációs ráta, CKD krónikus vesebetegség, C konszenzus, NC nem konszenzus, A megállapodás, D nézeteltérés

Világos szürke betűtípus: Az első kör eredményei azoknál a kijelentéseknél, amelyek konszenzust értek el a második körben

Fekete betűtípus: Konszenzus, akár az első, akár a második körben

Dőlt betű: A második fordulóra átfogalmazott állítások

* A nyilatkozatoknak a Delphi kérdőívben történő bemutatásának sorrendje szerint

** Konszenzus a határ közelében (66,6%)

2. táblázat

Olyan állítások, amelyek nem értek el konszenzust a Delphi-tanulmányban

S állítás, BMI testtömeg-index, SGLT2-I nátrium/glükóz kotransporter-2 inhibitor, GLP1-RA glükagonszerű peptid-1 receptor agonista, CV kardiovaszkuláris, CVD kardiovaszkuláris betegség, NAFLD alkoholmentes zsírmájbetegség, T2D 2-es típusú cukorbetegség, HBA1c glikált hemoglobin, DPP4-I dipeptidil-peptidáz-4 inhibitor, eGFR becsült glomeruláris szűrési sebesség, SU szulfonilurea, C konszenzus, NC nem konszenzus, A megállapodás, D nézeteltérés, határozatlan

Világos szürke betűtípus: Az első forduló eredményei

Fekete betűtípus: A második forduló eredményei

Dőlt betű: A második fordulóra átfogalmazott állítások

* A nyilatkozatoknak a Delphi kérdőívben történő bemutatásának sorrendje szerint

** Közel a konszenzus elérésének határához (66,6%)

Azokat a nyilatkozatokat, amelyek az első fordulóban nem értek el konszenzust, egy következő fordulóba nyújtottak be.

Statisztikai analízis

Az összes elem leíró elemzését az átlag ± szórás, a medián (p25 – p75), valamint a minimális és maximális értékek alkalmazásával végeztük. A Kolmogorov – Smirnov-teszt segítségével ellenőriztük az adatok normális eloszláshoz való illeszkedését.

Összességében, a beteg profiljától függetlenül, nátrium-glükóz transzport fehérje 2 gátlót (SGLT2-I) adnak a T2D-ben és a kontrollálatlan magas vérnyomásban (S4) vagy a szívelégtelenségben (S7) szenvedő betegek kezeléséhez.

A metforminnal nem megfelelően kontrollált túlsúlyos betegek esetében az SLGT2-I kezelés előnyösebb, mint a DPP4-I (S12, S13) kezelés. Ha a beteget már DPP4-I-vel kezelik, akkor egy SGLT2-I-t adnak a kezelési rendbe (S11, S20, S22), ahelyett, hogy a DPP4-I-t helyettesítené [21, 23]. Ezzel szemben, ha a kezelési rend tartalmaz SU-t, akkor az SU-t általában SGLT2-I (S32) váltja fel.

A nem kontrollált elhízott betegek jelenlegi kezelési trendjei közé tartozik a glükagonszerű peptid-1 receptor agonista (GLP1-RA; S15) vagy alternatív megoldásként egy SGLT2-I (S24, S26, S39) hozzáadása a háttérterápiához. Ha a kezelési rend már tartalmaz DPP4-I-t, akkor helyébe egy GLP1-RA lép (S25, S27, S40, S41). Amikor a HbA1c célt nem érik el, konszenzus alakult ki abban, hogy a metforminnal, valamint a GLP1-RA és az SGLT2-I kombinációjával hármas terápiát kell elérni (S28, S42). Végül, kontrollálatlanul komplikált, elhízott betegeknél, akik már inzulin bazális-bolus terápiát kapnak, vagy SGLT2-I, vagy GLP1-RA-t adnak a kezeléshez (S48, S49, S51), ahelyett, hogy az inzulin bolust GLP1-RA-val (S50) helyettesítenék.

A testület a glikémiás kontroll célkitűzéseit 7,5% -ra tűzte ki gyenge betegeknél SU-val, repagliniddel vagy inzulinkezeléssel (S2) kezelt betegeknél. Idős betegeknél, akiket nem kezeltek metforminnal, a DPP4-Is továbbra is az előnyben részesített kezelési lehetőség (S17, S19). Az eGFR 2-ben szenvedő komplex betegeknél azonban egyes GLP1-RA-k, például a liraglutid és a dulaglutid használata kiszorítja a DPP4-Is (S18, S45), sőt az inzulin (S30) alkalmazását.

Vizsgálatunk során számos állítás nem jutott konszenzusra, ezért az általuk bemutatott helyzetek továbbra is ellentmondásosak a klinikai gyakorlatban.

Vita

Ebben a Delphi-tanulmányban konszenzusra jutottak a T2D-ben szenvedő betegek és a különböző összetettségű betegek kezelésével kapcsolatos különféle állítások tekintetében, ami azt tükrözi, hogy a spanyolországi klinikai gyakorlat általában követi a fő klinikai irányelvek ajánlásait. Az egyes betegprofilokra vonatkozó állítások fő megállapításait az 1. ábrán bemutatott kezelési algoritmus mutatja be .

Kezelési algoritmus az egyes betegprofilokra vonatkozó állítások fő megállapításain alapul. T2D 2-es típusú cukorbetegség, DPP4-I dipeptidil-peptidáz-4 gátló, SU-szulfonilkarbamid, HT magas vérnyomás, HF-szívelégtelenség, SGLT2-I nátrium/glükóz kotransporter-2 gátló, BMI testtömeg-index, GLP1-RA glukagon-szerű peptid-1 receptor agonista, eGFR becsült glomeruláris szűrési sebesség

Számos állításban nem sikerült konszenzust elérni, elsősorban a klinikai gyakorlatban elérhető kezelési lehetőségek sokasága miatt.

Először is nem világos, hogy a BMI a fő tényező, amely befolyásolja a kezelés választását (S1). Valószínű magyarázat, hogy a jelenlegi klinikai gyakorlat betegközpontú megközelítést foglal magában, testre szabottan kiválasztva a gyógyszereket a társbetegségek, a költségek és a betegek preferenciáinak globális értékelése alapján [4, 17]. Ezenkívül a kezelés megválasztását befolyásoló kulcsfontosságú mozgatórugók idővel megváltoztak, egy glikocentrikus vagy adipocentrikus nézetről [18] egy CV-alapú modellre váltottak, ahol a T2D-kezelések CV biztonsága érvényesül [19].

Nem született konszenzus az SGLT2-Is alkalmazásával kapcsolatban a GLP1-RA-val szemben T2D-ben és megállapított CVD-ben (S6) szenvedő betegeknél. Ez a megállapítás logisztikai kérdésekhez kapcsolódhat, mivel a GLP1-RA-kat nem a spanyol egészségügyi rendszer finanszírozza 2-es BMI-vel rendelkező embereknél. Ezenkívül az a tendencia, hogy a „megállapított CVD” meghatározását felosztják az ASCVD-re és a szívelégtelenségre, tekintettel az SGLT2-Is és a GLP1-RA által mutatott eltérő előnyökre a specifikus CV-k megelőzésében [20–24], erős hatással van a kezelés megválasztására. Valójában a legfrissebb irányelvek egy SGLT2-I-t vagy egy GLP1-RA-t javasolnak a T2D-ben szenvedő betegek és a kialakult ASCVD kezelésére, míg az SGLT2-I-t előnyben részesítik a szívelégtelenség kockázatának kitett betegek számára. A GLP1-RA csak akkor ajánlott ez utóbbi betegcsoport számára, ha az SGLT2-I nem tolerálható vagy ellenjavallt, vagy az eGFR alacsonyabb a megfelelőnél [10, 17]. Az SGLT2-Is és a GLP1-RA összehasonlításával végzett CV-eredményekről szóló fej-fej tanulmányok alátámasztó bizonyítékokkal szolgálhatnak ebben a kérdésben.

Mint korábban említettük, az SGLT2-I CV kimenetelének legtöbbje következetes előnyökről számolt be a vese végpontokban, beleértve az albuminuriát is [23, 24, 26, 27]. Valójában mind az American Diabetes Association (ADA), mind az Európai. A Cukorbetegség Kutató Egyesülete (EASD) javasol egy SGLT2-I-t T2D-ben és krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél, CVD-vel vagy anélkül, vagy GLP1-RA alkalmazását, ha az SGLT2-I ellenjavallt vagy nem előnyös [17]. Vizsgálatunkban nem sikerült végleges konszenzust elérni a GLP1-RA melletti SGLT2-I hozzáadásával a kontrollálatlan T2D és albuminuria betegek kezelésében. Mindazonáltal az endokrinológusok 60% -a támogatta ezt az opciót (S3), valószínűleg annak a bizonyítéknak köszönhető, hogy a renoprotekcióban az SGLT2-Is, nem pedig a GLP1-RA nagyobb szerepe van [28].

A pioglitazon NAFLD-ben (S8) szenvedő betegeknél történő alkalmazását illetően annak ellenére, hogy bizonyítékai vannak ennek az összefüggésben kifejtett kedvező hatásának és a CV előnyeinek [29, 30], nem sikerült konszenzust elérni, valószínűleg a pioglitazon káros hatásokkal kapcsolatos aggályai miatt. társbetegségek [29, 31].

Általánosságban elmondható, hogy amikor egynél több antihiperglikémiás szert adnak a monoterápiához, vagy két gyógyszert helyettesítenek egy hármas terápiából, az endokrinológusok lépésenkénti megközelítést követnek. Ez magyarázhatja az egyetértés hiányát az SGLT2-I + GLP1-AR metforminhoz (S16) egyidejű hozzáadásával vagy az SU + DPP4-I helyettesítésével olyan betegeknél, akik szintén bazális inzulint kapnak ezzel a kombinációval (S35, S37). Mindazonáltal további vizsgálatokra lenne szükség az antidiabetikus szerek egyidejű és egymás utáni adagolásához az ezzel a kérdéssel kapcsolatban rendelkezésre álló bizonyítékok bővítéséhez.

Ami a komplexebb betegek klinikai gyakorlatát illeti, akiket nem kontrolláltak három nem inzulin gyógyszer kombinációjával, nem született konszenzus a következő lépésekről (S9). Érdekes módon, ha lehetőséget kapnak inzulin hozzáadására e betegek terápiás programjához, az endokrinológusok 24% -a nem inzulin négyszeres terápiát részesített előnyben annak ellenére, hogy a fő irányelvekben nem szerepeltek konkrét ajánlások, ami azt tükrözi, hogy egyes orvosok számára az utolsó lehetőség [32]. Hasonló eredményeket figyeltek meg nem kontrollált betegeknél a ≥ 8,5% -os metformin + DPP4-I + bazális inzulin és HbA1c szintek terápiás programján, ahol SGLT2-I hozzáadása vagy a DPP4-I helyettesítése GLP1-RA-val ( ± SGLT2-I) előnyben részesítette az inzulinterápia intenzívebbé tételét a prandialis inzulinnal (S41 – S43), megerősítve a spanyol endokrinológusok látszólagos preferenciáját a nem inzulin terápiákkal szemben.

Nem sikerült konszenzust elérni az inzulin törékeny betegeknél történő alkalmazásával vagy intenzitásával kapcsolatban (S29, S44). Hasonlóképpen, nem született megállapodás a prandial inzulinnal történő kezelés intenzívebbé tételéről olyan betegeknél, akik nem kontrolláltak a metformin + bazális inzulin + DPP4-I és az eGFR 30 és 2 között (S46), vagy a bonyolultabb betegeknél, akiknek eGFR értéke 2 (S47). ), valószínűleg azért, mert a panel előnyben részesítette a DPP4-I helyettesítését egy GLP1-RA-val (S45). Ez a preferencia részben magyarázható a dulaglutid és a liraglutid hatósági jóváhagyásával az eGFR-ekben 15 ml/perc/1,73 m 2 -ig [33, 34], valamint a GLP1-RA-k által bizonyított nagyobb hatékonysággal a súly és a hipoglikémiás epizódok összehasonlításában prandialis gyors hatású inzulinokhoz [35 - 38]. Mindazonáltal ezek a tanulmányok nem tükrözhetik a betegek bonyolultságát a klinikai gyakorlatban, mivel olyan betegek vettek részt benne, akiket kezdetben csak metforminnal és/vagy SU-val kezeltek [37–43], akiknek ezért potenciálisan jobb a béta-sejt funkciója, ami jobb glikémiás értékkel társul válaszok a GLP1-RA terápiára [44].

Következtetések

Ebben a Delphi-tanulmányban konszenzusra jutottak számos nyilatkozatban a T2D-ben szenvedő betegek kezelésével és a különböző komplexitási szintekkel kapcsolatban. Ezek az állítások a spanyol endokrinológusok jelenlegi klinikai gyakorlatában a T2D kezelésében a leggyakoribb viselkedést tükrözik, és útmutatásként felhasználhatók más orvosok számára, különösen azokban az esetekben, ahol a rendelkezésre álló bizonyítékok kevések. A komplex T2D profilok homogénebb kezelésének eléréséhez további bizonyítékokra lehet szükség a jelenleg rendelkezésre álló terápiák erősségeiről és gyengeségeiről, valamint a kezelést választó legfontosabb tényezők jobb megértésére.

Elektronikus kiegészítő anyag

Az alábbiakban az elektronikus kiegészítő anyagra mutató link található.