A Cafeteria diéta az emberi metabolikus szindróma robusztus modellje máj- és zsírgyulladással: összehasonlítás a magas zsírtartalmú étrenddel

Brante P. Sampey

1 Táplálkozási Tanszék, Gillings Globális Közegészségügyi Iskola, Orvostudományi Kar; Észak-Karolinai Egyetem, Chapel Hill, Chapel Hill, Észak-Karolina, Amerikai Egyesült Államok

Amanda M. Vanhoose

2 Molekuláris élettani és biofizikai tanszék, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tennessee, USA

Helena M. Winfield

3 Sarah W. Stedman Táplálkozási és Metabolizmus Központ, Farmakológiai és Rákbiológiai Tanszék, Duke University Medical Center, Durham, Észak-Karolina, USA

Alex J. Freemerman

1 Táplálkozási Tanszék, Gillings Globális Közegészségügyi Iskola, Orvostudományi Kar; Észak-Karolinai Egyetem, Chapel Hill, Chapel Hill, Észak-Karolina, Amerikai Egyesült Államok

Michael J. Muehlbauer

3 Sarah W. Stedman Táplálkozási és Metabolizmus Központ, Farmakológiai és Rákbiológiai Tanszék, Duke University Medical Center, Durham, Észak-Karolina, USA

Patrick T. Fueger

4 Gyermekgyógyászati és Celluláris és Integratív Élettani Tanszék, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, Indiana, USA

Christopher B. Newgard

3 Sarah W. Stedman Táplálkozási és Metabolizmus Központ, Farmakológiai és Rákbiológiai Tanszék, Duke University Medical Center, Durham, Észak-Karolina, USA

Liza Makowski

1 Táplálkozási Tanszék, Gillings Globális Közegészségügyi Iskola, Orvostudományi Kar; Észak-Karolinai Egyetem, Chapel Hill, Chapel Hill, Észak-Karolina, Amerikai Egyesült Államok

Társított adatok

Absztrakt

Bevezetés

Az Egyesült Államokban az elhízás a közelmúltban pandémiás szintet ért el különböző okokból, ideértve az inaktivitást és a helytelen étrendet (1,2). A legfrissebb Országos Egészségügyi és Táplálkozási Vizsgálat (NHANES) kimutatta, hogy a vizsgáltak 68,3% -át tekintették túlsúlyosnak (BMI ≥25), 33,9% -át elhízottnak (BMI ≥30) (1). A gyermekkori elhízás különösen fontos, mivel több gyermek fejleszti azokat a betegségeket, amelyeket korábban felnőttkori betegségnek tekintettek, például II-es típusú cukorbetegség, magas vérnyomás, emelkedett szérum inzulin és diszlipidémia; az elhízott gyermekek gyakran elhízott felnőttekké válnak (2,3).

A mai napig azonban a CAF modell és más DIO állatmodellek közvetlen összehasonlítását nem értékelték megfelelően. Ezért átfogó összehasonlító vizsgálatba kezdtünk, amely bebizonyította, hogy a CAF-étrend a HFD-hez képest robusztusabb modell az emberi elhízás szempontjából. Hipotézisünk az volt, hogy a CAF diéta az emberi metabolikus szindróma reprezentatívabb modellje lenne; valóban támogatjuk a súlyos elhízás, az alkoholmentes steatohepatitis (NASH) és a glükóz intolerancia bizonyítékait, összehasonlítva a hagyományos sertészsír alapú HFD-vel. Ezen túlmenően, mivel a krónikus alacsony fokú szisztémás gyulladás szerepét egyre inkább felismerik a metabolikus szindrómában, drámai CAF-indukált gyulladást mutattunk ki a májban, valamint a fehér és barna zsírszövetekben (BAT). Ennek a gyors és hatásos CAF DIO-modellnek az alkalmazása hasznos lehet a megelőző beavatkozás vagy a terápiás szerek új útjainak azonosításához az emberi elhízás kezelésében.

Módszerek és eljárások

Állatok

Hím Wistar patkányok (

12% kcal zsírból (sertészsír és linolsav); (ii) „CAF”: folyamatos hozzáférés az SC7001-hez, valamint napi három emberi snack termékválaszték; (iii) „LFD”: meghatározott szokásos chow (SC502) 10% kcal zsírból (zsír és szójaolaj) származik; (iv) „HFD” - megfelel az SC502-nek, csökkent szénhidráttartalommal és megnövekedett zsírtartalommal (45% kcal zsírból származik). A CAF-étrenden lévő patkányok standard chow-t fogyasztottak

A patkányok által elfogyasztott mennyiség 15% -a csak standard chow-t adott.

A 10 hetes táplálékbeviteli vizsgálat patkányonkénti átlagos heti tápanyag-bevitelét a Kiegészítő S3 táblázat online. Minden patkány elfogyasztott

100 kcal/nap/patkány, kivéve a CAF-tal táplált patkányokat, akik jelentősen körülbelül 30% -kal több kalóriát fogyasztottak (Kiegészítő S3 táblázat és 1a. Ábra ). A HFD-vel táplált patkányok, ellentétben a CAF-el táplált patkányokkal, a 2. hétre jelentősen csökkentették a kalóriatartalmú étrend teljes grammfogyasztását, hogy normalizálják a kalóriafogyasztást, ez a hatás gyakran megfigyelhető a HFD-re helyezett rágcsálóknál ( 1b. Ábra ). A zsírbevitel párhuzamosan csökkentette az étrend zsírtartalmát az SC és az LFD fogyasztásával

10 kcal/nap/patkány, a HFD-csoport 45 kcal/nap/patkány és a CAF-diéta csoport 55 kcal/nap/patkány ( 1c. Ábra ). A CAF-el táplált patkányok híztak a legnagyobb súlyban az étrenden, az SC kontrollokban nyilvánvaló súlygyarapodás majdnem kétszerese, míg az LFD és HFD táplált patkányok hasonló és közepes súlygyarapodást mutattak 1d. Ábra ). Egy következő csoportot a négy kísérleti étrendre helyeztünk 15 hétig, hasonló és folyamatos súlygyarapodást demonstrálva ( 1e. Ábra és Kiegészítő S1 ábra online) a testhossz statisztikai különbségei nélkül a kezelési csoportok között ( 1f. Ábra ).

A CAF-diéta hiperglikémiát és inzulinrezisztenciát váltott ki

A CAF-diéta a fehér és barna zsírtömeg, a makrofágokat tartalmazó CLS és gyulladás emelkedését idézte elő

A metabolikus szindrómában szenvedő, elhízott emberek hatalmas zsírraktárakat halmoznak fel, amelyek krónikusan gyulladtak (18). Annak megállapításához, hogy az elhízás rágcsálómintáinak itt leírt adipozitása párhuzamos-e a metabolikus szindróma fent leírt fiziológiai indikációival, mértük az eWAT és a BAT zsírpárna tömegét. A CAF-diéta az epididymális fehér és barna zsírtömeg közel háromszorosát váltotta ki az SC kontrollokhoz képest. A HFD nem váltott ki változást az LFD-hez képest, de mindkettő szignifikánsan különbözött az SC-től és a CAF-től ( 4a. Ábra ). Hasonló eredményeket találtak az omentális zsírra vonatkozóan egy másik állatcsoportban 10 hét után kísérleti étrenden (az adatokat nem közöljük). A plazma nem észterezett zsírsavak emelkedése, amely a metabolikus szindróma másik jellemzője, a megnövekedett zsírtömeget párosította a CAF-étrenddel, amely a legmagasabb nem észterezett zsírsav-szintet mutatta, ami szignifikánsan magasabb volt az LFD-vel és HFD-vel végzett SC kontrollokhoz képest közepes koncentrációknál ( 4b. Ábra ).

Kevéssé ismert a BAT-ba történő makrofág infiltráció, kivéve a BAT fokozott makrofág infiltrációját egy transzgenikus lipodisztrófia modellben (25). Vizsgáltuk a BAT makrofág infiltrációját, és valóban, az SC-vel táplált patkányok normál felépítéséhez képest az elhízás megnövekedett zsírcseppeket okoz az érrendszer körül a BAT-ban, az LFD és HFD pedig halmozza fel a köztes lipidcseppeket, és a CAF diéta jelentős zsírfelhalmozódást vált ki. Csak a CAF-el táplált patkányok mutattak ki nagy zsírcsepp-felhalmozódást az érrendszerből kinyúló BAT-parenchymában ( 6a – h ábra ). Ez a zsírlerakódás különbözik a periférián lévő BAT körüli WAT-tól (az adatokat nem mutatjuk be). Mind a HFD, mind a CAF étrend erős F4/80 pozitív festett makrofágokat indukált az erek körül, a CAF és a HFD emelkedésével szemben az SC és LFD kontrollokkal ( 6i – l ábra ).

A CAF-diéta hepatoszteatózist és gyulladást váltott ki

A CAF-diéta okozta szigetek diszfunkciója

Jelentősen megemelkedett glükóz- és inzulinszint, valamint a GTT és az ITT általi inzulinrezisztencia bizonyítéka a CAF állatokban arra késztetett minket, hogy immunhisztokémiai módszerrel megvizsgáljuk a pancreatát. Az LFD-vel és SC-vel táplált patkányok normális hasnyálmirigy-szigetekkel rendelkeztek, meghatározott határokkal, míg a HFD-vel táplált patkányok enyhén hipertrófiás és eltorzult szigeteket tartalmaztak. A CAF-tal táplált patkányok szigetei sokkal nagyobbak voltak, drámai módon torzult felépítésűek (lásd Kiegészítő ábra S2 online).

Vita

CAF: Az emberi elhízás és a metabolikus szindróma modellje

A DIO egy általános eszköz a rágcsálók metabolikus szindrómájának vizsgálatára. Az itt bemutatott tanulmány átfogó fiziológiai és szövettani elemzés volt a DIO (sertészsír alapú HFD) általánosan használt modellje, az energiasűrű, nagyon ízletes cafeteria stílusú ételek alternatív étrendi modellje és az LFD-vel és SC-vel táplált kontrollok között. A CAF-étrend rendkívül releváns modellt jelent a rágcsálók emberi étrendjének vizsgálata szempontjából, és akkor jön elő, amikor az amerikaiak rossz étkezési szokásai kerülnek reflektorfénybe. Az elhízás jelenlegi világméretű növekedése nem magyarázható pusztán a genetikai háttér változásával. Ezért a diéta a korábbi takarékos, energiatakarékos fenotípusra vonatkozó evolúciós szelektív nyomással kombinálva, attól kezdve, hogy az emberek túléltek egy lakoma vagy éhínség világában, nyilvánvalóan hozzájárul ehhez a járványhoz (26). A legújabb NHANES-jelentések azt mutatják, hogy az amerikai étrend 33,6% -a zsírból (% kcal) áll (27). Az Egyesült Államok Mezőgazdasági Minisztériumának az amerikai étrendről szóló tanulmánya ezt jelezte

Az amerikaiak 16% -a nyilvánvalóan rosszul táplálkozott, és 74% -uknak javítania kellett étrendjét, az amerikai Mezőgazdasági Minisztérium alapján a gabonafélék, zöldségek, gyümölcsök, tej, hús, összes zsír, telített zsír, koleszterin, napi adagok (RDA) alapján. nátrium és étrendi változatosság (28). A jelenlegi kutatások azt mutatják, hogy a gyermekkori elhízás és az étrendi bevitel statisztikái is követik ezeket a tendenciákat. Az energiatartalmú ételek fogyasztásának fokozódása párhuzamos a gyermekkori elhízás drámai növekedésével, mivel az egészségtelen ételek az amerikai gyermek napi kalóriabevitelének> 27% -át teszik ki (29).

Ezeket a szembeszökő étrendi trendeket szem előtt tartva tanulmányba kezdtünk, hogy megvizsgáljuk az emberi étrendet rágcsálókon, összehasonlítva a hagyományos rágcsálók étrendjével, amelyet a legtöbb kutató a DIO modellezésére használ. Vizsgálatunk kimutatta, hogy az emberi tápanyagban szegény táplálékkal táplált patkányok súlyos metabolikus szindrómát fejlesztenek ki, amely erőteljesebb, mint a hagyományos HFD-expozíció hatása. A CAF-diétával táplált patkányok önkéntes hyperphagia-t és durván megnövekedett zsírbevitelt mutattak, ami drámai és gyors súlygyarapodást eredményezett. Ezenkívül a CAF diétás táplálása elősegítette a prediabetikus állapotot emelkedett glükóz-, inzulin- és nem észterezett zsírsavakkal, csökkent glükóz- és inzulin-toleranciával. Ezen túlmenően a krónikusan gyulladt máj- és zsírszövetek és a torz hasnyálmirigy-szigetek felépítése voltak elterjedtek.

A kontroll étrend megválasztása állatkísérletekben

Súlyos zsír- és májgyulladás a CAF-ben

Összességében összehasonlító tanulmányban kimutattuk, hogy a CAF a metabolikus szindróma robusztusabb modellje, mint a sertészsír alapú HFD, és hogy a CAF modellben megfigyelt súlygyarapodás, elhízás, multiorganikus diszfunkciók és patológiák gyors megjelenése jobban tükrözi a korán megjelenő elhízás modern emberi állapota. Bár a CAF-étrend munkaigényes és „hagyományostalan” lehet a legjobb modell a modern emberi elhízás trendjeinek utánzásához.